ĐẶC ĐIỂM DƯỢC LÝ CỦA CÁC THUỐC KHÁNG SVC.THS.BSCKI.PHẠM PHƯƠNG PHI.

Chuyên đề dược lý lâm sàng: ĐẶC ĐIỂM DƯỢC LÝ CỦA CÁC THUỐC KHÁNG SVC ThS BSCK1 Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y – ĐHYD Tp.HCM Mục tiêu trình bày Tổng quan nhóm thuốc kháng SVC Cơ chế tác dụng thuốc kháng SVC (*DAAs) Một số vấn đề thực tiễn:  Cơ sở chọn lựa thuốc  Tương tác thuốc  Tác dụng ngoại ý  Vấn đề kháng thuốc ThS BS Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM Nhắc lại • Một số thuật ngữ • Khái niệm: nucleos(t)ide, men sinh học, cytochrome P450 (CYP), bơm P-glycoprotein (Pgp) • Cấu trúc & kiểu gen siêu vi C • Chu trình nhân SVC ThS BS Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM Thuật ngữ & từ viết tắt  DAAs = Direct - acting antiviral agents: thuốc tác động vào protein phi cấu trúc SVC  gián đoạn nhân gây nhiễm  Protease (proteinase): Men giúp phân cắt protein  Protease inhibitors (PIs): chất ức chế hoạt tính men protease  RNA polymerase: men xúc tác kết nối nucleotides để tổng hợp RNA  RNA helicase: men tháo xoắn chuỗi RNA, tạo khuôn mẫu để nhân tổng hợp polyprotein ThS BS Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM Nucleosides & cấu trúc RNA Men sinh học  Là protein chức năng, cấu trúc gồm có vị trí hoạt động & vùng điều hịa  Có thêm đồng yếu tố (cofactor): sắt, kẽm, magne, protein khác,… ThS BSCK1 Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM CYP & vai trò tương tác thuốc  Men vi thể P450 (CYP): hemeprotein chủ yếu có gan  chuyển hố thuốc & chất lạ  Men chuyển hóa quan trọng gan (Giai đoạn I)  Một thuốc chất, chất tăng cường, chất ức chế hoạt tính loại CYP  Một CYP chuyển hóa lúc nhiều chất  Tương Tác Thuốc ThS BS Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM Bơm P-glycoprotein (Pgp)  Một loại protein xuyên màng, có khả bơm khỏi TB chất lạ  bảo vệ TB  Một thuốc chất, chất ức chế hoạt động Pgp  Pgp có màng TB biểu mô ruột  bơm ngược số chất trở vào lòng ruột ThS BS Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM Đặc điểm cấu trúc SVC  Virus có áo ngồi, chứa chuỗi RNA  Thuộc họ Flaviviridae, chủng Hepacivirus  Có vùng “siêu biến”/ áo ngồi, khác biệt gen mã hóa loại glycoproteins ThS BSCK1 Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM Kiểu gen SVC  Là biến thể di truyền chủng SVC khác  Các kiểu gen khác khoảng 1/3 thành phần vật chất di truyền  Kiểu gen khác  tiên lượng đáp ứng thuốc kháng SVC khác 10 ThS BS Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM Interferon: Tác dụng bất lợi 34 ThS BS Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM Ribavirin: tác dụng bất lợi  Tán huyết (do lắng tụ HC)  Thiếu máu  Dị tật thai & chết thai  Mệt mỏi, đau đầu, chóng mặt, ngủ,  Phát ban, HC Stevens - Johnson  Buồn nôn, nôn, Chán ăn, đau bụng,, tiêu chảy  Ho, khó thở  Toan huyết lactic, kèm nhiễm mỡ/ gan  Viêm phổi mô kẽ, hồi hộp, đau ngực, ngất 35 ThS BS Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM DAAs: DAAs Nhìn chung dung nạp tốt, tác dụng bất lợi PIs (2nd) NIs NPIs Grazoprevir Paritaprevir Ledipasvir Daclatasvir Velpatasvir Ombitasvir Elbasvir Sofosbuvir Dasabuvir Ít gặp! mệt mỏi, đau đầu, buồn nơn; bù gan/ xơ gan Ít gặp! mệt mỏi, đau đầu, buồn nơn, ngủ Ít gặp, nhẹ! mệt mỏi, đau đầu, buồn nơn, ngủ, thiếu máu Ít gặp, nhẹ! buồn nôn, ngứa, ngủ, tiêu chảy, suy nhược; Có bù gan/ xơ gan ± Thành viên Tác dụng ngoại ý, bất lợi 36 ThS BSCK1 Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM NNPIs UpToDate 2016 online Đề kháng thuốc 37 Kháng thuốc: Tầm quan trọng LS  Thực vấn đề điều trị kháng siêu vi C, ảnh hưởng đến an toàn, hiệu & tiên lượng BN  Không xảy với thuốc hệ cũ (INF), mà thuốc DAAs, với tỉ lệ tăng dần  Cơ chế thay đổi tùy vào nhóm thuốc, kiểu gen HCV, nhóm BN  Có tượng đề kháng chéo nhóm  Là sở quan trọng để chọn phối hợp thuốc 38 Kháng thuốc: Tầm quan trọng LS  Khuynh hướng tất yếu, nguy đột biến mới, đột biến tồn sẵn  Các yếu tố nguy đề kháng:  Thiếu tuân thủ liệu trình  Liều lượng thấp khuyến cáo  Tương tác thuốc 39  [huyết tương] thấp Kháng thuốc: Tầm quan trọng LS  Lạm dụng thuốc điều trị, không theo khuyến cáo về:  Loại thuốc  Kiểu gen SVC  Đối tượng BN  Phác đồ điều trị  Yếu tố quan trọng thúc đẩy đề kháng thuốc! 40 Interferon: Đề kháng thuốc  Chưa có báo cáo tình trạng đề kháng peg-INF  Chưa xác định biến thể gen SVC liên quan đến đáp ứng khác biệt với peg-INF  Không ghi nhận đề kháng chéo peg-INF & ribavirin, DAAs  Kiểu gen IL28B (/BN): yếu tố tiên lượng đáp ứng với điều trị, quan trọng với liệu pháp triple 41 ThS BS Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM Full prescription information Sleisenger & Fordtrans Gastrointestinal & Liver Disease 10th 2016 Expert Consult Ribavirin: Đề kháng thuốc  Chưa khảo sát đầy đủ  Không xảy dù có tiếp xúc lặp lại  Có thể đa chế kháng SV  Có đáp ứng thay đổi bệnh nhân, không xác định khác biệt gen 42 ThS BS Phạm Phương Phi BM Dược lý – Khoa Y –ĐHYD Tp.HCM AHFS 2013 DAAs: Đề kháng thuốc DAAs Thành viên Khả tránh đề kháng PIs NIs Grazoprevir Paritaprevir Ledipasvir Daclatasvir Velpatasvir Ombitasvir Elbasvir Thấp (1a