Hiệu quả của tenofovir trong điều trị viêm gan B mạn

Nghiên cứu được thực hiện với mục tiêu xác định hiệu quả của TDF trong điều trị viêm gan B mạn về: Đáp ứng sinh hóa, đáp ứng chuyển đổi huyết thanh HBeAg và đáp ứng HBV-DNA sau 3, 6 và 12 tháng. Mời các bạn cùng tham khảo bài viết.

Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ Số * 2012 Nghiên cứu Y học HIỆU QUẢ CỦA TENOFOVIR TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN Lê Thanh Phuông*, Lê Mạnh Hùng*, Cao Ngọc Nga** TÓM TẮT Mở đầu: Nhiễm vi rút viêm gan B (HBV) vấn đế sức khỏe lớn tồn cầu Theo ước tính WHO, Việt Nam xếp vào vùng lưu hành cao nhiễm HBV, có khoảng 1/3 số người có định điều trị Thuốc chống tăng sinh HBV sử dụng rộng rãi Việt Nam chưa xác định hiệu Mục tiêu nghiên cứu: Xác định hiệu TDF điều trị viêm gan B mạn về: đáp ứng sinh hóa, đáp ứng chuyển đổi huyết HBeAg đáp ứng HBV-DNA sau 3, 12 tháng Phương pháp: Thiết kế nghiên cứu: mô tả cắt ngang thời điểm Chọn mẫu: bệnh nhân người lớn, mang HBsAg > tháng; ALT tăng ≥ ULN; HBV-DNA ≥, 104 copies/ml HBeAg (-) ≥ 105 copies/ml HBeAg (+) Tenofovir uống 300 mg/ngày, sau ăn Đánh giá kết điều trị: 3, 6, 12 tháng ALT, HBeAg HBV-DNA Kết quả: Đáp ứng ALT: Sau 3, 6, 12 tháng, tỷ lệ bình thường hóa men ALT tăng dần: 47,7%; 63,4% 74,5% Đáp ứng HBV-DNA: sau 12tháng, có 42% bệnh nhân có HBV-DNA months; ALT ≥ ULN; HBV-DNA ≥ 104 copies/ml if HBeAg (-)and ≥ 105 copies/ml if HBeAg (+) Oral tenofovir, 300 mg/day, hours after meals Assessment of treatment response: at month 3, and 12 after the onset of treatment in terms of ALT, HBeAg and HBV-DNA response Results: Biochemical response: there were increasing proportions of normalization of ALT at month 3, and 12: 47.7%, 63.4% and 74.5% respectively Virologic response: 42% patients had HBV-DNA < 250 copies/ml at month 12 HBeAg seroconversion: 4% patients had HBeAg seroconversion at month 12 No patients with loss of HBsAg There was no association between past history of using other nucleosides with efficacy of the tenofovir treatment There was no association between HBV genotypes and efficacy of the treatment * BV Bệnh nhiệt đới TPHCM **ĐHYD TPHCM Tác giả liên lạc: BS-CK2 Lê Thanh Phuông ĐT: 0913675899 Chuyên Đề Nội Khoa II 107 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ Số * 2012 Keywords: Chronic hepatitis B, Tenoforvir ĐẶT VẤN ĐỀ Nhiễm virút viêm gan B (HBV) vấn đề sức khỏe lớn tòan cầu Theo ước tính WHO, giới có khỏang 350 triệu người mang HBsAg mạn tính, số khoảng 1/3 có định đi�eo dõi sau tháng: Ghi nhận kết lúc vào nghiên cứu, tháng Những trường hợp xem điều trị thất bại thời điểm 