Nghiên cứu cải thiện độ tan repaglinid và ứng dụng bào chế viên nén repaglinid 2 mg

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH - BỘ Y TẾ NGUYỄN THÀNH TRUNG NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ TAN REPAGLINID VÀ ỨNG DỤNG BÀO CHẾ VIÊN NÉN REPAGLINID MG LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Thành phố Hồ Chí Minh - Năm 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH - BỘ Y TẾ NGUYỄN THÀNH TRUNG NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ TAN REPAGLINID VÀ ỨNG DỤNG BÀO CHẾ VIÊN NÉN REPAGLINID MG Ngành: Công Nghệ Dược Phẩm Bào Chế Thuốc Mã số: 8720202 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS TS NGUYỄN THIỆN HẢI Thành phố Hồ Chí Minh - Năm 2019 LỜI CAM ĐOAN Tơi cam đoan cơng trình nghiên cứu Các số liệu, kết nêu luận văn trung thực chưa công bố cơng trình nghiên cứu khác Nguyễn Thành Trung i TÓM TẮT Luận văn thạc sĩ dược học – Khố học 2017 - 2019 Ngành: Cơng nghệ dược phẩm Bào chế thuốc Mã số: 8720202 Tên đề tài: NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ TAN REPAGLINID VÀ ỨNG DỤNG BÀO CHẾ VIÊN NÉN REPAGLINID MG Nguyễn Thành Trung Người hướng dẫn: PGS TS Nguyễn Thiện Hải Mở đầu Repaglinid thuốc chống đái tháo đường nhóm glinid, sử dụng để kiểm sốt đường huyết bệnh nhân đái tháo đường type Do repaginid có tính tan nước kém, thuộc nhóm II (phân loại BCS) nên sinh khả dụng thường thấp Việc cải thiện độ tan repaglinid sẽ cải thiện sinh khả dụng Mục tiêu đề tài nghiên cứu cải thiện độ tan repaglinid ứng dụng bào chế viên nén repaglinid mg có độ hịa tan đạt theo USP 40 tương đương thuốc đối chiếu Novonorm® mg (Novo Nordisk) Phương pháp nghiên cứu Nghiên cứu cải thiện độ tan repaglinid số phương pháp sử dụng chất diện hoạt; tạo hệ phân tán rắn; kết tinh hoạt chất bề mặt; hệ phân tán rắn kết hợp hấp phụ bề mặt; tạo phức bao với β-cyclodextrin sử dụng chất điều chỉnh pH Lựa chọn công thức cải thiện độ tan đạt u cầu độ hịa tan theo USP 40 Từ xây dựng cơng thức quy trình bào chế viên nén repaglinind mg có độ hịa tan đạt tiêu chuẩn USP 40 tương đương viên đối chiếu Xây dựng tiêu chuẩn sở viên nghiên cứu, tiến hành nâng cỡ lô 10000 viên, đánh giá chất lượng theo tiêu chuẩn xây dựng kết hợp so sánh tương đương hòa tan với thuốc đối chiếu Hàm lượng repaglinid thử nghiệm định lượng phương pháp HPLC Kết Phương pháp sử dụng chất điều chỉnh pH (meglumin) phối hợp chất diện hoạt (poloxamer 188) với tỷ lệ khối lượng repaglinid, meglumin poloxamer 188 (2:1:1) cải thiện độ tan tốt nhất, độ hòa tan đạt yêu cầu USP 40 Viên nén chứa repaglinid mg cải thiện độ tan bào chế thành công quy mô từ 1000 đến 10000 viên phương pháp xát hạt ướt Cơng thức qui trình bào chế cho thấy có ởn định lặp lại Viên đạt tiêu chuẩn sở xây dựng, độ hòa tan đạt tiêu chuẩn USP 40 tương đương với thuốc đối chiếu môi trường pH 1,2 cao môi trường pH 4,5 pH 6,8 Phương pháp HPLC định lượng repaglinid thử nghiệm độ hòa tan chế phẩm thẩm định đạt u cầu quy trình phân tích Kết luận Độ tan repaglinid cải thiện thành công phương pháp sử dụng chất điều chỉnh pH (meglumin) kết hợp chất diện hoạt (poloxamer 188) Từ ứng dụng bào chế viên nén repaglinid mg với cỡ lô 10000 viên có độ hịa tan đạt u cầu USP 40 Quy trình bào chế cho thấy có lặp lại, nâng lên quy mơ lớn có nhiều triển vọng ứng dụng vào thực tiễn Từ khóa: Repaglinid, cải thiện độ tan, chất điều chỉnh pH, meglumin i THE ABTRACT of Master’ thesis – Academic course: 2017 - 2019 Specialty: Pharmaceutical technology – Pharmaceutics Title: Improvement of the repaglinid solubility and formulation of repaglinide mg tablets by Thanh-Trung Nguyen Supervisor: Assoc Prof Dr Thien-Hai Nguyen Introduction Repaglinide is a glinide derivatives used in the treatment of type diabetes mellitus belongs to BCS Class II drug with low aqueous solubility, thus its oral bioavaiability is low So improvement of repaglinid solubility will improve bioavailability The main objective of the study was improving the dissolution of repaglinide from which formulated repaglinide mg tablets with the dissolution is similar to that of the reference product namely Novonorm® (Novo Nordisk) Methods The improvement of repaglinide solubility was investigated by using the surfactants, solid dispersion, solvent