Nghiên cứu cải thiện độ tan của celecoxib và ứng dụng bào chế viên nang cứng celecoxib 100 mg

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH - LÊ KHÁNH THỦY NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ TAN CỦA CELECOXIB VÀ ỨNG DỤNG BÀO CHẾ VIÊN NANG CỨNG CELECOXIB 100 MG Ngành: Công nghệ Dược phẩm Bào chế thuốc Mã số: 8720202 Luận văn Thạc sĩ Dược học NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS NGUYỄN THIỆN HẢI Hồ Chí Minh – Năm 2018 ii LỜI CAM ĐOAN Tôi cam đoan cơng trình nghiên cứu tơi Các số liệu, kết nêu luận văn trung thực chưa cơng bố cơng trình khác Lê Khánh Thủy iii TÓM TẮT Luận văn thạc sĩ – Khố: 2016 – 2018 Ngành: Cơng nghiệp dược phẩm Bào chế thuốc Mã số: 8720202 Đề tài: “Nghiên cứu cải thiện độ tan celecoxib ứng dụng bào chế viên nang cứng celecoxib 100 mg” Lê Khánh Thủy Thầy hƣớng dẫn: PGS TS Nguyễn Thiện Hải Mở đầu Celecoxib thuốc ức chế chọn lọc enzym cyclooxygenase-2 có tác dụng giảm đau kháng viêm hiệu gây tác dụng phụ đường tiêu hóa Do celecoxib thuộc nhóm II theo hệ thống phân loại sinh dược học nên có độ tan dẫn đến độ hòa tan sinh khả dụng chế phẩm không ổn định Mục tiêu đề tài nghiên cứu bào chế viên nang cứng celecoxib 100 mg có độ hịa tan tương đương thuốc đối chiếu Celebrex® 100 mg (Pfizer) Phƣơng pháp nghiên cứu Nghiên cứu cải thiện độ tan celecoxib sử dụng kỹ thuật tạo hệ phân tán rắn (HPTR v i chất mang chất diện hoạt phương pháp đun chảy bay dung mơi Đánh giá hình thành HPTR đạt yêu cầu thông qua thử nghiệm đánh giá độ tan, tốc độ hịa tan, phân tích nhiệt vi sai (DSC) quang phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FTIR) Xây dựng cơng thức quy trình bào chế viên nang celecoxib 100 mg từ HPTR đạt yêu cầu đánh giá tương đương hòa tan so v i chế phẩm đối chiếu Kết Celecoxib tạo HPTR v i chất mang poloxamer 407 tỉ lệ (1 : 0,75 phương pháp bay dung môi cho độ tan độ hòa tan cao Kết phân tích DSC FTIR cho thấy có tương tác celecoxib chất mang poloxamer 407 chứng tỏ HPTR hình thành HPTR celecoxib : poloxamer 407 (1 : 0,75 lựa chọn để bào chế viên nang celecoxib 100 mg Quy trình bào chế viên nghiên cứu có lặp lại quy mơ 5000 viên chế phẩm tạo thành có độ hịa tan cao (> 70% sau 45 phút môi trường pH 6,8 chứa 1% natri lauryl sulfat (SLS) > 90% sau 45 phút môi trường pH 12 chứa 1% SLS) tương đương thuốc đối chiếu Celebrex® 100 mg Sản phẩm ổn định thời gian bảo quản sơ tháng hai điều kiện lão hóa cấp tốc dài hạn Kết luận Độ tan tốc độ hòa tan celecoxib cải thiện kỹ thuật tạo HPTR v i poloxamer 407 v i tỉ lệ celecoxib poloxamer 407 : 0,75, sử dụng phương pháp bay dung môi HPTR ứng dụng bào chế thành công viên nang celecoxib 100 mg v i quy mơ 5000 viên Chế phẩm có độ hịa tan tương đương viên đối chiếu Quy trình sản phẩm bào chế có ổn định lặp lại cho thấy triển vọng ứng dụng thực tiễn sau Từ khóa: hệ phân tán rắn, celecoxib, poloxamer 407, cải thiện độ tan iv THE ABSTRACT of Master’s thesis - Academic course: 2016 - 2018 Specialty: Pharmaceutical technology and Pharmaceutics Specialty Code: 8720202 Title: “Improvement of celecoxib solubility by solid dispersion technique and formulation of celecoxib 100 mg hard capsules” by Thuy Khanh Le Supervisor: Assoc Prof Dr Hai Thien Nguyen Introduction Celecoxib is a selective cyclooxygenase-2 inhibitor that is clinically used in the treatment of acute pain, rheumatoid arthritis and ostreoarthritis However, some commercial celecoxib products have low dissolution and unstable oral bioavailability due to poor solubility of celecoxib (belong to BCS group II) The aim of this study is to improve the solubility of celecoxib and formulate the celecoxib 100 mg hard capsules which the dissolution profile is equivalent to the