Tổng hợp và thử hoạt tính sinh học của các dẫn chất clorobenzimidazol

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN XUÂN TÚ TỔNG HỢP VÀ THỬ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC DẪN CHẤT CLOROBENZIMIDAZOL LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Thành phố Hồ Chí Minh – 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN XUÂN TÚ TỔNG HỢP VÀ THỬ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC DẪN CHẤT CLOROBENZIMIDAZOL Ngành: Công nghệ Dược phẩm bào chế thuốc Mã số: 8720202 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS TS TRƯƠNG NGỌC TUYỀN Thành phố Hồ Chí Minh – 2019 LỜI CAM ĐOAN Tôi cam đoan công trình nghiên cứu tơi Các số liệu, kết luận văn trung thực chưa cơng bố cơng trình khác Nguyễn Xuân Tú Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ Dược học - Năm học 2016 - 2018 TỔNG HỢP VÀ THỬ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC DẪN CHẤT CLOROBENZIMIDAZOL Nguyễn Xuân Tú Giảng viên hướng dẫn: PGS TS Trương Ngọc Tuyền Mở đầu đặt vấn đề Benzimidazol dẫn chất xem dị vòng quan trọng, thể qua hoạt tính sinh học đa dạng kháng ung thư, chống tăng huyết áp, kháng virus, kháng khuẩn, chống oxi hóa, trị giun sán (albendazol, mebendazol), kháng histamin (astemizol), nhóm thuốc ức chế bơm proton (omeprazol, lansoprazol) Từ hoạt tính sinh học đa dạng, việc tổng hợp benzimidazol dẫn chất đóng vai trị quan trọng hóa tổng hợp Đối tượng phương pháp nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu: tổng hợp dẫn chất benzimidazol từ 4-clorobenzen-1,2-diamin aldehyd thơm Phương pháp nghiên cứu: Phương pháp kiểm nghiệm: đo nhiệt độ nóng chảy, sắc ký lớp mỏng, IR, MS, 1H-NMR 13CNMR Phương pháp thử hoạt tính độc tế bào: phương pháp MTT Phương pháp thử hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm: khuếch tán thạch pha loãng thạch Kết bàn luận Tổng hợp: Giai đoạn 1: Hiệu suất phản ứng giai đoạn đầu: 51-91%, phản ứng chịu ảnh hưởng nhóm aldehyd thơm Giai đoạn 2: Hiệu suất phản ứng giai đoạn hai: 48-84% Thử hoạt tính sinh học: 20 số 21 dẫn chất thử nghiệm hoạt tính gây độc tế bào dịng tế bào ung thư biểu mơ tế bào gan (HepG2): tất dẫn chất có hoạt tính Trong số 21 dẫn chất thử nghiệm hoạt tính độc tế bào dịng tế bào ung thư vú người (MDAMB-231): 20 dẫn chất thể hoạt tính, 20 số 21 dẫn chất tổng hợp có hoạt tính tế bào sarcoma vân RDA Trong số 20 dẫn chất thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn kháng nấm: dẫn chất có hiệu với S faecalis MRSA, dẫn chất có hiệu với MSSA dẫn chất có hiệu với C albicans Kết luận Tổng hợp, xác định cấu trúc 21 dẫn chất, có đồng phân tách thành cơng phương pháp sắc ký cột Thử hoạt tính sinh học cho thấy số 21 dẫn chất có hoạt tính kháng khuẩn kháng nấm, 20 dẫn chất có hoạt tính độc tế bào ba dịng tế bào ung thư HepG2, RDA MDA-MB-231 Final assay for the Master degree of BS Pharm – Academic year: 2016 – 2018 SYNTHESIS AND BIOACTIVITY TESTS OF CHLOROBENZIMDIAZOLE DERIVATIVES Nguyễn Xuân Tú Supervisor: Assoc Prof Dr Trương Ngọc Tuyền Introduction Benzimidazole and its