Khảo sát tình hình sử dụng và hiệu quả điều trị viêm gan siêu vi c mạn của thuốc kháng virus trực tiếp tại bệnh viện đại học y dược tphcm

Mục tiêu nghiên cứu là hiệu quả điều trị, tính antoàn và tình hình sử dụng của các thuốc kháng virus trực tiếp.. đó thiếu máu chỉ gặp ở phác đồ chứa RBV và nhiều hơn có ý nghĩa thống kê

GI O Ụ V O T O Y T

ỌC DƢ C T N P C M N

LÝ THỊ KIM DUNG

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG VÀ HIỆU QUẢ

ỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI C M N CỦA THU C KHÁNG VIRUS TRỰC TIẾP

GI O Ụ V O T O Y T

ỌC DƢ C T N P C M N

LÝ THỊ KIM DUNG

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG VÀ HIỆU QUẢ

ỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI C M N CỦA THU C KHÁNG VIRUS TRỰC TIẾP

Luận văn t ạc sĩ Dược học – Khóa 2015-2017 KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG VÀ HIỆU QUẢ ỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI C M N CỦA THU C KHÁNG VIRUS TRỰC TIẾP

T I BỆNH VIỆN I HỌC DƯ C TP HCM

LÝ THỊ KIM DUNG Thầy hướng dẫn: TS DS ẶNG NGUYỄN OAN TRANG

Mở đầu

Viêm gan siêu vi C mạn là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây xơ gan, ungthư gan và các biến chứng nặng ngoài gan, có thể dẫn đến tử vong Việc điều trịviêm gan siêu vi C mạn đã có những bước tiến đáng kể và tăng lên nhanh chóngtrong vài năm trở lại đây nhờ vào ưu điểm vượt trội của các thuốc kháng virus trựctiếp (Direct Acting antivirals – DAAs) như hiệu quả đạt đáp ứng virus bền vững lênđến 90%, dễ dung nạp, dễ sử dụng và thời gian sử dụng ngắn Tuy nhiên, cácnghiên cứu về tình hình sử dụng và hiệu quả điều trị cũng như tính an toàn củaDAA đối với bệnh nhân Việt Nam vẫn còn rất hạn chế

tượng v p ương p áp ng ên cứu.

Nghiên cứu được thực hiện tại Bệnh viện ại học Y ược TP HCM từ tháng09/2016 đến tháng 07/2017 Thiết kế nghiên cứu mô tả trên 282 bệnh nhân (tuổi

>=18), bắt đầu điều trị viêm gan siêu vi C mạn với thuốc kháng virus trực tiếp từtháng 03/2016 đến tháng 03/2017 Mục tiêu nghiên cứu là hiệu quả điều trị, tính antoàn và tình hình sử dụng của các thuốc kháng virus trực tiếp

Kết quả

Trong 282 bệnh nhân nhiễm HCV mạn, được điều trị với DAA, có 21,11% (42/241)bệnh nhân xơ gan, 18,79% (53/282) bệnh nhân tái điều trị Tỷ lệ sử dụng các thuốckháng virus trực tiếp trong nghiên cứu là 100%, 69,15%, 13,83% lần lượt vớisofosbuvir, lediparsvir và daclatasvir Trong đó, phác đồ SOF/LDV + RBV x 12tuần được sử dụng nhiều nhất (39,36%) Tỷ lệ đạt đáp ứng virus bền vững của toàn

bộ mẫu nghiên cứu là 98,58%, dao động trong khoảng từ 85,71% đến 100 % giữa

đó thiếu máu chỉ gặp ở phác đồ chứa RBV và nhiều hơn có ý nghĩa thống kê trongnhóm bệnh nhân nữ và xơ gan.

Kết luận

ác phác đồ thuốc kháng virus được khuyến cáo cho hiệu quả điều trị cao (>95%)

và khá an toàn Tuy nhiên, cần chú ý trình trạng xơ gan cũng như tiền sử điều trị

H V trước đó của bệnh để lựa chọn phác đồ phù hợp nhằm mang lại hiệu quả điềutrị, hạn chế các biến cố bất lợi cũng như chi phí điều trị không cần thiết

