NHỮNG ĐIỂM MỚI TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN HIỆN NAY. PGS TS PHẠM THỊ LỆ HOA. BV ĐHYD

12/1/2015 NHỮNG ĐIỂM MỚI TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN HIỆN NAY PGS TS PHẠM THỊ LỆ HOA BV ĐHYD THÁNG 12/2015 12/1/2015 NỘI DUNG Lược qua thực hành điều trị Những hạn chế thách thức Những điểm quan trọng thực hành Đồng thuận giới 2014-2015 Kết luận 12/1/2015 Bệnh viêm gan B mạn • VG B mạn cịn mối đe dọa gây XG, HCC 2-3 thập niên • HBV: • Không trực tiếp gây tổn thương gan • DNA tồn kéo dài nhân tế bào gan • Thuốc nhóm NAs kiểm sốt virus máu, khơng tiệt trừ khỏi • Quan hệ virus-ký chủ thay đổi theo thời gian Cần giám sát lâu dài • ĐIỀU TRỊ CẦN KÉO DÀI – KHÁNG THUỐC/ THUỐC MỚI – TN THỦ? • KIỂM SỐT VIRUS – CHƯA HẲN HẾT NGUY CƠ HCC • Tiến điều trị HCV  Triển vọng thuốc điều trị cho HBV? 12/1/2015 Tử vong liên quan với bệnh VGSV giới năm 2013 Ước đoán Thay đổi từ 1990-2013 % thay đổi XG (liên quan HBV) 317.384 +83.487 +36% UTG (liên quan HBV) 300.000 101.649 +51% XG (liên quan HCV) 357.807 +144.738 +68% UTG (liên quan HCV) 342.000 +255.083 +292% Bệnh liênquan với HBV 686.029 +168.787 +33% Bệnh liên quan với HCV 703.788 400.975 +132% 1.454.381 +559.630 +62,5% 2013 Bệnh HBV+HCV Jalan R J Hepatol 2015; 62; S1-3 12/1/2015 Những hiểu biết quan trọng nhiễm HBV Các lựa chọn điều trị REVEAL: Liên quan TẢI LƯỢNG VIRUS XƠ GAN/ HCC7,8 NC chính: Điều trị kháng virus làm chậm tiến triển VGVB mạn4 1992 2003 1998 Interferons1 LVD2 2005 2006 2004 ADV3 2007 ETV6 PegIFN5 Zoulim F, et al J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2-S19 GSK Zeffix® (lamivudine) EU SPC Feb 2007 Gilead Hepsera® (adefovir) EU SPC 2008 Liaw YF, et al N Engl J Med 2004;351:1521-1531 Roche Pegasys® EU SPC Jun 2007 2008 TDF10 LdT9 BMS Baraclude® (entecavir) SPC Jan 2008 Chen CJ, et al JAMA 2006;295:65-73 Iloeje U, et al Gastroenterology 2006;130:678-686 Novartis Sebivo® (telbivudine) EU SPC Feb 2007 10 Gilead Viread® (tenofovir) EU SPC Feb 2007 12/1/2015 KHÁI NIỆM VÀ MỤC TIÊU ĐIỀU TRỊ ĐIỀU TRỊ KHỎI • “Khỏi chức năng” (FUNCTIONAL CURE): tuổi thọ người nhiễm HBV = người khỏi /khơng nhiễm HBV • “Khỏi virus”: ức chế virus máu, giảm kháng nguyên, ổn định sinh hóa dù ngưng điều trị LÂU DÀI  Cải thiện xơ hóa/ xơ gan  Ngừa Ung thư gan  TIỆT TRỪ HBV (MẤT HBsAg) Liaw YF Hepatol Int 2012:6:531-561; EASL Jury; J Hepatol 2012:167-185; WHO 2015 Lok AS Hepatol 2009; AASLD practice Guidelines 12/1/2015 LƯỢC QUA VỀ THỰC HÀNH ĐIỀU TRỊ HIỆN NAY 12/1/2015 Lược qua thực hành điều trị Chọn lựa bệnh nhân có định điều trị: Thải trừ miễn dịch CHB e(+), Trốn thoát miễn dịch CHB e(-) Không điều trị bệnh nhân dung nạp miễn dịch (ALT bình thường) Đơn trị thuốc nhóm hoạt lực mạnh (TDF, ETV) Không đơn trị thuốc hoạt lực thấp, hàng rào kháng thấp (ALM, ADV) Đạt ức