derivatives are considered as an important heterocyclic scaffold that exhibits a wide range of pharmacological properties , including anticancers, antihypertensives, antivirals, antimicrobials, antioxidants, antiparasitics (albendazole, mebendazole), antihistamines (astemizole), proton pump inhibitors (omeprazole, lansoprazole) For those attractive activities, the synthesis of benzimidazoles and its derivatives still remains a great interest in the community of medicinal chemistry Materials and methods Research objects: Synthesis of some benzimidazole derivatives from 4-chloro-benzene-1,2diamine and aldehydes aromatic Research methods: Testing methods: Melting points measurements, thin layer chromatography, IR, MS, 1H-NMR and C-NMR Cytotoxic activity testing method: MTT method Anti-microbial and anti-fungal testing method: Agar diffusion and Agar dilution 13 Results and discussion Synthesis: Step 1: Yields of first stage reactions: 51-91% These reactions are affected by nature of substituents on aromatic aldehydes Step 2: Yields of second stage reactions: 48-84% Biological activity testing 20 out of 21 tested derivatives displayed cytotoxicity against human liver carcinoma cell line (HepG2), 20 out of 21 tested derivatives displayed cytotoxicity against human breast cancer cells line (MDA-MB-231), 20 out of 21 tested derivatives displayed significant cytotoxicity on sarcoma RDA cell line Among 20 derivatives which were tested their antimicrobial and antifungal activities: derivative was effective against S faecalis and MRSA, derivatives were effective against MSSA and derivative was effective against C albicans Conclusion 21 derivatives of benzimidazole were successfully synthesized and characterized, isomers were successfully separated by column chromatography method and characterized Biological tests have revealed that out of 21 derivatives had antimicrobial and antifungal activity, 20 derivatives showed cytotoxicity against HepG2, RDA and MDA-MB-231 MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT iii DANH MỤC CÁC BẢNG v DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ .vi DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ vii CHƯƠNG 1: ĐẶT VẤN ĐỀ .1 CHƯƠNG 2: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2.1 Giới thiệu dị vòng benzimidazol 2.2 Lịch sử nghiên cứu tổng hợp dẫn chất benzimidazol 2.3 Phương pháp tổng hợp dẫn chất 2-arylbenzimidazol 2.4 Phương pháp tổng hợp dẫn chất N-alkyl/aryl-2-arylbenzimidazol .8 2.5 Hoạt tính sinh học dẫn chất chứa dị vòng benzimidazol .11 2.6 Liên quan cấu trúc – tác dụng dị vòng benzimidazol 14 CHƯƠNG 3: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .16 3.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 16 3.1.1 Các dẫn chất tổng hợp nghiên cứu 16 3.1.2 Nguyên liệu cho tổng hợp tinh chế 16 3.1.3 Nguyên liệu thử hoạt tính độc tế bào, kháng khuẩn, kháng nấm 17 3.1.4 Thiết bị 18 3.