Master thesis – Academic year 2015 - 2017

A SURVEY OF USING AND EFFECTIVENESS OF DIRECT ACTING ANTIVIRALS ON THE TREATMENT OF CHRONIC HEPATITIS C AT

THE UNIVERSITY MEDICAL CENTER HCMC

LY THI KIM DUNG Supervisor: PhD Pharmacist DANG NGUYEN DOAN TRANG

Conclusion

DAA based regimen are effective for curing HCV infection with high SVR ratio

treatment previously of patient before chosing the appropriate regimen in order thatpatients with chronic HCV infection can obtain the efficacy and safety of treatment

as well as avoid extra burden of healthcare services

LỜI CẢM ƠN

ầu tiên, em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến quý thầy cô Bộ môn ược lý –ược lâm sàng cùng quý thầy cô ại học Y ược Thành phố Hồ hí Minh đã tậntình giảng dạy và truyền đạt những kiến thức quý giá cho em trong thời gian vừaqua

Em xin chân thành cảm ơn cô TS ặng Nguyễn oan Trang đã nhiệt tình hướngdẫn, chia sẻ kinh nghiệm quý báu và tạo điều kiện tốt nhất để em hoàn thành khóaluận tốt nghiệp này

Em xin gửi lời cảm ơn đến an giám đốc, Hội đồng nghiên cứu khoa học cùng cácanh chị bác sĩ và điều dưỡng tại phòng khám Viêm gan - khoa Khám bệnh – Bệnhviện ại học Y ược Thành phồ Hồ hí Minh đã nhiệt tình giúp đỡ, tạo điều kiệntốt nhất cho em thu thập số liệu

Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn đến gia đình, các anh chị và bạn bè đã luôn độngviên, chia sẻ và giúp đỡ em trong suốt quá trình làm đề tài

Em xin chân thành cảm ơn

Lý Thị Kim Dung

MỤC LỤC

MỤC LỤC i

DANH MỤC CHỮ VI T TẮT vi

DANH MỤC BẢNG viii

DANH MỤC BIỂU Ồ x

DANH MỤC HÌNH xi

ẶT VẤN Ề 1

HƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 I ƯƠNG VỀ VIRUS VIÊM GAN C (HCV) 3

