I TỔNG QUAN TĂNG HUYẾT ÁP THUỐC ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP Tăng huyết áp (THA): (National Heart Foundation of Australia 2016) HA tâm thu Tối ưu Nguyễn Phương Thanh ThS, BS Bộ môn Dược Lý Đại học Y Hà Nội Email: nguyenphuongthanh.hmu@gmail.com HA tâm trương < 120 < 80 Bình thường 120 - 129 80 - 84 Bình thường cao 130 - 139 85 - 89 THA giai đoạn (nhẹ) 140 - 159 90 - 99 THA giai đoạn (vừa) 160 - 179 100 - 109 THA giai đoạn (nặng) 180 110 THA tâm thu đơn độc > 140 < 90 MỤC TIÊU I TỔNG QUAN TĂNG HUYẾT ÁP Định nghĩa MỚI theo ACC/AHA 2017: HA 130/80 mm Hg Kể tên nhóm thuốc thường dùng điều trị tăng huyết áp Trình bày phân loại, chế tác dụng, tác dụng, tác dụng không mong muốn áp dụng điều trị thuốc chẹn kênh calci Trình bày chế tác dụng, tác dụng, tác dụng không mong muốn áp dụng điều trị nhóm thuốc ức chế enzym chuyển dạng angiotensin Trình bày chế tác dụng, tác dụng, tác dụng không mong muốn áp dụng điều trị nhóm thuốc kháng receptor AT1 Trình bày chế tác dụng, tác dụng, tác dụng không mong muốn áp dụng điều trị thuốc ức chế renin: aliskiren Huyết áp JNC 2003 ACC/AHA 2017 < 120 < 80 120 – 129 < 80 Bình thường Tiền tăng HA HA cao (elevated blood pressure) 130 – 139 80 - 89 Tiền tăng HA Tăng HA giai đoạn I 140 – 159 90 - 99 Tăng HA giai đoạn I Tăng HA giai đoạn II ≥ 160 ≥ 100 Tăng HA giai đoạn II Tăng HA giai đoạn II Bình thường Nguyên nhân: Tiên phát, thứ phát Điều trị: Lối sống + Thuốc? CÁC PHẦN TRÌNH BÀY Thay đổi lối sống nào? Mục tiêu I Tổng quan Tăng huyết áp (THA) II Thuốc chẹn kênh calci III Thuốc tác động lên hệ renin angiotensin IV Một số thuốc khác Luyện tập Giảm cân Chế độ ăn: Giảm muối, giảm lipid (cholesterol) Không hút thuốc Hạn chế uống rượu Stress, căng thẳng V Lựa chọn thuốc VI Thuốc điều trị tăng HA lý tưởng Cơ chế điều hòa huyết áp Kênh Calci KÊNH CALCI Giãn trực tiếp Kênh hoạt động điện áp: TKTV α MẠCH MÁU TIM β1 Thể tích máu SỨC CẢN NGOẠI VI HUYẾT ÁP CUNG LƯỢNG TIM Týp L : Có thành động mạch (đặc biệt tiểu động mạch), tim Ngoài ra: phế quản, dày-ruột, tử cung Týp T: Có tế bào thần kinh tự động tim, đặc biệt nút xoang nút nhĩ thất Týp P: Mạng Purkinje Týp N: Mơ thần kinh Kênh receptor, kênh dị Renin (Angiotensin) THẬN Na+ 10 VAI TRÒ CỦA KÊNH CALCI THUỐC ĐIỀU TRỊ THA Ca++ Nhóm Thuốc lợi niệu Ngồi tế bào Nhóm Thuốc tác dụng TK giao cảm Trong tế bào Thuốc chẹn kênh calci (-) (-) Ca++ Nhóm Thuốc giãn mạch trực tiếp Nhóm Thuốc chẹn kênh calci Ca++ - Troponin (Calmodulin) Nhóm Thuốc tác động lên hệ Renin-Angiotensin Nhóm Thuốc khác: an thần, ? Myosin-LC-Kinase (MLCK) MLCK* Myosin-LC Myosin-LC-PO4 Actin Giãn Co bóp 11 CƠ CHẾ TÁC DỤNG Gắn chủ yếu vào kênh L (cơ tim, thành mạch) Ngăn cản dòng calci vào tế bào: Thành mạch: Giảm tác dụng calmodulin - Giãn Cơ tim: Giảm tác dụng troponin - Chậm dẫn truyền II THUỐC CHẸN KÊNH CALCI Ngồi ra, DHP làm tăng nucleotid