reference product, Celebrex® 100 mg (Pfizer) Methods Solid dispersion technique was applied to improve the solubility of celecoxib The solid dispersion of the carriers and celecoxib in different ratios were prepared by melting and solvent evaporation method The solubility, dissolution test, differential scanning calorimetry (DSC) and Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR) were used to evaluate the potential solid dispersion from which to formulate the celecoxib 100 mg hard capsules The dissolution profiles from obtained formulas were compared with the reference product Results The solid dispersion of celecoxib and poloxamer 407 in ratio : 0,75 (w/w) by solvent evaporation method showed the highest solubility and dissolution The DSC, FTIR proved that the solid dispersion was established and the hard capsules contained 100 mg celecoxib in this solid dispersion After 45 minutes, the test capsules released over 75% and 90% celecoxib in pH 6,8 and pH 12 buffer with 1% SLS, respectively These results also proved that the dissolution profile of these capsules are equivalent to the reference product The capsules manufacturing process showed the repeatability in scale of 5000 capsules and the products were stable for months under long term and accelerated storage conditions Conclusion Celecoxib solubility and dissolution rate was successfully improved by solid dispersion technique with poloxamer 407 in ratio and 0,75 (w/w) using solvent evaporation method This result was applied to formulate the celecoxib100 mg hard capsules in scale of 5000 units which the dissolution profile were equivalent to the reference product Key words: Solid dispersion, celecoxib, poloxamer 407, improvement of solubility v MỤC LỤC DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT viii DANH MỤC CÁC HÌNH x DANH MỤC CÁC BẢNG xi MỞ ĐẦU .1 Chương - TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 CELECOXIB 1.1.1 Tính chất lý hóa 1.1.2 Tác dụng dược lý chế tác dụng 1.1.4 Một số chế phẩm chứa celecoxib thị trường 1.2 HỆ THỐNG PHÂN LOẠI SINH DƯỢC HỌC 1.3 ĐỘ H T N VÀ ĐÁNH GIÁ TƯ NG ĐƯ NG H T N 1.3.1 Khái niệm độ hòa tan 1.3.2 Đánh giá tương đương in-vitro thử nghiệm độ hòa tan 1.4 MỘT SỐ PHƯ NG PHÁP CẢI THIỆN ĐỘ TAN 1.4.1 Giảm kích thư c tiểu phân dược chất .6 1.4.2 Tính đa hình (thay đổi dạng thù hình) .6 1.4.3 Tạo phức hợp 1.4.4 Hòa tan chất diện hoạt 1.4.5 Phương pháp hóa học 1.4.6 Tác nhân trợ tan .8 1.4.7 Công nghệ nano .8 1.4.8 Tạo hệ phân tán rắn 1.4 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ TAN CELECOXIB 14 Chương - ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯ NG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 vi 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU, VẬT LIỆU VÀ TRANG THIẾT BỊ 16 2.1.1 Đối tượng nghiên cứu .16 2.1.2 Nguyên vật liệu .16 2.1.3 Trang thiết bị 17 2.2 PHƯ NG PHÁP NGHIÊN CỨU 18 2.2.1 Xây dựng thẩm định quy trình phân tích 18 2.2.2 Nghiên cứu cải thiện độ tan celecoxib 22 2.2.3 Xây dựng công thức quy trình bào chế viên nang celecoxib 100 mg 26 2.2.4 Nâng cỡ lô 5000 viên xây dựng tiêu chuẩn sở cho viên nang cứng celecoxib 100 mg 27 2.2.5 Sơ khảo sát độ ổn định chế phẩm 27 Chương - KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 29 3.1 XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH PHÂN TÍCH 29 3.2.1 Xây dựng thẩm định quy trình định lượng celecoxib mơi trường hịa tan phương pháp quang phổ UV-Vis 29 3.2.2 Xây dựng thẩm định quy trình định lượng celecoxib viên nghiên cứu phương pháp HPLC 34 3.2 NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ T N CELECOXIB 38 3.2.1 Một số tính chất lý hóa độ tan nguyên liệu celecoxib làm sở cho nghiên cứu 38 3.2.2 Ảnh hưởng chất mang lên độ tan celecoxib môi trường nư c 39 3.2.3 Tạo HPTR pp đun chảy đánh giá HPTR tạo thành 41 3.2.4 Tạo HPTR pp bay dung môi đánh giá HPTR tạo thành 44 3.2.5 Đánh giá tính chất HPTR B11 tiềm .49 vii 3.3 XÂY DỰNG CÔNG THỨC VÀ QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NANG CỨNG CELECOXIB 100 MG 52 3.3.1 Thu thập mẫu đối chiếu, khảo sát tính chất lý hóa, độ hịa tan viên đối chiếu làm sở cho viên nghiên cứu 52 3.3.2 Xây dựng công thức viên nang cứng celecoxib 56 3.3.3 Xây dựng quy trình bào chế viên nang cứng celecoxib 100 mg .59 3.4 NÂNG CỠ LÔ 5000 VIÊN VÀ XÂY DỰNG TCCS CHO VIÊN NGHIÊN CỨU60 3.4.1 Nâng cỡ lô 5000 viên 60 3.4.2 Xây dựng tiêu chuẩn sở cho viên nghiên cứu 62 3.5 S BỘ KHẢO SÁT ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA CHẾ PHẨM 65 Chương – BÀN LUẬN 66 4.1 NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ TAN CELECOXIB 66 4.2 XÂY DỰNG CÔNG THỨC VÀ QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NANG CỨNG CELECOXIB 100 MG 67 KẾT LUẬN - KIẾN NGHỊ .69 TÀI LIỆU THAM KHẢO 71 PHỤ LỤC viii DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT Từ viết tắt AOAC BCS Nghĩa tiếng Việt Từ nguyên Association of Official Analytical Hiệp hội nhà hố phân Chemists tích thống Biopharmaceutical Classification Hệ thống phân loại sinh dược System học Cre Cremophore CXB Celecoxib Dd Dung dịch DĐVN Dược điển Việt Nam DSC Differential Scanning Calorimetry Qu t nhiệt vi sai ĐĐKL Đồng khối lượng ĐHT Độ hòa tan FTIR Fourier Transform Infrared Quang phổ hồng ngoại biến Spectroscopy đổi Fourier Gel Gelucire GPHC Giải phóng hoạt chất HPLC High performance liquid chromatography Sắc ký lỏng hiệu cao HPTR Hệ phân tán rắn HHVL IR Hỗn hợp vật lý Phổ hồng ngoại Infrared Spectroscopy Khối lượng Kl NSAIDs PEG PL Non Steroidal Anti-Imflamatory Thuốc kháng viêm không Drugs steroid Polyethylene glycol Polyethylene glycol Phụ lục ix Từ viết tắt Plt Từ nguyên Plates Nghĩa tiếng Việt Số đĩa lý thuyết Pol Poloxamer Pp PTHQ RSD Phương pháp Phương trình hồi quy Độ lệch chuẩn tương đối Relative standard deviation Diện tích pic S SD Standard deviation Độ lệch chuẩn SLS Sodium lauryl sulfate Natri lauryl sulfat Symm Symmetry Hệ số đối xứng TB Trung bình TCCS Tiêu chuẩn sở tR Retention time Thời gian lưu TQ Trung Quốc TT Thứ tự USP United States Pharmacopoeia Dược điển Mỹ UV – Vis Ultraviolet – Visible Spectroscopy Quang phổ tử ngoại khả kiến x DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo Celecoxib Hình 2.2 Sơ đồ quy trình bào chế viên nang celecoxib 100 mg 26 Hình 3.3 Phổ hấp thu UV-Vis mẫu chuẩn, mẫu thử, mẫu placebo môi trường methanol môi trường pH 1,2; pH 4,5; pH 6,8 pH 12 thêm 1% SLS .27 Hình 3.4 Đồ thị biểu diễn mối tương quan nồng độ độ hấp thu celecoxib môi trường khảo sát 28 Hình 3.5 Sắc ký đồ đặc hiệu định lượng HPLC celecoxib viên nang cứng 33 Hình 3.6 Phổ UV-VIS celecoxib 33 Hình 3.7 Đồ thị tuyến tính nồng độ celecoxib diện tích đỉnh 34 Hình 3.8 Biểu đồ độ tan celecoxib nư c thêm 1% chất diện hoạt 38 Hình 3.9 Biểu đồ độ tan HPTR celecoxib điều chế đun chảy v i chất mang Gelucire 50/13, Gelucire 44/14, Gelucire 48/16 Poloxamer 407 41 Hình 3.10 Biểu đồ độ tan HPTR celecoxib điều chế bay dung môi v i chất mang Gel 50/13, Gel 44/14, Gel 48/16 Pol 407 43 Hình 3.11 Đồ thị biểu diễn độ hịa tan cơng thức B11, viên đối chiếu nguyên liệu celecoxib môi trường pH 1,2; pH 4,5 pH 12 chứa 1% SLS 46 Hình 3.12 Phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FTIR nguyên liệu celecoxib, Poloxamer407 HPTR B11 48 Hình 3.13 Phổ qu t nhiệt vi sai (DSC nguyên liệu celecoxib ( , Poloxamer 407 (B HPTR B11 (C) 49 Hình 3.14 Đồ thị biểu diễn độ hịa tan viên đối chiếu môi trường pH 1,2; pH 4,5 pH 12 51 Hình 3.15 