deposition, solid deposition adsorbate, inclusion complexation with βcyclodextrin and the pH modifiers The formula complied with the dissolution of USP 40 specification were selected and applied to formulate the repaglinide mg tablets with the dissolution profile was met the required specification Batch size of the manufacturing process was scaled-up to 10000 units and the final products were evaluated the dissolution profiles and compared to the reference product HPLC method was used to determine repaglinide in the dissolution test and the products Results Repaglinide, meglumin (pH modifier) and poloxmer 188 (surfactant) in ratio of : : (w/w/w) showed the dissolution profiles met the USP 40 specification and used to formulate the repaglinide mg tablets by wet granulation with the scale up to 10000 units The manufacturing process showed the stability and the repeatability The final products showed that the dissolution profiles met the specification and were equal to the reference product in pH 1,2 and higher than those in pH 4.5 and pH 6.8 dissolution media Validation of analytical procedures of HPLC method for determining repaglinide met requirements for analytical application Conclusion Repaglinide solubility was successfully improved by using meglumin and poloxamer 188 This result was applied to formulate the repaglinide mg tablets in batch size of 10000 units with the dissolution profiles complied with the USP 40 specification Manufacturing process and final products showed the stability and could apply practicality Key words: Repaglinide, improvement of solubility, pH modifier, meglumine MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN i MỤC LỤC iv DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT viii DANH MỤC CÁC BẢNG ix DANH MỤC HÌNH xi DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC xii MỞ ĐẦU .1 Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 TỔNG QUAN VỀ REPAGLINID 1.1.1 Cấu trúc phân tử 1.1.2 Tính chất lý hóa, sinh học 1.1.3 Tiêu chuẩn kiểm nghiệm 1.1.4 Tác dụng dược lý chế tác dụng 1.1.5 Dược động học 1.1.6 Chỉ định cách dùng .5 1.1.7 Một số chế phẩm viên nén repaglinid thị trường .5 1.2 MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP CẢI THIỆN ĐỘ TAN 1.2.1 Phương pháp sử dụng chất diện hoạt 1.2.2 Phương pháp tạo hệ phân tán rắn (HPTR) 1.2.3 Phương pháp kết tinh hoạt chất bề mặt chất mang (Solvent Deposition Method - SDm) 1.2.4 Phương pháp sử dụng hệ phân tán rắn kết hợp hấp phụ bề mặt (Solid dispersion adsorbate - SDa) 11 1.2.5 Phương pháp sử dụng hệ tự nhũ 12 1.2.6 Phương pháp tạo phức bao 14 1.2.7 Phương pháp sử dụng chất điều chỉnh pH 16 1.3 ĐỘ HÒA TAN VÀ ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG HÒA TAN 17 1.3.1 Thử nghiệm độ hòa tan 17 1.3.1 Đánh giá tương đương in vitro thử nghiệm độ hòa tan 18 1.4 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ TAN CỦA REPAGLINID 19 Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22 2.1 ĐỐI TƯỢNG 22 2.2 NGUYÊN VẬT LIỆU - TRANG THIẾT BỊ 22 2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24 2.3.1 Nghiên cứu cải thiện độ tan repaglinid .24 2.3.1.1 Khảo sát độ tan nguyên liệu repaglinid 24 2.3.1.2 Nghiên cứu cải thiện độ tan repaglinid 24 2.3.2 Xây dựng cơng thức, quy trình bào chế viên nén repaglinid mg có độ hịa tan đạt USP 40 tương đương viên đối chiếu 27 2.3.2.1 Thu thập, khảo sát viên đối chiếu làm sở cho chế phẩm nghiên cứu 27 2.3.2.2 Thành phần công thức 28 2.2.2.3 Phương pháp bào chế 28 2.3.3 Xây dựng tiêu chuẩn sở viên nén repaglind mg 29 2.3.3.1 Xây dựng tiêu chuẩn sở cho viên nén chứa repaglinid mg 29 2.3.3.2 Xây dựng thẩm định phương pháp định lượng hoạt chất repaglinid chế phẩm nghiên cứu .29 i 2.3.3.3 Xây dựng thẩm định phương pháp định lượng hoạt chất repaglinid thử nghiệm độ hòa tan 34 2.3.4 Nâng cấp cỡ lô lên 10000 viên đánh giá theo tiêu chuẩn sở 39 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .40 3.1 NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ TAN CỦA REPAGLINID 40 3.1.1 Khảo sát độ tan nguyên liệu repaglinid 40 3.1.2 Nghiên cứu cải thiện độ tan repaglinid phương pháp sử dụng chất diện hoạt 40 3.1.3 Nghiên cứu cải thiện độ tan repaglinid HPTR .41 3.1.4 Nghiên cứu cải thiện độ tan repaglinid phương pháp SDm 