vòng, gây giãn trơn Kênh T N nhạy cảm - nên nơron tuyến tiết chịu ảnh hưởng thuốc 12 PHÂN LOẠI Nhóm dẫn xuất TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN Thế hệ Thế hệ Dihydropyridin (DHP) Nifedipin Nicardipin, nimodipin, isradipin, felodipin… Benzothiazepin Diltiazem Clentiazem Phenylalkylamin Verapamil - Trên tim: (Nặng) nhịp tim, block nhĩ thất co bóp tim, suy tim Trên mạch: (Nhẹ) Giãn mạch độ phù mắt cá chân HA mức phản xạ nhịp tim nhanh Cơn nóng bừng, nhức đầu, chóng mặt - nên dùng với thuốc chẹn beta Khác: Buồn nôn, đau thượng vị, tăng enzyme gan, dị ứng, v.v Thế hệ Amlodipin 13 16 TÁC DỤNG ÁP DỤNG ĐIỀU TRỊ Trên trơn: Giãn khí-phế quản, tiêu hóa, tử cung v.v Trên mạch: Giãn mạch vành, mạch não Giãn tiểu ĐM ngoại vi Trên tim: hoạt động tim, giảm nhu cầu oxy tưới máu cho vùng nội mạc dẫn truyền Mức độ ưu tiên tim, mạch khác nhau: Loại Mức độ ưu tiên Dẫn xuất Dihydropyridin (DHP) Tim < Mạch D/x Benzothiazepin Tim = Mạch D/x Phenylalkylamin Tim > Mạch • An tồn, hiệu phổ biến hầu hết trường hợp THA • Khơng ảnh hưởng đến chuyển hóa glucose lipid • Khơng hoạt tính renin, khơng gây ứ Na+ H2O • Không làm giảm lượng máu đến thận dùng THA kèm suy thận 14 TÁC DỤNG ÁP DỤNG ĐIỀU TRỊ Tổng hợp tác dụng: Tác dụng Thuốc chẹn kênh calci DHP Giãn vành Chỉ định Đau thắt ngực, co thắt mạch vành Diltiazem Verapamil Giãn tiểu động mạch ngoại vi DHP Giãn mạch não Nimodipin Chậm dẫn truyền nhĩ thất Verapamil 17 - Tăng huyết áp - Bệnh Raynaud CHỈ ĐỊNH Chỉ định chính: Điều trị tăng huyết áp Bệnh tim thiếu máu cục (cơn đau thắt ngực ổn định mạn tính) Loạn nhịp tim: nhịp nhanh xoang, ngoại tâm thu nhĩ (Non – DHP) - Xuất huyết màng nhện - Chóng mặt ngun nhân tuần hồn tiền đình - Cơn nhịp nhanh thất - Rung nhĩ/Flutter nhĩ đáp ứng thất nhanh 15 18 ÁP DỤNG ĐIỀU TRỊ Câu hỏi thảo luận Chỉ định verapamil: A Tăng huyết áp, nhịp nhanh kịch phát thất, đau thắt ngực B Suy tim, tăng huyết áp, nhịp nhanh kịch phát thất C Tăng huyết áp, nhịp nhanh thất, nhồi máu tim D Nhịp nhanh nhĩ, suy tim nhịp nhanh, rung thất CHỈ ĐỊNH: Một số định khác: Tăng áp động mạch phổi tiên phát (diltiazem, amlodipin) Co mạch não sau xuất huyết màng nhện (nimodipin) Rối loạn chức tâm trương thất trái Hội chứng Raynaud (nifedipin) 19 ÁP DỤNG ĐIỀU TRỊ Câu hỏi thảo luận Một bệnh nhân chẩn đoán tăng huyết áp kèm theo suy tim NYHA III/IV Bác sĩ không lựa chọn amlodipin để điều trị THA bệnh nhân Lý hợp lý nhất: A Amlodipin không làm hạ HA trường hợp B Amlodipin gây loạn nhịp tim C Amlodipin làm tăng khả gây biến chứng phù phổi D Amlodipin không phối hợp với thuốc điều trị suy tim digoxin CHỐNG CHỈ ĐỊNH: (tùy thuộc thuốc cụ thể) 22 Phụ nữ có thai (tương đối) Dị ứng Block nhĩ thất độ cao Suy tim bù, shock tim Tụt huyết áp 20 23 III THUỐC TÁC ĐỘNG LÊN HỆ RA MỘT SỐ CHẾ PHẨM Hệ Renin Angiotensin Aldosteron Vai trò: Điều hòa huyết áp dịch thể Khi huyết