chế virus tối đa sớm Không chép = Không kháng thuốc (NR=NR) Phối hợp thuốc hoạt lực mạnh khơng cần thiết khơng có liệu kháng thuốc 12/1/2015 Lược qua thực hành điều trị Ngưng thuốc:  HBeAg dương: 12 tháng sau chuyển đổi HBeAg (Mất HBeAg, có antiHBe, HBVDNA âm)  HBeAg âm: HBVDNA âm lần tháng (không dựa HBsAg) THÀNH TỰU Kiểm soát tốt virus kéo dài với thuốc hoạt lực mạnh Khơng cịn quan ngại kháng thuốc Kéo dài sống chất lượng cho BN Xơ gan Cải thiện tiếp cận thuốc cho bệnh nhân 12/1/2015 NHỮNG HẠN CHẾ VÀ THÁCH THỨC TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN 10 12/1/2015 CÁC HIỂU BIẾT MỚI: THUỐC GIÁNG HÓA cccDNA? • cccDNA dạng NST đặc biệt, cấu trúc gắn với protein chứa không chứa histone, diện nhân tế bào gan nhiễm HBV Levrero M, et al Control of cccDNA function in HBV infection J Hepatol 2009;51:581-592 • Phân tử cccDNA ổn định tồn suốt đời sống tế bào gan trạng thái tĩnh Ở chuột thí nghiệm: hoạt động tăng sinh tế bào gan làm giảm cccDNA (Marc Lutgehetmann 2010_HEPATOLOGY 2010;52:16-24) • Khi có hoạt tính miễn dịch, tế bào tổn thương tăng sinh bù trừ dẫn đến giảm dần cccDNA chọn lọc dần tế bào gan không chứa cccDNA 22 12/1/2015 cccDNA: mục tiêu tối thượng điều trị VG B mạn cách ức chế cccDNA : • Thay đổi cấu trúc di truyền Methylation cccDNA (Epigenetic modification) • Thay đổi cấu trúc di truyền Protein gắn vào cccDNA (histone) • Tái cấu trúc Chromatin gây giáng hóa cccDNA • Hình thành chromatin cấu tạo khác (hetero chromatin) 23 12/1/2015 AASLD 2014 TDF+ETV cho BN kháng trị/ thất bại NAs hay ETV 1, 2 Chuyển PEG-IFN cho BN NAs/HBeAg (+): đáp ứng cao 3 NAs giảm nguy HCC, HCC xuất HBsAg (BN lớn tuổi, xơ gan) Thời gian củng cố NAs sau chuyển đổi HBeAg/HBVDNA âm? Cân nhắc điều trị đặc hiệu cho BN tuổi trưởng thành, ALT không tăng nhẹ? Zoulim F, et al The ENTEBE study AASLD 2014, Abstract 230 Lim Y-S, et al TDF alone or TDF+ETV combination in ETV-Resistant Pts AASLD 2014, Abs 231 Marcelin M, et al HBsAg Loss with TDF plus PEG-IFN alfa-2a in CHB: AASLD 2014, Abstract 193 24 12/1/2015 Đồng thuận AASLD 2015 Điều trị bệnh gan HBV có hoạt tính (immune active CHB) PEG-IFN, TDF ETV chọn lựa hàng đầu Phối hợp PEG-IFN+NAs không chứng minh tăng hiệu Không điều trị cho bệnh nhân dung nạp miễn dịch Theo dõi ALT tháng Chỉ điều trị biopsy có viêm hoại tử hay fibrosis đáng kể Thời gian điều trị củng cố sau chuyển đổi HBeAg BN NAs: 12 tháng với ALT khơng tăng HBVDNA âm Cân nhắc dừng điều trị hay tiếp tục đến HBsAg tùy nguy bùng phát, chi phí, chọn lựa BN 25 12/1/2015 Đồng thuận AASLD 2015 Bệnh nhân NAs có HBVDNA dương thấp kéo dài (test kháng thuốc không phát hiện): Tham vấn tn thủ ĐT tiếp/ Chuyển/Thêm nhóm có tính kháng khác ĐT cho phụ nữ mang thai: HBVDNA >200.000 IU/ml; LAM/ Telbivudine/TDF; W28-32sau sanh ≤3 tháng; cho bú 26 12/1/2015 Đồng