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .18 3.2.1 Tổng hợp 2-aryl-5(6)-clorobenzimidazol 18 3.2.2 Tổng hợp N-alkyl/aryl-2-aryl-5(6)-clorobenzimidazol 20 3.2.3 Xác định độ tinh khiết cấu trúc dẫn chất tổng hợp 22 3.3 THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH SINH HỌC .22 3.3.1 Thử nghiệm hoạt tính độc tế bào phương pháp MTT 22 3.3.2 Thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm 23 i CHƯƠNG 4: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 25 4.1 KẾT QUẢ TỔNG HỢP 25 4.1.1 Tổng hợp dẫn chất 2-aryl-5(6)-clorobenzimidazol 25 4.1.2 Tổng hợp dẫn chất N-alkyl-2-aryl-5(6)-clorobenzimidazol 27 4.1.3 Tổng hợp dẫn chất N-aryl-2-aryl-5(6)-clorobenzimidazol 37 4.4 KẾT QUẢ KHẢO SÁT HOẠT TÍNH SINH HỌC 51 4.4.1 Khảo sát hoạt tính độc tế bào 51 4.4.2 Khảo sát hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm 57 4.5 BÀN LUẬN .59 4.5.1 Tổng hợp hóa học 59 4.5.2 Biện giải kết phân tích phổ 61 4.5.3 Thử hoạt tính sinh học 62 CHƯƠNG V KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 65 5.1 KẾT LUẬN 65 5.2 ĐỀ NGHỊ 65 TÀI LIỆU THAM KHẢO 67 PHỤ LỤC ii DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT Viết tắt Chữ nguyên 13 13 C-NMR H-NMR C - Nuclear Magnetic Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C Resonance 1 Tiếng việt H - Nuclear Magnetic Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H Resonance American type culture Hệ thống chủng chuẩn Hoa collection kỳ TBH Tert-butyl-1-hydroxytoluene Tert-butyl-1-hydroxytoluen Bn Benzyl Benzyl CFU Colony-forming unit Đơn vị hình thành khuẩn lạc CLE Citrus limonium extract Chiết xuất Citrus limonium ATCC COSY H - 1H Correlation Phổ tương quan 1H - 1H Spectroscopy d Doublet Mũi đôi dd Doublet of doublet Đôi đôi DCM Dichloromethane Dicloromethan DMAC Dimethyl acetamide Dimethyl acetamid DME Dimethoxyethane Dimethoxyethan DMEM Dulbecco's Modified Eagle Medium DMSO Dimethyl sulfoxide Dimethyl sulfoxid DPPH 1,1-Diphenyl-2-picryl-hydrazyl 1,1-Diphenyl-2-picryl-hydrazyl EC50 Effective Concentration 50% Nồng độ hiệu trung bình EtO Ethoxy Ethoxy EtOAc Ethyl acetate Ethyl acetat iii EtOH HSQC IC50 IR Ethanol Ethanol Heteronuclear Single Quantum Correlation Half maximal inhibitory Tương quan 1H - 13C qua nối Nồng độ ức chế tối đa 50% concentration Quang phổ hấp thu hồng ngoại m Infrared spectroscopy Mutiplet MeO Methoxy Methoxy MS Mass Spectrometry Phổ khối lượng MW Microwave Nuclear Overhauser effect Vi sóng spectroscopy Overhauser NOESY NSAIDs RPMI Mũi đa Phổ hiệu ứng hạt nhân Non-Steroidal Anti Thuốc kháng viên không steroid Inflammatory Drugs Roswell Park Memorial Institute PPA Polyphosphoric acid Acid polyphosphoric q Quartet Mũi bốn Rf Retention factor Hệ số lưu giữ s Singlet Mũi đơn SAR Structure - activity relationship Liên quan cấu trúc – tác dụng SDA Sabouraud dextrose agar t Triplet Mũi ba TFA Trifluoroacetic acid Acid trifluoroacetic TLC Thin layer chromatogrphy Sắc ký lớp mỏng TSB Trypic soy broth UV Ultraviolet Tử ngoại iv DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Liên quan cấu trúc – tác dụng dị vòng benzimidazol 15 Bảng 3.1 Danh mục nguyên liệu ban đầu 16 Bảng 3.2 Dung môi dùng để