áp giảm - > tế bào cạnh cầu thận tiết renin thông qua enzym chuyển làm tăng HA 21 24 Aliskiren (-) Kininogen Angiotensinogen Viêm, ho Kalikrein Renin Angiotensin I CƠ CHẾ TÁC DỤNG Bradykinin Enzym chuyển (ECA) Giãn mạch thải Na+ Angiotensin II Receptor AT1 Thượng thận tiết aldosteron THT Na+ thải K+ Heptapeptid (mất hoạt tính) Mạch Co mạch Thuốc ức chế enzym chuyển Ức chế ECA - > angiotensin I không chuyển thành angiotensin II ngăn cản giáng hóa bradykinin -> giãn mạch, thải muối: Hạ huyết áp Hạ HA Não ; Tim Kích thích giao cảm Phì đại thất trái Tăng huyết áp 25 28 Thuốc ức chế enzym chuyển TÁC DỤNG Trên mạch, HA • Giãn mạch, tăng thải Na+, hạ HA • Hạ huyết áp từ từ, êm dịu, kéo dài • Giảm HA tâm thu tâm trương • Không gây tụt HA đứng, dùng cho lứa tuổi Chuyển hóa • Khơng ảnh hưởng đến chuyển hóa glucid, lipid 26 CƠ CHẾ TÁC DỤNG ACE peptidase có tác dụng: Chuyển angiotensin I -> angiotensin II (có hoạt tính): co mạch chống thải Natri Làm hoạt tính bradykinin chất gây giãn mạch tăng thải Natri Sau tạo thành, angiotensin II tác động thông qua receptor AT1 biết rõ Receptor AT1: Có nhiều mạch máu, não, tim, thận, v.v : gây co mạch, tăng giữ Na, ức chế tiết renin, tăng aldosteron, tăng co bóp 27 tim 29 Thuốc ức chế enzym chuyển TÁC DỤNG Trên tim • • Khơng ảnh hưởng đến nhịp tim phì đại xơ hóa vách tâm thất, chậm dày thất trái Điều trị suy tim • Tăng cung cấp máu cho mạch vành Điều trị suy vành 30 Thuốc ức chế enzym chuyển Thuốc đối kháng receptor AT1 Tên khác: Thuốc kháng Angiotensin II receptor AT1 Ức chế receptor AT1 Angiotensin II Do tác động AT1 nên tránh tác dụng phụ gây bradykinin (ho, phù mạch) Chế phẩm: CHỈ ĐỊNH VÀ CHỐNG CHỈ ĐỊNH Chỉ định: • • • • Tăng huyết áp Suy tim ST sung huyết sau nhồi máu tim, đau thắt ngực Bệnh thận đái tháo đường Chống định: • • • • • Hẹp động mạch thận Hẹp ĐM chủ nặng Hạ HA Có thai, cho bú Mẫn cảm 31 Thuốc ức chế enzym chuyển • • • • Losartan: Ái lực AT1: + Valsartan: ++ Irbesartan: +++ Telmisartan: ++++ 34 Thuốc ức chế Renin Tác dụng khơng mong muốn: • • • • Hạ HA liều đầu Ho khan Tăng K+ máu Suy thận cấp có hẹp ĐM thận bên • Dị ứng, phù mạch thần kinh • Thay đổi vị giác Nhóm thuốc Cơ chế: Gắn với renin làm hoạt tính -> Angiotensinogen khơng chuyển thành Angiotensin I Chỉ định: Có thể dùng đơn độc phối hợp thuốc khác (lợi tiểu nhóm thiazid) điều trị THA Chế phẩm: Aliskiren (Tekturna) FDA cấp phép 2007 Chống CĐ: Dị ứng, phụ nữ có thai, tiền sử phù mạch 32 Thuốc ức chế enzym chuyển 35 Câu hỏi thảo luận MỘT SỐ CHẾ PHẨM Lý không nên phối hợp aliskiren với ACEI ARB? A Làm tăng nguy suy thận B Làm tăng nguy tăng kali máu C Làm tăng nguy tụt huyết áp D Tất Captopril 25mg (Captopen) Enalapril 5, 10, 25 mg (Renitec) Perindopril 4mg (Coversyl) Khác: Quinapril, benazepril, zofenopril, lisinopril, 33 36 IV THUỐC HẠ HA KHÁC IV THUỐC HẠ HA KHÁC Thuốc giãn mạch trực tiếp