Aminoglycosid - Các Tetracyclin

2.2 AMINOGLYCOSID Aminoglycosid: gồm phân tử đường amin(3 phân tử) + glycosid Phân tử trung tâm: 1,3- diaminoinositol (streptamin, 2-desoxystreptamin streptidin) + glycosid + đường amin lại vị trí 4,6 4,5 OH NH2 H2N HO OH OH streptamin OH NH H2N HO NH2 H2N C NH OH OH desoxystreptamin HO NH NH C NH2 OH OH streptidin Có chất điều trị: Amikacin, gentamicin, kanamycin, neomycin, netilmicin, paromomycin, streptomycin, tobramycin (streptomycin thuộc dẫn chất streptidin, chất lại thuộc dẫn chất 2-desoxystreptamin Điều trị nhiễm khuẩn đường ruột Không hấp thu: Ruột, hàng rào máu não; Đặc trưng tính base mạnh nhóm amin ,dễ xương, mô mỡ mô liên kết, dễ dàng phân bố Tính dịch lỏng thể tan nước(đường đơn kết hợp) chất Định lượng phương pháp vi sinh tạo dẫn chất Đo phổ hấp thụ tử ngoại khả kiến HPLC với detector UV, điện hóa Thường dùng dạng muối sulfat pha dung dịch tiêm Chỉ định Nhiễm trùng toàn thân nặng Vi khuẩn gram âm khí ( dùng có kháng sinh khác tác dụng mạnh tác dụng phụ hơn) Trên cầu khuẩn gram dương âm khí (trừ tụ cầu)  Kém  Kháng sinh aminosid có tác dụng hiệp đồng với kháng sinh β- lactam tăng tác dụng kháng sinh Phòng điều trị bệnh lao  Streptomycin  Độc tính: Tai, thận (điếc, chóng mặt;hoại tử ống thận, giảm chức lọc cầu thận) STREPTOMYCIN Streptose O Cấu trúc : H 3C HO CH2OH O CHO OH OH NHCH3 N methyl L glucosamin Tổng hợp : NH NH2 C NH O O OH NH NH C NH2 3H2SO4 OH OH Streptidin Tính chất Bột trắng, khơng mùi, dễ hút ẩm, dễ tan nước, khó tan ethanol, không tan dung môi khác, dễ bị phân hủy đun nóng Tính base: Base mạnh, triacid dễ tạo muối với acid; dễ tạo phức với số ion kim loại hóa trị 2,dễ tan nước,pH gần trung tính(bền), pha dung dịch tiêm Tính khử: Thuốc thử Fehling, Nessler  Glycosid: Dễ thủy môi trường acid kiềm hoạt tính Định tính, định lượng streptomycin tạo màu với Fe 3+  Nhóm guanidin: Thủy phân giải phóng NH3 Tác dụng + Naphtol Natri hypobromid OH-  Naphtoquinoimin (đỏ tím)  Acid kết hợp: Định lượng đo kiềm GENTAMICIN SULFAT Cấu trúc R3 R2 CNH R1 5, O 1, 4, 3, 2, H2N O OH NH2 Gentamicin C1 : R1 CH3 Gentamicin C1a : R1 H Gentamicin C2 : R1 H Gentamycin C2a: R1 H Gentamicin C2b: R1 CH3 NH2 O R2 R2 R2 R2 R2 O 5,, CH3 1,, 4,, OH OH 2,, 3,, NHCH3 CH3 R3 H H R3 H CH3 R3 H H R3 CH3 H R3 H Đặc điểm: Gentamicin hỗn hợp nhiều chất phân lập từ Micromonospora purpurea Gentamicin sulfat gồm chất: Gentamicin C1; C1a C2; C2a; C2b Tính chất Bột trắng, dễ tan nước, khó tan ethanol dung môi hữu cơ; dễ hút ẩm Hóa tính bật: base mạnh ngun tử nitơ mang lại Dung dịch nước vững bền khoảng pH rộng hấp tiệt trùng  Định tính: Phổ IR, sắc ký lớp mỏng (phát thuốc thử ninhydrin)  Định lượng vi sinh (do hỗn hợp) Chỉ định Tác dụng tốt Pseudomonas aeruginose Tác dụng vi khuẩn gram âm Điều trị nhiễm trùng: Đường tiểu tiện, viêm phổi, nhiễm trùng xương, khớp vi khuẩn gram âm nhạy cảm với thuốc TOBRAMYCIN Cấu trúc CH2NH2 5, O 1, HO 4, 3, 2, Tính chất H2N NH2 O NH2 OH  Bột kết tinh trắng, dễ tan nước, khó tan ethanol  Amin bậc nhất, tác dụng với thuốc thử Ninhydrin  Ngưng tụ với aldehyd ceton Màu tím dẫn chất hấp thụ tử ngoại khả kiến O CH2OH O 5,, 4,, 1,, OH OH 2,, 3,, NH2 2.3 CÁC TETRACYCLIN Khái niệm o Tetracyclin: nhóm kháng sinh phổ rộng o Lên men từ loài Streptomyces bán tổng hợp o Về cấu tạo: Dẫn chất Naphthacen (hydrocarbon thơm vịng tetracyclo); hydrogen hóa phần (octahydronaphthacen); dạng Quinon( màu vàng);vị đắng Cấu trúc chung vòng cạnh (octahydronaphtacen) R2 R1 R3 D C 10 11 OH O 5a 11a pKa3 CH3 R4 N CH3 pKa1 OH 4a A B 12a OH CONH2 OH pKa2 O Tính base: (pKa3 9,1-9,7), dạng hydroclorid, định tính, định