1.1.1 Cấu trúc và chức năng .3

1.1.2 Vòng đời của virus .4

Sự xâm nhập của HCV vào tế bào gan 4

1.1.2.1 Sự sao mã và dịch mã 5

1.1.2.2 Sự lắp ráp và đâm chồi 5

1.1.2.3 1.1.3 Phân loại 6

1.2 I ƯƠNG ỆNH VIÊM GAN SIÊU VI C 6

1.2.1 ịnh nghĩa .6

1.2.2 Dịch tễ 7

Phân bố 7

1.2.2.1 ường lây truyền 8

1.2.2.2 ối tượng có nguy cơ nhiễm HCV .9

1.2.2.3 1.2.3 Triệu chứng bệnh 9

Viêm gan siêu vi C cấp 10

1.2.3.1 Viêm gan siêu vi C mạn .10

1.2.3.2 1.2.4 Biến chứng bệnh viêm gan siêu vi C 11

Biến chứng tại gan .11

1.2.4.1 Biến chứng ngoài gan .12

1.2.4.2 1.3 CHẨN O N VIÊM GAN SIÊU VI 12

1.3.1 ác phương pháp xét nghiệm 12

Xét nghiệm huyết thanh tìm kháng thể HCV (anti HCV) 12

1.3.1.1 Xét nghiệm HCV RNA 12

1.3.1.2 Xét nghiệm kháng nguyên lõi HCV (HCVcAg – HCV core antigen) 13

1.3.1.3 Xét nghiệm xác định kiểu gen 13

1.3.1.4 1.3.2 Chẩn đoán xác định .14

Viêm gan siêu vi C cấp 14

1.3.2.1 Viêm gan siêu vi C mạn 14

1.3.2.2 Viêm gan siêu vi C ở trẻ em 14

1.3.2.3 1.3.3 Mục tiêu điều trị 14

1.4 THUỐ IỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI C 15

1.4.1 Interferon và dẫn chất .15

1.4.2 Ribavirin .16

1.4.3 Thuốc tác động trực tiếp trên HCV 16

Thuốc ức chế NS3/4A protease 16

1.4.3.1 Thuốc ức chế NS5A .17

1.4.3.2 Thuốc ức chế NS5B polymerase 17

1.4.3.3 1.4.4 Các nghiên cứu liên quan 17

1.5 HƯỚNG DẪN IỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI C M N 24

1.5.1 ánh giá trước điều trị 24

Các giá trị cần đánh giá .24

1.5.1.1 Chống chỉ định điều trị 24

1.5.1.2 Chỉ định điều trị 24

1.5.1.3 1.5.2 Hướng dẫn điều trị 25

Hướng dẫn của Bộ Y tế 2016 .25

1.5.2.1 Hướng dẫn điều trị viêm gan siêu vi C mạn của Hiệp hội nghiên cứu gan 1.5.2.2 châu Âu (EASL) năm 2016 .27

Theo dõi điều trị .29

1.5.2.3 HƯƠNG 2 ỐI TƯỢNG V PHƯƠNG PH P NGHIÊN ỨU 31

2.1 ỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 31

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn mẫu 31

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 31

2.2 THỜI GIAN VÀ ỊA IỂM NGHIÊN CỨU 31

2.3 PHƯƠNG PH P NGHIÊN ỨU 31

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 31

2.3.2 Cỡ mẫu, phương pháp chọn mẫu 31

2.3.3 ác bước tiến hành 32

2.3.4 Các nội dung cần khảo sát 32

2.3.5 Phương pháp xử lý thống kê 34

2.4 VẤN Ề Y ỨC 35

HƯƠNG 3 K T QUẢ VÀ BÀN LUẬN 36

3.1 Ặ IỂM CHUNG CỦA MẪU NGHIÊN CỨU 36

3.1.1 Tuổi 36

3.1.2 Giới tính 36

3.1.3 Nghề nghiệp 37

3.1.4 Nơi cư trú 38

3.1.5 Tiền sử 38

Gia đình 38

3.1.5.1 Uống rượu và sử dụng ma túy 39

3.1.5.2 iều trị viêm gan siêu vi C mạn 40

3.1.5.3 3.1.6 Thể trạng 41

Chỉ số khối cơ thể 41

3.1.6.1 Bệnh kèm 42

3.1.6.2 3.1.7 Xơ gan 43

3.1.8 Kiểu gen 44

3.1.9 Tải lượng HCV RNA và nồng độ ALT trước khi bắt đầu điều trị 45

3.2 VIỆC SỬ DỤNG THUỐC KHÁNG VIRUS TRỰC TI P 48

3.2.1 Loại thuốc, liều dùng và phác đồ kháng virus trực tiếp (DAA) 48

3.2.2 Thuốc dùng kèm 49

3.2.3 Tương tác thuốc 50

3.3 HIỆU QUẢ CỦA PH Ồ AA TRONG IỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI C M N 51

3.3.1 áp ứng virus nhanh (RVR) 51

3.3.2 áp ứng virus bền vững (SVR) 52

3.3.3 Giá trị ALT vào các lần tái khám 55

3.4 TÍNH AN TOÀN CỦA PH Ồ DAA 56

3.4.1 Biến cố bất lợi (ADE) 56

3.4.2 Theo từng phác đồ 58

Phác đồ SOF/LDV + RBV x 12 tuần 58

3.4.2.1 Phác đồ SOF/LDV x 12 tuần 59

3.4.2.2 Phác đồ SOF + DCV x 12 tuần 59

3.4.2.3 Phác đồ SOF + RBV x 12 tuần 60

3.4.2.4 3.5 TÍNH HỢP LÝ CỦA PH Ồ AA TRONG IỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI C M N 61

3.5.1 ánh giá tính hợp lý trong sử dụng thuốc điều trị viêm gan siêu vi C mạn 61 3.5.2 Các yếu tố liên quan đến tính hợp lý 63