42 3.1.4 Nghiên cứu cải thiện độ tan repaglinid phương pháp SDa 43 3.1.5 Nghiên cứu cải thiện độ tan repaglinid phương pháp tạo phức bao với βCD 44 3.1.6 Nghiên cứu cải thiện độ tan repaglinid phương pháp sử dụng chất điều chỉnh pH 45 3.2 XÂY DỰNG CÔNG THỨC, QUY TRÌNH ĐIỀU CHẾ VIÊN NÉN REPAGLINID MG CÓ ĐỘ HÒA TAN ĐẠT DƯỢC ĐIỂN MỸ USP 40 HOẶC TƯƠNG ĐƯƠNG VIÊN ĐỐI CHIẾU 47 3.2.1 Thu thập, khảo sát viên đối chiếu làm sở cho viên nghiên cứu 47 3.2.2 Khảo sát cơng thức, quy trình bào chế viên nén repaglinid mg 48 3.3 XÂY DỰNG QUY TRÌNH BÀO CHẾ VÀ TIÊU CHUẨN VIÊN NÉN REPAGLINID MG 52 3.3.1 Xây dựng TCCS cho viên nén repaglinid mg 52 3.3.1.1 Kết thẩm định phương pháp định lượng .52 i 3.3.1.2 Kết thẩm định phương pháp định lượng repaglinid thử nghiệm độ hòa tan .56 3.3.1.3 Tiêu chuẩn phương pháp kiểm nghiệm viên nén repaglinid mg 59 3.3.2 Xây dựng quy trình bào chế viên nén repaglinid mg 64 3.4 NÂNG CỠ LÔ LÊN 10000 VIÊN, ĐÁNH GIÁ THEO TCCS 68 3.4.1 Công thức quy trình bào chế viên nén cỡ lơ 10000 viên 68 3.4.2 Thẩm định thông số trọng yếu quy trình sản xuất 69 Kết luận: Kết thẩm định lơ liên tiếp đạt  quy trình ởn định 70 3.4.3 Đánh giá tương đương hòa tan giữa viên nghiên cứu viên đối chiếu 70 Chương BÀN LUẬN 72 4.1 NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ TAN CỦA REPAGLINID 72 4.2 XÂY DỰNG CƠNG THỨC VÀ QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NÉN REPAGLINID MG 73 4.3 ĐỘ HÒA TAN - ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG HÒA TAN VIÊN NÉN REPAGLINID MG 74 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 75 KẾT LUẬN 75 KIẾN NGHỊ 75 TÀI LIỆU THAM KHẢO 77 ii DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Từ viết tắt Nghĩa đầy đủ CD Cyclodextrin ĐĐĐĐVL Độ đồng đơn vị liều GPHC Giải phóng hoạt chất HEC Hydroxyethyl cellulose HP--CD Hydroxypropyl β-cyclodextrin HPC Hydroxypropyl cellulose HPMC Hydroxypropyl methylcellulose HPMCAS Hydroxypropylmethylcellulose acetat succinat HPMCP Hydroxypropylmethylcellulose phthalat KLTB Khối lượng trung bình KNV Kiểm nghiệm viên MC Methylcellulose MCC Microcrystalline cellulose (Cellulose vi tinh thể) PEG Polyethylen glycol PVP Polyvinylpyrrolidon RMBC Randomly methylated β-cyclodextrin SEDDS Self-emulsifying drug delivery systems (Hệ tự nhũ) SMEDDS Self-microemulsifying drug delivery systems (Hệ vi tự nhũ) SNEDDS Self-nanoemulsifying drug delivery systems (Hệ siêu vi tự nhũ) SDa Solid dispersion adsorbate (Hệ phân tán rắn kết hợp hấp phụ bề mặt) SDm Solvent Deposition Method (Kết tinh hoạt chất bề mặt chất mang) SDS Solid Dispersion Systems (Hệ phân tán rắn - HPTR) TB Trung bình TCCS Tiêu chuẩn sở Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-24 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-25 Phụ lục Sắc ký đồ tính tương thích hệ thống (thử độ hồ tan) Tn thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-26 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-27 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-28 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-29 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-30 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-31 Phụ lục Sắc ký đồ tính tuyến tính (thử độ hồ tan) Tn thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-32 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-33 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-34 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-35 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-36 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-37 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-38 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn ... 22 2. 1 ĐỐI TƯỢNG 22 2. 2 NGUYÊN VẬT LIỆU - TRANG THIẾT BỊ 22 2. 3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24 2. 3.1 Nghiên cứu cải thiện độ tan repaglinid .24 2. 3.1.1 Khảo sát độ tan. .. liệu repaglinid 24 2. 3.1 .2 Nghiên cứu cải thiện độ tan repaglinid 24 2. 3 .2 Xây dựng cơng thức, quy trình bào chế viên nén repaglinid mg có độ hịa tan đạt USP 40 tương đương viên. .. Nghiên cứu cải thiện độ tan repaglinid HPTR .41 3.1.4 Nghiên cứu cải thiện độ tan repaglinid phương pháp SDm 42 3.1.4 Nghiên cứu cải thiện độ tan repaglinid phương pháp SDa 43 3.1.5 Nghiên