12 tháng Đánh giá kết điều trị Đáp ứng sinh hóa: Tỉ lệ bệnh nhân giảm bình thường hố men ALT sau 3, 12 tháng Đáp ứng HBV-DNA: Sau 3, 6, 12 tháng nồng độ HBV-DNA giảm > 1- log copies/ml sau 12 -24 tuần điều trị Nồng độ HBV-DNA xác định kỹ thuật Real Time PCR dùng Taqman probe FAM, sử dụng chuẩn định lượng Phocid Herpes Virus DNA (TaqMan probe CY5) MJ Reseach (Biorad), ngưỡng phát ≥ 250 copies/ml huyết tương Ngưỡng đánh giá kết đáp ứng siêu vi âm tính HBV-DNA < 250 < 400 copies/ml huyết tương Đáp ứng chuyển đổi huyết HBeAg: HbeAg âm tính (và xuất Anti HBe) sau 3, 12 tháng Xét nghiệm sử dụng kỹ thuật MEIA với thuốc thử ABBOTT phân tích máy AZXYM KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Nghiên cứu Y học Đặc tính Tuổi Tần số Tỷ lệ % trung vị (32 (17 – 63 Số năm biết nhiễm HBV Đã điều trị Trung bình 4,31 ± 3,05 53 (17,07 ± 11,08) 29 (18,44 ± 8,85) 43 (17,79 ± 9,38) (14,75 ± 15,34) Lamivudine Adefovir Lamivudine + Adefovir Entecavir 24,5 13,43 19,91 1,85 Bảng 2: Đặc điểm xét nghiệm Đặc tính Prothrombine Proteine * Albumine * Globuline * Tỷ lệ A/G > log copies / ml 21,3% có HBV – DNA < log copies / ml Đặc điểm mẫu nghiên cứu Đặc điểm men gan Bảng 1: Đặc điểm mẫu nghiên cứu: (n=216) Đặc tính Giới tính Cân nặng (kg) Nam Nữ trung bình Chuyên Đề Nội Khoa II Tần số 120 96 55,9 ± 10,2 Tỷ lệ % 55,56% 44,44% Bảng 4: Đặc điểm men gan mẫu nghiên cứu Men gan ALT Đặc tính (ULN) Tần số (n= 216) Tỷ lệ % ≤3 154 71,3 3–5 36 16,7 109 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ Số * 2012 Nghiên cứu Y học Men gan Đặc tính (ULN) Tần số (n= 216) Tỷ lệ % >5 26 12,0 Trung vị (nhỏ 59 (14 – 843) – lớn nhất) AST ≤3 3–5 >5 Trung vị (nhỏ 37, (14 – 781) – lớn nhất) GGT < 1,5 1,5 – >3 Trung vị (nhỏ 35,5 (10 – 932) – lớn nhất) 195 12 90,3 5,6 4,1 170 36 10 78,7 8,3 4,6 Đáp ứng men ALT Bảng Đáp ứng men ALT thời điểm tháng 3, tháng 6, tháng 12 ALT (ULN) 2 23 10,6 Trung vị (nhỏ - lớn nhất): 42 U/L (14 – 253) 2 15 6,9 Trung vị (nhỏ - lớn nhất): 31,2 U/L (12 – 199) 2 16 7,4 Trung vị (nhỏ - lớn nhất): 28 U/L (10 – 322) Đáp ứng HBeAg Bảng Đáp ứng HBeAg thời điểm 12 tháng Đặc điểm HBeAg Tần số (n = 216) Tỉ lệ (%) Tháng 12 Mất 4,0 Còn 170 96,0 Đáp ứng HBsAg thời điểm tháng 12 Kết nghiên cứu khơng có bệnh nhân HBsAg sau 12 tháng điều trị Tenofovir Đáp ứng virút Bảng 5: Đáp ứng HBV – DNA thời điểm tháng 3, tháng 6, tháng 12 (n=216) Tháng 110 Đặc điểm HBV – DNA Giảm > log copies / ml Giảm < log copies / ml Giảm > log copies / ml 12 Đặc điểm HBV – DNA Giảm < log copies / ml < 250 copies / ml ≥ 250 copies / ml Tần số (n = 216) 207 204 Tỉ lệ (%) 95,8 4,2 94,4 Tần số (n = 216) 12 89 127 