3.5.3 Nhận xét về các yếu tố liên quan đến sử dụng thuốc hợp lý trong điều trị viêm gan siêu vi C mạn 64

CHƯƠNG 4 K T LUẬN VÀ KI N NGHỊ 67

4.1 K T LUẬN 67

4.1.1 Tình hình sử dụng thuốc DAA 67

4.1.2 Hiệu quả điều trị 67

4.1.3 Tính an toàn 67

4.1.4 ánh giá tính hợp lý của phác đồ điều trị viêm gan siêu vi C mạn 68

4.1.5 Các yếu tố liên quan đến tính hợp lý của các phác đồ AA trong điều trị viêm gan siêu vi C mạn 68

4.2 ƯU IỂM V NHƯỢ IỂM CỦA Ề TÀI 68

4.2.1 Ưu điểm 68

4.2.2 Nhược điểm 69

4.3 KI N NGHỊ 69

4.3.1 Những đề xuất từ kết quả nghiên cứu 69

4.3.2 Hướng phát triển của đề tài 70 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC 1 MẪU THU THẬP SỐ LIỆU

PHỤ LỤ 2 NH GI XƠ GAN

PHỤ LỤC 3 CÁC XÉT NGHIỆM CẦN THỰC HIỆN TRONG IỀU TRỊ HCV PHỤ LỤC 4 PH Ồ TÁI IỀU TRỊ HCV M N

PHỤ LỤC 5 DANH SÁCH BỆNH NHÂN

ADE Adverse Drug Event iến cố bất lợi của thuốc

AFP Alpha fetoprotein

AFP-L3 Alpha fetoprotein -L3

ALT Alanine aminotransferase

APRI AST to Platelet Ratio Index hỉ số tỷ lệ AST-tiểu cầu

ARB Angiotensin II Receptor Blockers Nhóm thuốc chẹn thụ thể angiotensin

IIAST Aspartate aminotransferase

BB Beta-adrenergic Blockers Nhóm thuốc chẹn thụ thể beta

CCB Calcium channel Blockers Nhóm thuốc chẹn kênh a

CDC Centers for Disease Control and

Prevention

Trung tâm phòng và kiểm soát bệnhHoa Kỳ

CIA Chemiluminescent immunoassay Xét nghiệm miễn dịch hóa huỳnh

quangCLEIA Chemiluminescence enzyme

EASL European Asociation for the Study of the

EBR Elbasvir

eGFR Estimated Glomerular Filtration Rate ộ lọc cầu thận ƣớc tính

EIA Enzyme Immunoassay Xét nghiệm miễn dịch men

ELISA Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay Xét nghiệm hấp phụ miễn dịch gắn

menEMC Essential mixed cryoglobulinemia Globulin lạnh hỗn hợp trong máuEMIA Microparticle enzyme immunoassay Xét nghiệm miễn dịch men vi thể

Từ v ết tắt T ếng An Ng ĩa t ếng V ệt

FDA Food and Drug Administration ơ quan quản lý thực phẩm và dược

phẩm Hoa KỳGZR Grazoprevir

HCVcAg HCV core antigen Kháng nguyên lõi virus viêm gan C

HIV Human immuonodeficiency virus Virus suy giảm miễn dịch ở ngườiIDSA Infectious Diseases Society of America Hiệp hội các bệnh truyền nhiễm Hoa

KỳLDV Ledipasvir

MELD Score Model for End-stage Liver Disease

PegIFN Pegylated interferon

PIVKA-II Prothrombin induced by vitamin K

absence-IIPPI Proton pump Inhibitors Nhóm thuốc ức chế bơm protonPTV Paritaprevir

SVR Sustained Virologic Responce áp ứng virus bền vững

TACE Transarterial chemoembolization Nút hóa chất động mạch

TMA Transcription – mediated amplification Khuếch đại sự sao chép trung gianTTIs Transfusion transmissible Infections Tác nhân lây nhiễm qua truyền máuULN Upper limit of normal Giới hạn trên bình thường

VEL Velpatasvir

WHO World Health Organization Tổ chức Y tế Thế giới

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Thuốc điều trị viêm gan siêu vi C mạn 15

Bảng 1.2 Các nghiên cứu về hiệu quả điều trị và tính an toàn của thuốc kháng virus trực tiếp 18

Bảng 1.3 Phác đồ điều trị HCV mạn trên bệnh nhân xơ gan còn bù 25

Bảng 1.4 Phác đồ điều trị HCV mạn trên bệnh nhân không xơ gan 26

Bảng 1.5 Phác đồ điều trị HCV mạn cho người bệnh có xơ gan mất bù 26

Bảng 1.6 iều trị viêm gan siêu vi C ở người bệnh có bệnh thận mạn tính 26

Bảng 1.7 Phác đồ điều trị viêm gan siêu vi C mạn ở bệnh nhân chưa từng điều trị với DAA 27