tổng hợp (S), tinh chế (P), sắc ký (C) 17 Bảng 3.3 Dòng tế bào, chủng vi khuẩn, vi nấm dùng thử nghiệm 17 Bảng 3.4 Thiết bị dùng tổng hợp thử hoạt tính sinh học 18 Bảng 3.5 Thiết bị phân tích, kiểm tra sản phẩm 18 Bảng 4.1 Kết IC50 dòng tế bào ung thư vú (MDA-MB-231), ung thư gan (HepG2), sarcoma vân (RDA) 51 Bảng 4.2 Phần trăm ức chế tế bào ung thư vú nồng độ 50 µM 100 µM benzimidazol khác nhóm 53 Bảng 4.3 Kết định tính hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm 58 Bảng 4.4 MIC dẫn chất C10 (µg/ml) 59 Bảng 4.5 So sánh hoạt tính C3 D3 63 Bảng 4.6 Liên quan cấu trúc - hoạt tính dẫn chất clorobenzimidazol tổng hợp 64 v Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Phụ lục 89 Phổ 13C-NMR C10 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PL - 72 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Phụ lục 90 Kết thử hoạt tính dẫn chất dòng tế bào MDA-MB-231 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PL - 73 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Phụ lục 91 Kết thử hoạt tính dẫn chất dòng tế bào HepG2 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PL - 74 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PL - 75 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Phụ lục 92 Kết thử hoạt tính dẫn chất dòng tế bào RDA B1 100.00 80.00 60.00 40.00 20.00 0.00 B2 y = -0.0115x2 + 1.8474x + 14.118 R² = 0.9868 50 100 100.00 80.00 60.00 40.00 20.00 0.00 150 B3 y = -0.0063x2 + 1.3157x + 15.788 R² = 0.9688 50 B4 100 100.00 80.00 60.00 40.00 20.00 0.00 150 100.00 80.00 80.00 60.00 60.00 60.00 40.00 -0.0043x2 + 1.0872x + 22.164 R² = 0.9949 0.00 50 100 y = -0.0122x2 + 2.0509x + 1.941 R² = 0.9931 20.00 y = -0.0081x2 + 1.1507x + 22.782 R² = 0.9965 20.00 0.00 0.00 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 150 40.00 40.00 150 100 B6 80.00 y= 50 B5 100.00 20.00 y = -0.0004x2 + 0.6055x + 30.731 R² = 0.9873 50 PL - 76 100 150 50 100 150 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh B7 B8 100.00 B9 100.00 80.00 60.00 50.00 40.00 50.00 y = -0.0016x2 + 0.7854x + 15.66 R² = 0.9962 0.00 50 100 y = -0.0135x2 + 2.1072x + 5.2884 R² = 0.9995 0.00 150 50 C1 100 50 y = -0.0076x2 + 1.3596x + 21.153 R² = 0.9609 100 y = -0.0073x2 + 1.3148x + 22.336 R² = 0.9488 0.00 50 100 150 y = -0.0117x2 + 1.9551x + 3.0499 R² = 0.9808 50 100 150 C52 C51 C4 100.00 100.00 80.00 150 50.00 0.00 150 100 100.00 50.00 50.00 50 C3 100.00 0.00 150 C2 100.00 0.00 y = -0.0031x2 + 0.6181x + 34.77 R² = 0.9675 20.00 60.00 50.00 50.00 40.00 y = -0.0075x2 + 1.3302x + 4.2693 R² = 0.9023 20.00 0.00 50 100 150 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn y = -0.0084x2 + 1.6185x + 8.1178 R² = 0.9277 0.00 50 PL - 77 100 150 y = -0.0103x2 + 1.8591x + 4.5053 R² = 0.9033 0.00 50 100 150 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh C8 C7 C6 80.00 60.00 60.00 40.00 40.00 y = -0.0033x2 + 0.6272x + 20.967 R² = 0.9993 20.00 20.00 0.00 y = -0.0056x2 + 1.2424x + 2.7299 R² = 0.9228 0.00 50 100 150 50 100 80.00 80.00 60.00 60.00 150 y = -0.0054x2 + 0.8776x + 