Tỉ lệ (%) 5,6 41,2 58,8 Mối liên quan tiền sử dùng Nucleosides với đáp ứng HBV – DNA thời điểm tháng 12 Bảng 6: Mối liên quan tiền sử dùng Nucleot(s)ides với đáp ứng HBV – DNA thời điểm tháng 12 HBV – DNA (copies /ml) P* < 400 ≥ 400 Có (n=53) 36(67,9) 17(32,1) 0,532 Điều trị Không Lamivudine 103(63,2) 60(36,8) (n=163) Có (n=29) 16(55,1) 13(44,8) 0,267 Điều trị Khơng Adefovir 123 (65,8) 64(34,2) (n=187) Có (n=42) 29(67,4) 14(32,6) 0,636 Điều trị Lamivudine Khơng 110(63,6) 63(36,4) +Adefovir (n=173) Có (n=47) 2(50) 2(50) 0,545 Điều trị Không Entecavir 137(64,6) 77(35,4) (n=211) Thuốc Kết đáp ứng điều trị Tenofovir Tháng Tháng Đặc điểm * Chi – square test Mối liên quan genotype với đáp ứng HBV – DNA sau 12 tháng Bảng Mối liên quan genotype với đáp ứng HBV – DNA thời điểm tháng 12 Genotype B (n=145) C (n=71) HBV – DNA (copies / ml) < 400 ≥ 400 89(61,4) 56(38,6) 56(70,4) 21(29,6) p* 0,192 * Chi – square test Genotype B C khơng có liên quan đến đáp ứng HBV – DNA tháng thứ 12 Mối liên quan HBV – DNA đầu vào với đáp ứng HBV – DNA sau 12 tháng Bảng 8: Mối liên quan HBV – DNA đầu vào với đáp ứng HBV – DNA sau 12 tháng (n=216) Nhóm HBV – DNA HBV – DNA (copies / ml) (log copies / ml) < 400 (n,%) ≥ 400 (n,%) 7 45 (32,4) 33 (42,9) p* 0,298 Chuyên Đề Nội Khoa II Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ Số * 2012 *Chi – square test BÀN LUẬN Từ tháng năm đến tháng năm 2010, có 216 bệnh nhn tham gia nghiên cứu Đáp ứng men ALT Kết nghin cứu ghi nhận sau thời gian điều trị 3, 6, 12 tháng, tỷ lệ bình thường hóa men ALT tăng dần: 47,7%; 63,4% 74,5% trung vị ALT giảm theo thời gian điều trị (42 U / L; 31,2 U / L; 28,2 U / L) Như vậy, hiệu đáp ứng bình thường hóa men ALT đạt 74,5% sau 12 tháng điều trị Tenofovir Kết phù hợp với nghiên cứu tác E Gane(3) 78%; M Manns(6) 74% 78%; Paul Martin(8) 84% Đáp ứng HBV-DNA Sau tháng điều trị Tenofovir, 95% bệnh nhân có HBV-DNA giảm > log copies/ml; sau tháng có 94,4% bệnh nhân đạt HBV – DNA giảm > log copies/ml Đây ghi nhận khả quan Thông thường, bệnh nhân VGSVB mạn điều trị thuốc nucleot(s)ides mới, giai đoạn đầu khả đáp ứng HBV-DNA tốt, nồng độ HBV-DNA giảm nhanh Điều lý giải cho kết nghiên cứu Trong nghiên cứu trước đây, nghiên cứu ghi nhận đáp ứng thời điểm (tháng 3, tháng 6) Có nghiên cứu (103 – 102) Patrick Marcellin(7) có ghi nhận thời điểm tuần thứ 12: nồng độ HBV – DNA trung bình log10 copies/ml (so với trước điều trị log10 copies/ml) tuần thứ 24 85% có nồng độ HBV-DNA < 400 copies/ml Còn nghiên cứu Berg T(1), ghi nhận tuần thứ 24 có 68% bệnh nhân đạt HBVDNA < 400 copies/ml (65% HBeAg dương, 79% HBeAg âm) 58% có HBV-DNA < 169 copies/ml Trong nghiên cứu này, thời điểm tháng 12 (48 tuần), có 42% bệnh nhân có HBV-DNA 400 copies/ml; khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (p = 0,532) Kết nghiên cứu phù hợp với nghiên cứu ngẫu nhiên mù đôi đa trung tâm M Manns 426 bệnh nhân (49 điều trị LAM, 377 chưa điều trị LAM) sau 48 tuần HBV- DNA < 400 copies/ml 88% 86%, chứng minh hiệu điều trị TDF không khác biệt vào tiền sử có điều trị Lamivudine hay không Nghiên cứu Van Bommel F(13) 20 bệnh nhân kháng Lamivudine (18 HBeAg dương) cho kết phù hợp nghin cứu ny Một nghiên cứu 111 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ Số * 2012 Patrick Marcellin(7), Heathcote EJ(4) cho kết tương tự Trong nghiên cứu có 29 bệnh nhân có tiền sử điều trị ADV, sau 12 tháng có 16 (55,1%) bệnh nhân đạt HBV – DNA < 400 copies/ml 13 (44,9%) không đạt, khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (p=0,267) Nghiên cứu chứng minh tiền sử điều trị ADV liên quan ý nghĩa đến đáp ứng HBV – DNA sau 12 tháng điều trị TDF Kết phù hợp với kết Van Bommel F(13): 20 bệnh nhân kháng LAM điều trị ADV từ đến 28 tháng, HBV – DNA > log copies/ml Sau bệnh nhân điều trị TDF, thời gian trung bình 3,5 tháng, ghi nhận 19 / 20 bệnh nhân có HBV – DNA ngưỡng Kết phù hợp với kết nghiên cứu Tan J(11) Nghiên cứu cho thấy có 42 bệnh nhân điều trị LAM + ADV Sau 12 tháng có 29 (67,4%) đạt HBV-DNA < 400 copies/ml 14 (32,6%) khơng đạt, điều khơng có ý nghĩa thống kê (p=0,636) Nghiên cứu ghi nhận bệnh nhân điều trị ETV, sau 12 tháng có (50%) đạt HBV-DNA < 400 copies/ml (50%) khơng đạt, khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (p=0,545) Kết nghiên cứu phù hợp với kết nghiên cứu đa trung tâm Châu Âu Van Bommel F cộng sự(13): 121 bệnh nhân điều trị Nucleot(s)ides (16 LAM, ADV, 21 LAM kết hợp ADV, 72 LAM đến ADV, ETV, LAM đến ETV) Tất điều trị TDF, sau 48 tuần có 103 bệnh nhân (85%) có HBV-DNA ngưỡng khơng có khác biệt nhóm điều trị Ở nghiên cứu Nitin Sarin(10)cũng cho kết tương tự HBV – DNA < 400 genotype B C 89 (61,4%) 56 (70,4%) Ở ngưỡng ≥ 400 copies/ml, 56 (38,6%) 21 (29,6%) (p=0,192) Điều chứng minh điều trị TDF bệnh nhân VGSV – B mạn tính, hiệu ức chế HBV- DNA sau 12 tháng khơng có khác genotype B C Kết phù hợp với kết nghiên cứu E Gane điều trị TDF gây đáp ứng virút, đáp ứng sinh hóa, đáp ứng huyết cải thiện mô học gan gần giống genotype từ A  D KẾT LUẬN Sau thời gian điều trị 12 tháng Tenofovir 216 bệnh nhân VGSV-B mạn tính, kết luận rút sau: Đáp ứng ALT: Sau 3, 6, 12 tháng, tỷ lệ bình thường hóa men ALT tăng dần: 47,7%; 63,4% 74,5% Đáp ứng HBV-DNA: Sau 12tháng, có 42% bệnh nhân có HBV-DNA