Theo dõi sự tiến triển bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ thông qua tỷ lệ nồng độ cea trong huyết thanh

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - CAO THỊ VÂN THEO DÕI SỰ TIẾN TRIỂN BỆNH UNG THƢ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ THÔNG QUA TỶ LỆ NỒNG ĐỘ CEA TRONG HUYẾT THANH Chuyên ngành: HÓA SINH Y HỌC Mã số: CK 62 72 04 01 LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: - TS.BS BÙI THỊ HỒNG CHÂU - PGS.TS.BS VŨ QUANG HUY THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2019 LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng Các số liệu, kết trình bày luận văn trung thực chưa cơng bố cơng trình nghiên cứu khác Người cam đoan Cao Thị Vân i MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 UNG THƢ PHỔI 1.2 CARCINOEMBRYONIC ANTIGEN (CEA) 17 Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tƣợng nghiên cứu 23 2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu 23 2.3 Cách tiến hành nghiên cứu 25 2.4 Các tiêu chuẩn nghiên cứu 27 2.5 Thu thập xử lý số liệu 33 Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đ c iể s ng nh nghiên cứu 37 3.2 Khảo sát ngƣỡng tỷ lệ nồng ộ CEA 41 3.3 Khảo sát nồng ộ Cyfra21.1 nhóm nghiên cứu 54 3.4 Khảo sát mối tƣơng quan nồng ộ CEA Cyfra 62 Chƣơng 4: BÀN LUẬN 4.1 Đ c iể s ng nh nghiên cứu 63 4.2 Khảo sát ngƣỡng tỷ lệ nồng ộ CEA 67 4.3 Khảo sát nồng ộ Cyfra21.1 nhóm nghiên cứu 72 4.4 Khảo sát mối tƣơng quan nồng ộ CEA Cyfra 74 KẾT LUẬN 76 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC i BẢNG CÁC CHỮ VIẾT TẮT ADN: Acid deoxyribonucleic AUC: Area Under the Curve CEA: Carcinoembryonic antigen CV: Coefficient of Variation ĐĐH: Độ đặc hiệu ĐLC: Độ lệch chuẩn ĐN: Độ nhạy ĐTC: Độ tin cậy DTDĐC: Diện tích đường cong ECLIA: Electro Chemi Liuminescence Immuno Assay GTTĐ: Giá trị tiên đoán IARC: International Agency for Research on Cancer J: Youden Index NCA: Non-specific crossreacting antigen NSCLC: Non-Small Cell Lung Cancer PSG: Pregnancy specific glycoproteins SCLC: Small Cell Lung Cancer TNM: Tumor Nodes Metastasis v DANH MỤC BẢNG Trang Bảng số 2.1: Khoảng tham chiếu xét nghiệm CEA 30 Bảng số 2.2: Kết thực ngoại kiểm CEA năm 2018 31 Bảng số 2.3: So sánh kết nội kiểm (KQNK) với nhà sản xuất (NSX) 31 Bảng số 2.4: Bảng tính độ nhạy, độ đặc hiệu giá trị tiên đoán 35 Bảng số 3.5: Số lượng bệnh nhân nhóm nghiên cứu 37 Bảng số 3.6: Phân bố giới nhóm nghiên cứu 37 Bảng số 3.7: Phân bố nhóm tuổi nhóm nghiên cứu 38 Bảng số 3.8: Tuổi trung bình nhóm nghiên cứu 38 Bảng số 3.9: Tình trạng hút thuốc nhóm nghiên cứu 39 Bảng số 3.10: Vị trí ung thư phổi 39 Bảng số 3.11: Các giai đoạn ung thư nhóm nghiên cứu 40 Bảng số 3.12: Phân bố giai đoạn ung thư nhóm nghiên cứu 40 Bảng số 3.13: Nồng độ trung bình CEA nhóm bệnh tiến triển 41 Bảng số 3.14: Phân bố tỷ lệ nồng độ CEA nhóm bệnh tiến triển 42 Bảng số 3.15: So sánh tỷ lệ trung bình CEA nhóm bệnh tiến triển 43 Bảng số 3.16: Nồng độ trung bình CEA nhóm bệnh ổn định 44 Bảng số 3.17: Phâ bố tỷ lệ nồng độ CEA nhóm bệnh ổn định 45 Bảng số 3.18: So sánh tỷ lệ trung bình CEA nhóm bệnh ổn định 46 Bảng số 3.19: So sánh tỷ lệ nồng độ CEA nhóm nghiên cứu 46 Bảng số 3.20: Diện tích đường cong ROC CEA2 48 Bảng số 3.21: Bảng trích ngang giá trị tỷ lệ nồng độ CEA2 48 Bảng số 3.22: Diện tích đường cong ROC CEA3 50 Bảng số 3.23: Bảng trích ngang giá trị tỷ lệ nồng độ CEA3 50 Bảng số 3.24: Diện tích đường cong ROC CEA23 52 Bảng số 3.25: Bảng trích ngang giá trị tỷ lệ nồng độ CEA23 52 Bảng số 3.26: Tóm tắt điểm cắt ứng với độ nhạy, độ đặc hiệu CEA 54 Bảng số 3.27: Nồng độ trung bình Cyfra nhóm bệnh tiến triển 54 Bảng số 3.28: Tỷ lệ trung bình Cyfra nhóm bệnh tiến triển 55 Bảng số 3.29: Bảng Anova 56 Bảng số 3.30: Nồng độ trung bình Cyfra nhóm bệnh ổn định 56 Bảng số 3.31: Tỷ lệ trung bình Cyfra nhóm bệnh ổn định 57 Bảng số 3.32: Bảng Anova 57 Bảng số 3.33: So sánh nồng độ trung bình Cyfra nhóm 58 Bảng số 3.34: Diện tích đường cong ROC Cyfra21.1 59 Bảng số 3.35: So sánh phần DTDĐC ROC CEA Cyfra 60 Bảng số 3.36: Khảo sát nồng độ Cyfra lần ngưỡng 3,3 ng/mL 60 Bảng số 3.37: Khảo sát nồng độ Cyfra lần ngưỡng 3,3 ng/mL 61 Bảng số 3.38: Khảo sát nồng độ Cyfra lần ngưỡng 3,3 ng/mL 61 Bảng số 3.39: Tóm tắt Cyfra ngưỡng nồng độ 3.3 ng/mL 61 Bảng số 3.40: Khảo sát mối tương quan CEA3 Cyfra3 62 Bảng số 4.41: Bảng so sánh với số tác giả 64 Bảng số 4.42: So sánh ĐN, ĐĐH, GTTĐ(+), GTTĐ(-) ngưỡng 70 Bảng số 4.43: So sánh ngưỡng CEA tác giả 70 i DANH MỤC BIỂU ĐỒ Trang Biểu đồ 2.1: Biễu diễn đường cong ROC nghiên cứu y học 34 Biểu đồ 3.2: Biểu diễn đường cong ROC CEA2 47 Biểu đồ 3.3: Biểu diễn đường cong ROC CEA3 49 Biểu đồ 3.4: Biểu diễn đường cong ROC CEA23 51 Biểu đồ 3.5: Đường cong ROC tỷ lệ nồng độ CEA 53 Biểu đồ 3.6: Biểu diễn đường cong ROC Cyfra 59 Biểu đồ 3.7: Tương quan CEA Cyfra 62 i DANH MỤC HÌNH Trang Hình 1.1: Cơ chế kích hoạt gen tiền ung thư gen ức chế ung thư Hình 1.2: Cấu trúc gen CEA 18 Hình 1.3: Cấu trúc protein CEA 19 Hình 1.4: Cơ chế nhắm mục tiêu tiêu diệt tế bào khối u 20 Hình 1.5: Kháng nguyên CEA đáp ứng qua trung gian tế bào 21 DANH MỤC SƠ ĐỒ - CÔNG THỨC Trang Cơng thức 2.1: Cơng thức tính cỡ mẫu 24 Cơng thức tính 2.2: Cơng thức tính số J (Youden Index) 35 Sơ đồ 2.1: Thời điểm chọn mẫu hồi cứu 26 ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay, tỷ lệ mắc ung thư nói chung ung thư phổi nói riêng có xu hướng ngày gia tăng Theo báo cáo WHO, liệu ung thư toàn cầu năm 2018 (Globocan 2018) thực trạng ung thư giới có 18,1 triệu ca mắc bệnh ung thư nước châu Á chiếm 48,4% Dự đoán đến năm 2025 tăng lên 19,3 triệu ca mới, 56,8% ca ung thư 68,9% ca ung thư tử vong xảy nước phát triển [29] Sự tăng trưởng già hóa dân số, phát triển kinh tế xã hội, thay đổi lối sống góp phần làm cho ung thư trở thành nguyên nhân hàng đầu gây tử vong so với đột quỵ bệnh mạch vành nhiều quốc gia Tại Hoa kỳ, tỷ lệ tử vong ung thư năm 2016 – 2017 đứng thứ hai sau bệnh tim mạch [58] Riêng nước ta, theo liệu Globocan 2018, tất loại ung thư, tỷ lệ mắc ung thư phổi chiếm 14,4% đứng