Hydralazin: Giãn ĐM, khơng giãn TM Dùng cho phụ nữ có thai Dược động học không ổn định, SKD: 25% Minoxidil: Giãn ĐM, không giãn TM Tác dụng kéo dài hydralazin Gây phản xạ giao cảm, giữ muối nước Thuốc tác động lên hệ giao cảm Hậu hạch giao cảm: reserpin, guanethidin Cơ chế: Ức chế thu hồi CAT kho dự trữ Hạ HA kéo dài, gây hạ HA tư đứng Hiệu lực hạ HA mạnh 37 40 IV THUỐC HẠ HA KHÁC IV THUỐC HẠ HA KHÁC Thuốc giãn mạch trực tiếp Natrinitroprussid: Giãn ĐM TM Tác dụng nhanh mạnh - > cấp cứu Thuốc tác động lên hệ giao cảm Hủy - adrenergic: prazosin, terazosin Cơ chế: Hủy giao cảm - giãn mạch, hạ HA Tác dụng hạ HA nhẹ vừa Dùng BN rối loạn chuyển hóa (lipid) Giãn cổ bàng quang - phì đại tuyến tiền liệt 38 IV THUỐC HẠ HA KHÁC 41 IV THUỐC HẠ HA KHÁC Thuốc tác động lên hệ giao cảm Giao cảm trung ương: Clonidin, Methyldopa Cơ chế: Kích thích 2 trung ương giao cảm ngoại vi Hạ HA kéo dài, gây hạ HA tư đứng Methyldopa an toàn cho bệnh nhân suy thận, suy tim, mang thai 39 Thuốc tác động lên hệ giao cảm Chẹn - adrenergic: Cơ chế: Chẹn tim - giảm nhịp, giảm cung lượng Giảm hoạt tính renin Tác dụng hạ HA nhẹ vừa Dùng tốt bệnh nhân rối loạn nhịp, suy tim, đau thắt ngực 42 IV THUỐC HẠ HA KHÁC Thuốc lợi tiểu Cơ chế: Giảm muối + nước Giảm thể tích tuần hồn, giảm HA Ưu điểm: Hiệu quả, rẻ tiền, dễ sử dụng, phối hợp với thuốc khác Nhược điểm: Rối loạn điện giải, acid-base, rối loạn chuyển hóa 43 VI THUỐC HẠ HA LÝ TƯỞNG Tác dụng hạ áp tốt: Hạ HA từ từ, êm dịu, kéo dài Giảm HA tối đa HA tối thiểu Giảm người trẻ người cao tuổi Làm đỉnh tăng huyết áp ngày Không làm mạch nhanh, mạch chậm Khơng làm giảm sức co bóp tim, thất trái Dùng cho nhiều đối tượng: suy thận, tiểu đường, rối loạn lipid máu Khi ngừng thuốc, khơng có nguy "phản hồi" 44 TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÍNH Bộ môn Dược lý Trường Đại học Y Hà Nội: Dược lý học lâm sàng – NXBYH Bộ Y tế- Dược thư Quốc gia Việt Nam – Hà Nội 2015 Các môn Nội Trường Đại học Y Hà Nội: Điều trị học Nội khoaNXBYH British national formulary (2016) BNF 67 British Medical Association and Royal pharmaceutical society of Great Drug information (2008) American hospital formulary service (AHFS) Goodman & Gilman’s (2011): The pharmacological basis of therapeutics 12th edition- McGraw- Hill 45 ... tăng kali máu C Làm tăng nguy tụt huyết áp D Tất Captopril 25mg (Captopen) Enalapril 5, 10, 25 mg (Renitec) Perindopril 4mg (Coversyl) Khác: Quinapril, benazepril, zofenopril, lisinopril, 33 36... angiotensin I -> angiotensin II (có hoạt tính): co mạch chống thải Natri Làm hoạt tính bradykinin chất gây giãn mạch tăng thải Natri Sau tạo thành, angiotensin II tác động thơng qua receptor AT1... định Đau thắt ngực, co thắt mạch vành Diltiazem Verapamil Giãn tiểu động mạch ngoại vi DHP Giãn mạch não Nimodipin Chậm dẫn truyền nhĩ thất Verapamil 17 - Tăng huyết áp - Bệnh Raynaud CHỈ ĐỊNH