35.677 R² = 0.9366 120.00 100.00 80.00 60.00 40.00 20.00 0.00 y = -0.0047x2 + 1.1306x + 4.5547 R² = 0.9968 20.00 0.00 0.00 50 100 150 50 50 100 150 PACLITAXEL 40.00 40.00 y = -0.0054x2 + 1.2242x + 20.197 R² = 0.9781 D3 C10 20.00 100.00 80.00 60.00 40.00 20.00 0.00 100 150 y = -0.0661x2 + 4.8838x + 12.036 R² = 0.9073 20 40 60 Phụ lục 93 Đồ thị biểu diễn tỷ lệ ức chế tăng trưởng tế bào ung thư vú MDA-MB-231 theo nồng độ mẫu B1 B3 B2 100.00 100.00 100.00 50.00 y = -0.0028x2 + 0.7634x + 32.272 R² = 0.9658 0.00 50.00 50.00 y= + 1.0486x + 18.547 R² = 0.9732 0.00 50 100 150 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn y = -0.0017x2 + 0.6985x + 27.294 R² = 0.9198 -0.0043x2 50 PL - 78 100 150 0.00 50 100 150 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh B4 100.00 80.00 60.00 40.00 20.00 0.00 B6 B5 60.00 80.00 60.00 40.00 40.00 y = -0.0139x2 + 2.175x - 0.8017 R² = 0.9697 y = -0.0097x2 + 1.5323x + 0.9635 R² = 0.936 20.00 50 100 150 y = 0.0013x2 + 0.1621x + 21.475 R² = 0.9979 0.00 0.00 20.00 50 B7 100 150 50 B8 100.00 100.00 50.00 50.00 100 150 B9 80.00 60.00 y = -0.0084x2 + 1.4891x + 10.609 R² = 0.9964 0.00 50 100 40.00 y= -0.0161x2 + 2.4112x - 1.6739 R² = 0.9314 0.00 150 50 C1 100.00 50.00 50.00 + 1.4455x + 18.795 R² = 0.9474 50 20 100 150 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 40 60 C3 100.00 50.00 y= -0.0083x2 0.00 0.00 150 C2 100.00 y= 100 y = -0.038x2 + 2.8435x + 16.118 R² = 0.9076 20.00 -0.0177x2 + 2.8046x - 21.897 R² = 0.9138 0.00 50 PL - 79 100 150 y = -0.0233x2 + 3.4469x - 34.204 R² = 0.9511 0.00 -50.00 50 100 150 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh C4 C52 C51 80.00 100.00 100.00 60.00 40.00 50.00 50.00 20.00 y= + 1.9941x - 14.239 R² = 0.9005 0.00 y = -0.012x2 + 2.2261x - 21.029 R² = 0.9891 -0.0115x2 50 100 0.00 150 50 6C 40.00 y = -0.0075x2 + 1.4731x - 21.238 R² = 0.9664 50 100 150 y = -0.0187x2 + 2.9423x - 33.731 R² = 0.9995 0.00 50 80.00 80.00 60.00 60.00 40.00 40.00 0.00 50 100 150 100 50 100 PACLITAXEL 100.00 y = 0.0059x2 - 0.4448x + 43.606 R² = 0.9462 0.00 50 100 150 50.00 y = -0.1166x2 + 8.1078x - 30.307 R² = 0.9734 0.00 20 40 Phụ lục 94 Đồ thị biểu diễn tỷ lệ ức chế tăng trưởng tế bào ung thư gan HepG2 theo nồng độ mẫu Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 150 150.00 20.00 150 150 y = -0.0039x2 + 1.166x + 2.343 R² = 0.9611 0.00 D3 y = -0.0069x2 + 1.2558x + 11.292 R² = 0.9876 100 50.00 -50.00 E31 20.00 50 100.00 50.00 0.00 C8 100.00 20.00 0.00 150 C7 60.00 -20.00 100 y = -0.0138x2 + 2.3572x - 17.788 R² = 0.9951 PL - 80 60 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh B1 B3 B2 80.00 100.00 100.00 60.00 50.00 50.00 40.00 y = -0.002x2 + 0.7261x + 17.675 R² = 0.9567 20.00 0.00 50 100 y= + 0.3442x + 8.6717 R² = 0.9983 0.00 150 50 B4 100 50.00 y = -0.0026x2 + 0.6671x + 39.547 R² = 0.9322 50 50 100 150 150 100.00 50.00 y = -0.0014x2 + 0.7211x + 28.197 R² = 0.989 0.00 50 B7 100 50.00 y = -0.0051x2 + 1.1929x - 2.5506 R² = 0.9934 0.00 150 50 B8 100.00 100 B6 100.00 0.00 150 B5 100.00 0.00 y = -0.0012x2 + 0.6523x + 36.729 R² = 0.9884 0.0042x2 100 150 B9 100.00 80.00 60.00 50.00 50.00 y = -5E-05x2 + 0.6058x + 30.369 R² = 0.9763 0.00 50 100 150 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 40.00 y= 0.0003x2 + 0.6738x + 14.778 R² = 0.9994 0.00 50 PL - 81 100 150 y = 0.0022x2 + 0.2081x + 26.929 R² = 20.00 0.00 50 100 150 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh C2 C1 100.00 100.00 80.00 80.00 60.00 60.00 40.00 40.00 y= 20.00 -0.0047x2 + 1.3732x - 9.4511 R² = 0.9616 0.00 50 100 C3 100.00 50.00 y = -0.0136x2 + 2.013x + 14.233 R² = 0.9045 20.00 0.00 0.00 150 50 100 150 0.00 50 + 1.9994x - 11.604 R² = 100 -50.00 50.00 y = -0.0129x2 + 2.3056x - 11.046 R² = 0.9024 0.00 150 50 C7 100 y = -0.0033x2 + 1.0736x + 13.834 R² = 0.00 150 C8 100.00 150 100.00 50.00 50.00 100 C52 100.00 100.00 y= 50 C51 C4 -0.0109x2 y = -0.014x2 + 2.6323x - 38.388 R² = 0.9982 50 100 150 C10 100.00 80.00 60.00 50.00 40.00 50.00 y = 0.0037x2 + 0.0669x + 33.974 R² = 0.9941 0.00 50 100 150 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn y = -0.0177x2 + 3.0226x - 34.495 R² = 0.9856 0.00 50 PL - 82 100 150 20.00 0.00 y = 0.0177x2 + 2.3588x - 2.0663 R² = 0.9918 10 20 30 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh E31 D3 80.00 80.00 60.00 60.00 40.00 40.00 y = -0.0073x2 + 1.1532x + 21.907 R² = 0.9498 20.00 0.00 50 100 y = 0.0012x2 + 0.4187x + 15.79 R² = 0.9766 20.00 0.00 150 50 100 150 PACLITAXEL 100.00 80.00 60.00 40.00 20.00 y = 0.0448x2 + 1.5067x + 35.977 R² = 0.9637 0.00 10 15 20 25 Phụ lục 95 Đồ thị biểu diễn tỷ lệ ức chế tăng trưởng tế bào sarcoma vân RDA theo nồng độ mẫu Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PL - 83 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PL - 84 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh •• III KEQu A djnhtinhkhanan khangkhuin khangn§m 3.1.K~tqua Kha nan khangkhuan,khangnA dirccdinh tin b~ll phuongphap khuechta tron thach th dtro kc qu sau Cha 0 0 Bang1.Djnhtinhkhanan khangkhuin~khangn§m (dU'Onkinhvongkhangkhuan,khangnim, mm) E coli P aeruginosaSfaecalisMSS MR A C albicansA niger 05 0 0 1 12 14 16 18 1 ChUn Gh chu "- Iiikhon c hoa tin khan khuan diron kin yan khan khua ba g6 c diron kin Iii4 mm Hinh1.K~tquadjnhtinh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PL - 85 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Phụ lục 96 Kết thử hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PL - 86 ... 48-84% Thử hoạt tính sinh học: 20 số 21 dẫn chất thử nghiệm hoạt tính gây độc tế bào dịng tế bào ung thư biểu mơ tế bào gan (HepG2): tất dẫn chất có hoạt tính Trong số 21 dẫn chất thử nghiệm hoạt tính. .. dẫn chất thể hoạt tính, 20 số 21 dẫn chất tổng hợp có hoạt tính tế bào sarcoma vân RDA Trong số 20 dẫn chất thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn kháng nấm: dẫn chất có hiệu với S faecalis MRSA, dẫn. .. cứu tổng hợp dẫn chất benzimidazol 2.3 Phương pháp tổng hợp dẫn chất 2-arylbenzimidazol 2.4 Phương pháp tổng hợp dẫn chất N-alkyl/aryl-2-arylbenzimidazol .8 2.5 Hoạt tính sinh học dẫn chất