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan viên đối chiếu môi trường pH 1,2; pH 4,5 pH 1,2 chứa 1% SLS 52 Hình 3.16 Đồ thị biễu diễn độ hòa tan viên nang cứng celecoxib 100 mg công thức khảo sát 55 Hình 3.17 Hình ảnh đóng gói bảo quản viên nang celecoxib 65 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 67 cao để đóng nang v i liều 100 mg Nghiên cứu Pijush Gupta Arvind K.Bansal (2005) tạo hệ phân tán rắn dạng vơ định hình celecoxib v i PVP k30 Meglumin tỉ lệ 7:2:1 c ng cho kết cải thiện độ tan độ hòa tan cao so v i dạng nguyên liệu, nhiên phương pháp bào chế HPTR nghiên cứu tương đối phức tạp đòi hỏi phải đun chảy hệ lên 175 0C làm lạnh nhanh - 0C, đó, quy trình khó áp dụng vào quy mô công nghiệp Do hạn chế thời gian trang thiết bị, phương pháp bay dung môi phải dùng tá dược hút để làm khơ HPTR Việc sử dụng thiết bị phun sấy có lẻ khắc phục nhược điểm cải thiện nhiều tính chất HPTR celecoxib phù họp cho việc đóng nang 4.2 XÂY DỰNG CƠNG THỨC VÀ QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NANG CỨNG CELECOXIB 100 MG Mặc dù HPTR có nhiều ưu điểm việc cải thiện độ hòa tan dược chất k m tan nư c, nhiên, phương pháp nhiều gi i hạn ứng dụng quy mô công nghiệp Khó khăn q trình tạo hạt, độ chảy HPTR số yếu tố thách thức không nhỏ lên quy mơ l n Do đó, HPTR tạo thành tiến hành khảo sát góc nghỉ, tỉ số Hausner số Carr để đánh giá độ trơn chảy nhằm xây dựng công thức viên Kết cho thấy HPTR cho độ trơn chảy tốt ứng dụng vào công thức viên nang, tiến hành tiếp tục khảo sát tá dược độn v i tỉ lệ khác để đóng nang celecoxib 100 mg Các tá dược độn khảo sát gồm MCC 102, tinh bột tinh bột biến tính Kết khảo sát cho thấy cơng thức độn v i tinh bột biến tính tỉ lệ 16,7% (50mg/viên) cho thời gian rã viên tốt nhất, đạt độ hịa tan cao mơi trường nghiên cứu Các công thức sử dụng tá dược độn MCC 102 tinh bột đánh giá độ hòa tan gặp tượng viên lâu rã khiến bột bị bết dính giảm khả GPHC Ngay sử dụng tinh bột biến tính tỉ lệ 23% (75 mg/viên) kết độ hòa tan c ng bị giảm xuống tượng tạo gel chất mang HPTR Vậy công thức viên lựa chọn công thức C5 gồm HPTR tương ứng v i 100 mg celecoxib, mg Magie stearat 50 mg tinh bột biến Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 68 tính Cơng thức viên sau xây dựng tiếp tục đánh giá khả cải thiện độ hòa tan môi trường pH khác Kết cho thấy viên nghiên cứu đạt tương đương hòa tan so v i viên đối chiếu môi trường này, cơng thức C5 lựa chọn để xây dựng tiêu chuẩn sở cho viên nang cứng celecoxib Vấn đề đánh giá độ hòa tan cho viên nang celecoxib c ng gặp nhiều khó khăn Hiện dược điển nư c tiên tiến chưa có tiêu chuẩn thử độ hòa tan c ng định lượng cho viên nang Chỉ có hư ng dẫn FD thực độ hịa tan trog mơi trường pH 12 chứa 1% SLS Ở pH nhiều gây khó khăn cho việc định lượng HPLC làm hư hại cột phân tích Phương pháp UV khảo sát Kết cho thấy qui trình đạt u cầu quy trình phân tích, ứng dụng để định lượng celecoxib nghiên cứu Mặt khác pH 12 môi trường phù hợp v i môi trường thể, nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn thử hòa tan pH 6,8 chứa 1% SLS Mơi trường c ng có nhiều chuyên luận dược điển sử dụng kết cho thấy viên nghiên cứu GPHC tương đương viên đối chiếu Bên cạnh qui trình bào chế cho thấy có tính ổn định lặp lại qua kết nâng cỡ lô 5000 viên, tiến hành lô Kết cho thấy lô không khác có ý nghĩa thống kê Viên nang nghiên cứu đóng lọ sơ đánh giá độ ổn định theo điều kiện dài hạn lão hóa cấp tốc Kết nghiên cứu cho thấy viên đạt tiêu xây dựng ổn định sau tháng bảo quản Cần tiếp tục nghiên cứu, c ng nghiên cứu thêm dạng bao bì m i p vĩ để đa dạng hóa sản phẩm sau Như chế phẩm nghiên cứu cho thấy có triển vọng ứng dụng vào thực tiễn Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 