thuận AASLD 2015 ĐT cho trẻ em (2-18 tuổi): HBeAg dương, ALT >1.3 ULN (30u/l); kéo dài ≥ tháng; HBVDNA >6 log IU/ml • IFN α-2b 24 tuần cho trẻ >12 tháng • LAM/ETV cho >2 tuổi TDF cho > 12 tuổi Chỉ có chứng 1-4 năm • PEG-IFN α-2a chưa chấp thuận cho trẻ chưa có đủ chứng ĐT cho BN Xơ gan bù (như cũ) 27 12/1/2015 CÁC TRỊ LIỆU CỦA TƯƠNG LAI 28 12/1/2015 • TRỊ LIỆU NÀO: • ĐIỀU TRỊ THEO TRÌNH TỰ (SEQUENTIAL?) • PHỐI HỢP VÀ TRÌNH TỰ KẾT HỢP (COMBINATION?) CÓ THỂ DÙNG MỘT LIỆU PHÁP CHUNG CHO MỌI BỆNH NHÂN? 29 12/1/2015 Giải pháp Tác động đa phương (Multipront Approach) NAs hoạt lực mạnh Chống chép lây nhiễm virus cho tế bào lành Ngăn ngừa tạo nguồn cccDNA Ức chế cccDNA Giảm hay chống hoạt tính cccDNA Hoạt hóa miễn dịch Hoạt hóa miễn dịch đặc hiệu không đặc hiệu Phục hồi trạng thái kiệt quệ miễn dịch Chống HBV?? Ức chế chu trình HBV (xâm nhập, tạo capsid, 30 12/1/2015 KẾT LUẬN Điều trị Viêm gan B mạn: cần thiết tác động lúc nhiều đích nhắm (MULTIPRONT APPROACH) PEG-IFN NAs (ETV, TDF): trị liệu cho viêm gan B mạn NAs: hoạt lực mạnh, hàng rào kháng cao Chiến lược KHÔNG SAO CHÉP = KHƠNG KHÁNG THUỐC PEG-IFN liệu pháp có thời hạn, tác dụng kép, giảm HBsAg tốt phối hợp với NAs; Ứng dụng RGT tăng hiệu trị liệu Cần thêm chứng lâm sàng để đồng thuận 31 12/1/2015 KẾT LUẬN Các dấu ấn cổ điển (chuyển đổi HBeAg, âm hóa lâu dài HBVDNA) mục tiêu quan trọng Mất HBsAg mục tiêu cần đạt thời kz có NAs hoạt lực mạnh, thuốc điều hòa miễn dịch thuốc tác dụng cccDNA CHUYỂN hay PHỐI HỢP PEG-IFN biện pháp thay đổi kết cục trị liệu cho BN khó đáp ứng 32 12/1/2015 KẾT LUẬN Nhiều vấn đề bỏ ngỏ cần chứng Thời gian dùng NAs củng cố BN dung nạp miễn dịch BN trẻ em Tiêu chí ngừng NAs? Điều trị sau HBsAg Tác dụng lâu dài điều trị (fòng XG, HCC) 33 12/1/2015 CÁC LIỆU PHÁP CHỐNG VIRUS VÀ TÁC DỤNG THẢI TRỪ cccDNA Yang and Jia-Horng Kao Cơ chế NAs IFN-α LT-βR agonist Liệu pháp tế bào T (T cells expressing chimeric antigen receptor) Giáng Diệt TB gan hóa nhiễm HBV cccDNA Ức chế HBV polymerase Khơng Khơng Điều hịa miễn dịch Có (Gián Điều hịa chuyển mã cccDNA Có (Epigenetic regulation) (ở liều tiếp, cao) số Kích hoạt APOBEC gây đột cá thể) biến giáng hóa cccDNA Kích hoạt APOBEC-3B gây đột Có Khơng biến giáng hóa cccDNA Kích thích đáp ứng lymphơ T nhằm vào tế bào gan mang HBV Liệu pháp biến đổi biểu Tác dụng vị trí đặc hiệu làm gen (ZFNs, TALENs, tan biến cccDNA Khơng Có Có Khơng CRISPR/Cas9) 34 12/1/2015 Hãy hướng giới không bệnh gan 35 12/1/2015 Các trị liệu miễn dịch (The Liver Meeting 2014) Sản Đặc điểm Nguồn gốc Vaccin trị liệu Center for Genetic (HBsAg+HBcAg) Engineering and phẩm ABX-2013 Technology Cuba ABIVAX GS-4774 Vaccin trị liệu (nấm men, Gilead biểu lộ HBsAg HBcAg) GS-9620 Chất kích thích TLR-7 Gilead DV-601 Vaccin trị liệu tái tổ hợp Dynavax HBsAg + HBcAg + phụ gia 36