hàng thứ hai sau ung thư gan (15,4%) Tỷ lệ tử vong ung thư phổi chiếm 18% đứng hàng thứ hai sau ung thư gan (22%) [29] Ung thư phổi chia làm hai loại chính: ung thư phổi tế bào nhỏ ung thư phổi khơng tế bào nhỏ Trong ung thư phổi không tế bào nhỏ chiếm 80% trường hợp gồm loại thường gặp sau đây: carcinôm tuyến (khoảng 40%), carcinôm tế bào gai (20%), carcinôm tế bào lớn (hoặc carcinơm khơng biệt hóa) [1] Bệnh nhân ung thư phổi có tiên lượng xấu thêm vào bệnh có dấu hiệu tái phát, tiến triển Vì tình trạng bệnh xấu trình điều trị Để giúp cho việc theo dõi này, dấu ấn ung thư hữu ích việc theo dõi thành cơng hay thất bại điều trị Trong thời gian qua, bên cạnh chất dấu Cyfra21.1 thường dùng ung thư phổi, nghiên cứu Carcinoembryonic antigen (CEA) xem dấu ấn sinh học giúp theo dõi đáp ứng điều trị xác định tái phát sớm ung thư phổi không tế bào nhỏ Theo tác giả OSCAR ARRIETA cộng (2013) [53], ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển, nồng độ CEA tăng 18% sau hai chu kỳ hóa trị với độ nhạy 85% độ đặc hiệu 15%, diện tích đường cong ROC 0,911 Tác giả Azza Farag Said (2015)[18], sau đợt theo dõi liên tục tương ứng với thời gian đến tuần có mức CEA tăng 23% với độ nhạy 80,8%, độ đặc hiệu 78,9%, Cyfra21.1 tăng 31% với độ nhạy 80,9%, độ đặc hiệu 89,5% so với ban đầu nhóm bệnh ung thư phổi khơng tế bào nhỏ tiến triển diện tích đường cong ROC CEA, Cyfra 0,83 0,82 Tại Việt Nam, gần nghiên cứu tác giả Lê Sỹ Sâm (2017) [6], ngưỡng tỷ lệ CEA tăng 26% phát sớm bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển hay tái phát với độ nhạy độ nhạy 97,1%, độ đặc hiệu 72,2% Việc theo dõi nồng độ CEA bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giúp đánh giá đáp ứng điều trị theo dõi tái phát sớm bệnh ứng dụng hầu hết lâm sàng Nồng độ CEA gia tăng dự báo bệnh điều trị không đáp ứng bệnh tái phát nhiều nghiên cứu chứng minh [6], [18], [42], [53] Như mức tăng nồng độ CEA để có ý nghĩa việc phát sớm bệnh tiến triển hay tái phát để nhận biết mức tăng nồng độ CEA tăng có ý nghĩa xác định bệnh tiến triển hay tái phát Việt Nam chưa nghiên cứu nhiều Hơn nữa, nồng độ CEA cá thể có khác biệt người có hút thuốc nồng độ CEA cao người không hút thuốc Vì đề tài thực nhằm xác định gia tăng tỷ lệ nồng độ CEA huyết q trình điều trị giúp tiên đốn tiến triển hay tái phát bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn ... hai sau ung thư gan (22%) [29] Ung thư phổi chia làm hai loại chính: ung thư phổi tế bào nhỏ ung thư phổi không tế bào nhỏ Trong ung thư phổi khơng tế bào nhỏ chiếm 80% trường hợp gồm loại thư? ??ng... Antigen (CEA) huyết trình điều trị giúp tiên đốn sớm tiến triển bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ MỤC TIÊU CỤ THỂ a Xác định ngưỡng tỷ lệ nồng độ CEA phát sớm bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến. .. mạo tế bào ác tính quan sát thấy kính hiển vi Để phục vụ cho mục đích điều trị, người ta phân hai loại lớn: ung thư phổi tế bào nhỏ ung thư phổi tế bào nhỏ [1] 1.1.6.1 Ung thư phổi tế bào nhỏ Ung