69 KẾT LUẬN - KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN Đề tài ―Nghiên cứu cải thiện độ tan Celecoxib ứng dụng bào chế viên nang cứng Celecoxib 100 mg‖ thực nội dung đề ra, là: Xây dựng thẩm định quy trình phân tích nghiên cứu Đã xây dựng thẩm định quy trình định lượng celecoxib phép thử độ hòa tan phương pháp quang phổ UV-Vis Đã xây dựng thẩm định quy trình định lượng celecoxib viên nghiên cứu phương pháp quang phổ HPLC Nghiên cứu cải thiện độ tan celecoxib Đã điều chế HPTR cải thiện độ tan tốc độ hòa tan celecoxib so v i nguyên liệu ban đầu kiểm tra tính chất HPTR tạo thành Xây dựng cơng thức quy trình bào chế viên nang cứng celecoxib 100 mg có độ hịa tan tƣơng đƣơng so với viên đối chiếu Đã xây dựng cơng thức quy trình bào chế viên nang cứng celecoxib có độ hịa tan tương đương v i viên đối chiếu môi trường pH, chứng minh quy trình ổn định v i lơ 500 viên Nâng cỡ lô 5000 viên xây dựng tiêu chuẩn sở cho viên nghiên cứu Đã nâng lô, cỡ lô 5000 viên đánh giá độ ổn định tính lặp lại quy trình Đã xây dựng tiêu chuẩn sở cho viên nghiên cứu Đã xây dựng phương pháp kiểm nghiệm sản phẩm bao gồm: độ đồng khối lượng, hàm lượng, độ rã, độ hòa tan Sơ khảo sát độ ổn định chế phẩm Đã nghiên cứu sơ độ ổn định sản phẩm điều kiện bảo quản dài hạn điều kiện lão hóa cấp tốc tháng, kết cho thấy sau tháng chế phẩm đạt độ ổn định mặt vật lý hóa học Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 70 KIẾN NGHỊ Do thời gian thực đề tài có hạn, để đề tài hồn thiện áp dụng vào thực tiễn, đề nghị cần khảo sát thêm vấn đề sau: - Cải tiến phương pháp tạo HPTR celecoxib cách phun sấy để đánh giá thêm tính chất hệ - Nâng cấp cỡ lô lên quy mô pilot quy mô sản xuất - Tiếp tục theo dõi độ ổn định chế phẩm điều kiện lão hóa cấp tốc dài hạn - Thử nghiệm độc tính, sinh khả dụng thú, người Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 71 TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Nguyễn Minh Đức (2006 , Sắc ký lỏng hiệu cao số ứng dụng vào nghiên cứu, kiểm nghiệm dược phẩm, dược liệu hợp chất tự nhiên, NXB Y học, tr 160-170, 232-237 Lê Quan Nghiệm (2007), Sinh dược học hệ thống trị liệu mới, Nhà xuất Y học TIẾNG ANH Ali A., Gorashi A (1984), "Absorption and dissolution of nitrofurantoin from different experimental formulations", International journal of pharmaceutics 19 (3), 297-306 Alireza Homayouni, Fatemeh Sadeghi, Ali Nokhodchi, Jaleh Varshosaz and Hadi frasiabi Garekani (2014 , ―Preparation and Characterization of Celecoxib Dispersions in Soluplus®: Comparison of Spray Drying and Conventional Methods‖, Iranian Journal of Pharmaceutical Research, 14(1), 35-50 Amidon GL, Lennernäs H, Shah VP, Crison JR (1995), ― theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification: the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability‖, Pharm Res, 58(3), 413 - 420 Arunachalam A., Karthikeyan M., Konam K et al (2010), "Solid dispersions: a review", Current Pharma Research (1), 82 AOAC International (2016), Guidelines for standard method performance requirements, phụ lục F, – 18 Babu G M M., Prasad C D , Murthy K R (2002), "Evaluation of modified gum karaya as carrier for the dissolution enhancement of poorly water-soluble drug nimodipine", International journal of pharmaceutics 234 (1-2), 1-17 Bansal K., Pant P., Rao P et al (2011), "Micronization and dissolution enhancement of norethindrone", IJRPC 1, 315-319 10 Chaus H A et al (2013), "Self emulsifying drug delivery system: A review", Int J Pharm Chem Sci., 2, 34-44 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 72 11 Chiou W L., Riegelman S (1969), "Preparation and dissolution characteristics of several fast‐release solid dispersions of