lượng Tính acid: pKa1 khoảng 3; pKa2 khoảng 7,5 Tan kiềm (không bền) Tác dụng với ion kim loại hóa trị 2,3 Muối phức khơng tan (calci, magnesi, nhơm, sắt) TÍNH CHẤT Tetracyclin phân bố vào sữa mẹ vào thai Sự epi hóa: Trong dung dịch, tetracyclin dễ bị epime hóa vị trí  Epitetracyclin hoạt tính Trong mơi trường acid base mạnh: có nhóm OH vị trí bị hoạt tính  Anhydrotetracyclin isotetracyclin Định tính     Tác dụng muối đồng  phức có màu; dung dịch HCl lỗng, Tetracyclin có màu vàng ánh xanh Phân biệt Tetracyclin phản ứng dehydrat hóa acid sulfuric đậm đặc Nhóm OH phenol + FeCl  màu; tác dụng muối diazoni Tính khử: Tác dụng với tác nhân oxy hóa Định lượng: Màu tím đến đỏ Phẩm màu azoic màu cloramin; ninhydrin Ánh sáng xúc tác oxy hóa tetracyclin (tránh ánh sáng) Phương pháp HPLC với detector UV Tác dụng, định  Do kháng thuốc tác dụng phụ  Tetracyclin kháng sinh lựa chọn  Liều thấp: Uống điều trị acne, nhiễm trùng đường tiểu tiện mắc phải cộng đồng (thường E.coli),  Chăn nuôi: tetracyclin sử dụng nhiều để tăng cân nhanh TETRACYCLIN HYDROCLORID Cấu trúc Điều chế Phương pháp vi sinh tổng hợp: dùng loại Streptomyces bán tổng hợp từ chlortetracyclin cách loại chlor Phương pháp bán tổng hợp: Các chất thường từ thiên nhiên (clotetracyclin tetracyclin), Trong đó: Vị trí 2: Thay nhóm carboxamid (rolitetracyclin) Vị trí 6: Loại nhóm hydroxyl methyl (metacyclin, minocyclin, doxycycline) Vị trí 7: Loại nhóm halogen, amin hóa (minocyclin) Vị trí 9: : amin hoá (amicyclin) Màu vàng nhạt  vàng sậm, vị đắng Năng suất quay cực: tả triền giá trị tương đối cao Phát huỳnh quang môi trường kiềm Các cyclin cho phản ứng alcalacasvovoi acid picric, iodomercurid, iodoiodid TÍNH CHẤT Tan dung dịch kiềm tạo màu với Fe3+ Kết hợp với hóa trị 3, thường Fe3+, Cu 2+ , Fe 2+ , Co 2+ , Zn 2+ ,tạo phức chất chelat, hấp thu Kém bền với nóng ẩm ánh sáng  Phân hủy thuốc, tạo thành anhydrotetracyclin, 4-epitetracyclin, anhydro 4-epi-tetracyclin có độc tính cao trê thận Xác định ion clo AgNO3 Định lượng   Phương pháp đo quang phổ tử ngoại 400 nm sau phản ứng với ion đồng môi trường kiềm Đo phổ hấp thụ tử ngoại 380 nm NH4OH 0,1 N HPLC với detector UV Liên quan cấu trúc với tác dụng: - Tính thân dầu mạnh  tăng tác dụng kháng khuẩn A / B: cis, C12 a: OH α làm tăng tác dụng kháng khuẩn - Nhóm N(CH3)2 vị trí hướng trục (cấu hình S C # hướng α) có tác dụng, epimer hóa giảm đến 90% - Nhóm alkyl cồng kềnh  bất lợi cho thuốc - Nhóm CH3 (α) OH (β) vị trí khơng cần thiết - Nhóm N carboxamid: tăng dược động độ tan Chất sử dụng phổ biến nhóm đạt nồng độ máu cao lâu tetracyclin khác CHỈ Một số chế phẩm kết hợp làm tăng nồng độ tetracyclin máu “Panmycin”(kết hợp với magnesi clorid); “Tetrex” (kết hợp với natri metaphosphat) ĐỊNH Chỉ định tetracyclin nói chung DOXYCYCLIN Điều chế: Bằng tổng hợp hóa học từ methacyclin Tính chất Doxycyclin bền mơi trường acid kiềm  Do vị trí khơng có nhóm hydroxy  Ngồi ra, hấp thu qua đường tiêu hóa tốt tetracyclin khác nên liều dùng thấp hơn; khơng tÍch lũy thể người suy thận  ... chelat, hấp thu Kém bền với nóng ẩm ánh sáng  Phân hủy thuốc, tạo thành anhydrotetracyclin, 4-epitetracyclin, anhydro 4-epi -tetracyclin có độc tính cao trê thận Xác định ion clo AgNO3 Định lượng ... trí bị hoạt tính  Anhydrotetracyclin isotetracyclin Định tính     Tác dụng muối đồng  phức có màu; dung dịch HCl lỗng, Tetracyclin có màu vàng ánh xanh Phân biệt Tetracyclin phản ứng dehydrat... Chăn nuôi: tetracyclin sử dụng nhiều để tăng cân nhanh TETRACYCLIN HYDROCLORID Cấu trúc Điều chế Phương pháp vi sinh tổng hợp: dùng loại Streptomyces bán tổng hợp từ chlortetracyclin cách loại