griseofulvin", Journal of pharmaceutical sciences 58 (12), 1505-1510 12 Chiou W L., Riegelman S (1971), "Pharmaceutical applications of solid dispersion systems", Journal of pharmaceutical sciences 60 (9), 1281-1302 13 Debuigne F., Cuisenaire J., Jeunieau L et al (2001), "Synthesis of nimesulide nanoparticles in the microemulsion epikuron/isopropyl myristate/water/nbutanol (or isopropanol)", Journal of colloid and interface science 243 (1), 90101 14 Ehab A Fouad, Mahmoud EL-Badry, Gamal M Mahrous, Fars K Alanazi, Steven H Neau and Ibrahim lsarra (2011 , ―The use of spray-drying to enhance celecoxib solubility‖, Drug Development and Industrial Pharmacy; 37(12), 1463–1472 15 Ford J L., Stewart A F., Dubois J.-L (1986), "The properties of solid dispersions of indomethacin or phenylbutazone in polyethylene glycol", International journal of pharmaceutics 28 (1), 11 - 22 16 G V Murli Mohan Babu, V Gouri Shankar, K Hima Sankar, A Seshasayana, N Kishore Kumar, K V Ramana Murthy (2002 , ―Development of Dissolution medium for a Poorly Water Soluble Drug, Celecoxib‖, Indian Journal of Pharmaceutical Sciences, 588-590 17 Goldberg A H., Gibaldi M , Kanig J L (1966), "Increasing dissolution rates and gastrointestinal absorption of drugs via solid solutions and eutectic mixtures II: experimental evaluation of a eutectic mixture: urea‐acetaminophen system", Journal of pharmaceutical sciences 55 (5), 482-487 18 Habib M (2001), "Historical background of solid disperson, in pharmaceutical solid dispersion technology", Technomic Publishing Company, Inc.: Lancaster, Pa 17604, 2-3 19 J Sindhu B K., Raijesh kaza, D.Ranganayakulu (2015), "Design and characterization of fast dissolving films of telmisartan solid dispersion", Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 73 International Journal of Research in Pharmaceutical and Nano Sciences (3), 140-152 20 Jacobs C., Kayser O., Müller R (2001), "Production and characterisation of mucoadhesive nanosuspensions for the formulation of bupravaquone", International journal of pharmaceutics 214 (1-2), 3-7 21 Jinno J.-i., Kamada N., Miyake M et al (2006), "Effect of particle size reduction on dissolution and oral absorption of a poorly water-soluble drug, cilostazol, in beagle dogs", Journal of controlled release 111 (1-2), 56-64 22 Kayser O., Olbrich C., Yardley V et al (2003), "Formulation of amphotericin B as nanosuspension for oral administration", International journal of pharmaceutics 254 (1), 73-75 23 Ketan T Savjani, nuradha K Gajjar, and Jignasa K Savjani (2012 , ―Drug Solubility: Importance and Enhancement Techniques‖, ISRN Pharmaceutics, 1- 10 24 Keck C M , Müller R H (2006), "Drug nanocrystals of poorly soluble drugs produced by high pressure homogenisation", European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics 62 (1), 3-16 25 Kocbek P., Baumgartner S., Kristl J (2006), "Preparation and evaluation of nanosuspensions for enhancing the dissolution of poorly soluble drugs", International journal of pharmaceutics 312 (1-2), 179-186 26 Kumar A., Sahoo S K., Padhee K et al (2011), "Review on solubility enhancement techniques for hydrophobic drugs", Pharmacie Globale (3), 001-007 27 Lakshmi K, M Pranav Kumar Reddy, Rajesh Kaza (2013 , ―Design and Characterization of Microcrystals for Enhanced Dissolution Rate of Celecoxib‖ Current Drug Discovery Technologies, 10(4), 305-314 28 Leuner C., Dressman J (2000), "Improving drug solubility for oral delivery using solid dispersions", European biopharmaceutics 50 (1), 47-60 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn journal of pharmaceutics and Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 74 29 Lin S L., Menig J , Lachman L (1968), "Interdependence of physiological surfactant and drug particle size on the dissolution behavior of water‐insoluble drugs", Journal of pharmaceutical sciences 57 (12), 2143-2148 30 Liversidge G G., Conzentino P (1995), "Drug particle size reduction for decreasing gastric irritancy and enhancing absorption of naproxen in rats", International journal of pharmaceutics 125 (2), 309-313 31 Loftsson T., Brewster M E (1996), "Pharmaceutical applications of cyclodextrins Drug solubilization and stabilization", Journal of pharmaceutical sciences 85 (10), 1017-1025 32 M.V Nagabhushanam (2009 , ―Formulation studies on Solid dispersions of Celecoxib in superdisintegrants alone and with PVP‖, Rasayan J Chem., 2(3), 691-698 33 Natesan Subramanian, Subhabrata Ray, Saroj Kumar Ghosal, Ranjan Bhadra, and Satya Priya Moulik (2004 , ―Formulation Design of Self-Microemulsifying Drug Delivery Systems for Improved Oral Bioavailability of Celecoxib‖, Biol Pharm Bull., 27(12), 1993—1999 34 Neal M Davies, Andrew J McLachlan, Ric O Day and Kenneth M Williams (2000 , ―Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Celecoxib‖, Clin Pharmacokinet., 38(3), 225-242 35 Parve B, Shinde P, Rawat S, Rathod S, Waghmode G (2014 , ―Solubility Enhancement Techniques: Review‖, World Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 3(7), 400-422 36 Pijush Gupta rvind K Bansal (2005 , ―Modelling of Drug release from Celecoxib-PVP-Meglumine morphous Systems‖, J Pharm Sci and Tech, 59, 346-354 37 Podlogar F., Gašperlin M., Tomšič M (2004 , "Structural characterisation of water–Tween 40/Imwitor 308–isopropyl myristate microemulsions using different experimental methods", International journal of pharmaceutics 276 (1-2), 115-128 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 75 38 Portero A., Remunan-Lopez C , Vila-Jato J (1998), "Effect of chitosan and chitosan glutamate enhancing the dissolution properties of the poorly water soluble drug nifedipine", International journal of pharmaceutics 175 (1), 75-84 39 Rogers T L., Gillespie I B., Hitt J E et al (2004), "Development and characterization of a scalable controlled precipitation process to enhance the dissolution of poorly water-soluble drugs", Pharmaceutical research 21 (11), 2048-2057 40 S Muralidhar, G Devala Rao, V Rajesh Babu, T Karunakar Reddy Syeda Rana Nikhat (2010 , ―Fast dissolving Celecoxib tablets containing solid dispersion of Celecoxib‖, International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 1(9), pp 34-40 41 Salvadori B., Capitani G., Mellini M et al (2006), "A novel method to prepare inorganic water-soluble nanocrystals", Journal of colloid and interface science 298 (1), 487-490 42 Sanghvi R., Evans D, Yalkowsky S H (2007), "Stacking complexation by nicotinamide: A useful way of enhancing drug solubility", International journal of pharmaceutics 336 (1), 35-41 43 Santosh Raveendra Karajgi, Ramaling Bhagavantrao Kotnal, Amruta Shankar Patil, Navanath Vishwanathappa Kalyane (2016), ―Area under curve uv spectrophotometric method for the determination of celecoxib in capsule formulations”, World Journal of Pharmaceutical Research, 5(6), 1384-1393 44 Santosh R Karajgi, Somashekhar Metri, Vivek Tiwari, Sujay Hulyalkar, Tanveer Abdul Rub and mruta S Patil (2016 , ―UV spectrophotometric method for the quantitative estimation of celecoxib in capsule dosage forms‖, Der Pharmacia Lettre, (10), 247-257 45 Sashmitha Samuel B., Swapna Velivela1, mit Bhat (2012 , ―Preparation and evaluation of solid dispersions of celecoxib‖, Int J Pharm Sci Rev Res., 17(1), 52-56 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 76 46 Sekiguchi K., Obi N (1961), "Studies on Absorption of Eutectic Mixture I A Comparison of the Behavior of Eutectic Mixture of Sulfathiazole and that of Ordinary Sulfathiazole in Man", Chemical and Pharmaceutical Bulletin (11), 866-872 47 Serajuddin A T (2007), "Salt formation to improve drug solubility", Advanced drug delivery reviews 59 (7), 603-616 48 Shah N., Carvajal M., Patel C et al (1994), "Self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS) with polyglycolyzed glycerides for improving in vitro dissolution and oral absorption of lipophilic drugs", International journal of pharmaceutics 106 (1), 15-23 49 Sharma D., Singh G., Singh M et al (2013), "Innovative Approaches to Enhance Solubility and Dissolution Rate of Hydrophobic Drugs", ChemInform 44 (33) 50 Singh R., Jain D (2015), "Physico-Chemical Characterization & In Vitro Dissolution behavior of Telmisartan utilizing solid dispersion by PEG-6000", Indian Journal of Research in Pharmacy and Biotechnology (5), 386 51 Song, W.H.; Park, J.H.; Yeom, D.W.; Ahn, B.K.; Lee, K.M.; Lee, S.G.; Woo, H.S.; Choi, Y.W (2013 , ―Enhanced dissolution of celecoxib by supersaturating self-emulsifying drug delivery system (S-SEDDS) formulation‖, Arch Pharm Res., 36, 69-78 52 Stoll R G., Bates T R., Nieforth K A et al (1969), "Some physical factors affecting the enhanced blepharoptotic activity of orally administered reserpine‐cholanic acid coprecipitates", Journal of pharmaceutical sciences 58 (12), 1457-1459 53 Susan K Paulson, Margaret B Vaughn, Susan S Jessen, Yvette Lawal, Christopher J Gresk, Bo Yan, Timothy J Maziasz, chyung s Cook, and Aziz Karim (2001 , ―Pharmacokinetics of Celecoxib after Oral Dogs and Humans: Effect of Food and Site of dministration in bsorption‖, The Journal Of Pharmacology And Experimental Therapeutics, 297(2), pp 638-645 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 77 54 Suryakant Swain, Chinam Niranjan Patra, M E Bhanoji Rao (2016), Pharmaceutical Drug Delivery Systems and Vehicles, Woodhead Publishing India Pvt Ltd, pp 147 55 Swati Rawat, Sanjay K Jain (2003 , ―Solubility enhancement of celecoxib using β-cyclodextrin inclusion complexes‖, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 57, pp 263–267 56 The United States Pharmacopoeia Convention (2015), USP 38-NF 33 57 Yinghui Liu, Changshan Sun, Yanru Hao, Tongying Jiang, Li Zheng, Siling Wang (2010 , ―Mechanism of dissolution enhancement and bioavailability of poorly water soluble celecoxib by preparing stable amorphous nanoparticles‖, J Pharm Pharmaceutics Sci, 13(4), 589-606 TRANG WEB 58 https://www.accessdata.fda.gov/SCRIPTS/CDER/DISSOLUTION/index.cfm Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL.1 PHỤ LỤC Phụ lục Sắc ký đồ định lượng mẫu chuẩn Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL.2 Phụ lục Sắc ký đồ định lượng mẫu thử Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL.3 Phụ lục Sắc ký đồ định lượng mẫu thử thêm chuẩn Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL.4 Phụ lục Chứng nhận chất lượng nguyên liệu celecoxib Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn ... đề tài ? ?Nghiên cứu cải thiện độ tan celecoxib ứng dụng bào chế viên nang cứng celecoxib 100 mg? ?? thực nhằm mục tiêu bào chế viên nang cứng Celecoxib 100 mg có độ hịa tan tương đương v i viên đối... tài nghiên cứu bào chế viên nang cứng celecoxib 100 mg có độ hịa tan tương đương thuốc đối chiếu Celebrex® 100 mg (Pfizer) Phƣơng pháp nghiên cứu Nghiên cứu cải thiện độ tan celecoxib sử dụng. .. dạng bào chế, đạc biệt viên nang Vì vậy, cần có thêm nghiên cứu cải thiện độ tan ứng dụng vào dạng bào chế viên nang để ứng dụng vào thực tiễn 16 Chƣơng - ĐỐI TƢỢNG V PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1