Bảng 1.8 Phác đồ điều trị nhiễm HCV mạn cho bệnh nhân bị xơ gan mất bù 29

Bảng 2.1 Nội dung khảo sát trong nghiên cứu 32

Bảng 3.1 Sự phân bố mẫu nghiên cứu theo tiền sử điều trị HCV và kiểu gen 40

Bảng 3.2 Giá trị BMI trung bình theo giới 41

Bảng 3.3 Tỷ lệ các bệnh kèm trong mẫu nghiên cứu 42

Bảng 3.4 Sự phân bố mẫu nghiên cứu theo tình trạng xơ gan và nhóm tuổi 44

Bảng 3.5 Sự phân bố kiểu gen trong các nghiên cứu 45

Bảng 3.6 Giá trị cận lâm sàng trước điều trị của mẫu nghiên cứu 46

Bảng 3.7 ặc điểm chung của mẫu nghiên cứu 46

Bảng 3.8 Tỷ lệ các thuốc sử dụng kèm theo DAA trong mẫu nghiên cứu 49

Bảng 3.9 Tương tác thuốc giữa DAA và thuốc kèm trong nghiên cứu 50

Bảng 3.10 Tỷ lệ bệnh nhân đạt SVR 52

Bảng 3.11 Hiệu quả điều trị của các phác đồ DAA trong một số nghiên cứu 54

Bảng 3.12 Giá trị ALT ở các thời điểm tái khám 55

Bảng 3.13 Biến cố bất lợi xuất hiện trong nghiên cứu 56

Bảng 3.14 Các biến cố bất lợi của phác đồ SOF/LDV + RBV x 12 tuần 58

Bảng 3.15 Các biến cố bất lợi của phác đồ SOF/LDV x 12 tuần 59

Bảng 3.16 Nguy cơ gặp biến cố bất lợi của phác đồ SOF + DCV x 12 tuần 60

Bảng 3.18 Mức độ hợp lý của các phác đồ DAA trong nghiên cứu 62Bảng 3.19 Kết quả phân tích hồi quy đa biến 63

DANH MỤC BIỂU

Biểu đồ 3.1 Sự phân bố mẫu nghiên cứu theo nhóm tuổi 36

Biểu đồ 3.2 Sự phân bố mẫu nghiên cứu theo giới tính 37

Biểu đồ 3.3 Sự phân bố mẫu nghiên cứu theo nghề nghiệp 37

Biểu đồ 3.4 Sự phân bố mẫu nghiên cứu theo khu vực cƣ trú 38

Biểu đồ 3.5 Sự phân bố mẫu nghiên cứu theo tiền sử nhiễm H V trong gia đình 39

Biểu đồ 3.6 Sự phân bố mẫu nghiên cứu theo tiền sử sử dụng rƣợu, bia 39

Biểu đồ 3.7 Sự phân bố mẫu nghiên cứu theo tiền sử điều trị HCV 40

Biểu đồ 3.8 Sự phân bố mẫu nghiên cứu theo BMI 41

Biểu đồ 3.9 Sự phân bố mẫu nghiên cứu theo số lƣợng bệnh kèm 43

Biểu đồ 3.10 Sự phân bố mẫu nghiên cứu theo tình trạng xơ gan 44

Biểu đồ 3.11 Sự phân bố mẫu nghiên cứu theo kiểu gen 45

Biểu đồ 3.12 Tình hình sử dụng các phác đồ điều trị HCV mạn 48

Biểu đồ 3.13 Tỷ lệ đạt đáp ứng virus nhanh giữa các kiểu gen HCV 52

Biểu đồ 3.14 Hiệu quả điều trị trên từng kiểu gen của các phác đồ DAA 53

Biểu đồ 3.15 Số biến cố bất lợi của mẫu nghiên cứu 57

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Cấu trúc bộ gen và sự phân cắt polyprotein của HCV 3

Hình 1.2 Sự xâm nhập vào tế bào của HCV 5

Hình 1.3 Sự sao mã và lắp ráp của HCV 6

Hình 1.4 Bản đồ tỷ lệ nhiễm HCV trên thế giới 7

Hình 1.5 Sự phân bố các phân nhóm HCV ở ông Nam và Trung Quốc 8

Hình 1.6 Chuyển đổi huyết thanh của viêm gan siêu vi C 11

Hình 1.7 Sự tiến triển của bệnh viêm gan siêu vi C 12

Hình 1.8 ơ chế tác động của các thuốc kháng virus trực tiếp 17

ẶT VẤN Ề

Viêm gan siêu vi C (HCV) là một vấn đề y tế toàn cầu Theo ước tính của Tổ chức

Y tế thế giới (WHO), hiện nay trên thế giới có trên 185 triệu bệnh nhân nhiễm HCV

và khoảng 350.000 người chết mỗi năm do các nguyên nhân liên quan đến viêm gansiêu vi C [46] Bệnh có mặt ở khắp các châu lục, đặc biệt châu Phi và châu Á có tỷ

lệ mắc bệnh cao ó đến 85% bệnh nhân viêm gan siêu vi C chuyển sang mạn tính.Bệnh viêm gan siêu vi C mạn là nguyên nhân hàng đầu gây nên xơ gan, ung thư gan

và có thể dẫn đến nhiều biến chứng ngoài gan nguy hiểm, đe dọa tính mạng [15].Hiện nay, vẫn chưa có vaccine phòng bệnh viêm gan siêu vi C, do đó việc điều trịnhằm hạn chế các biến chứng của bệnh cũng như hạn chế lây nhiễm là tối cần thiết.Các thuốc kháng HCV truyền thống đã đạt được hiệu quả nhất định trong việc điềutrị viêm gan siêu vi C Tuy nhiên, hiệu quả giới hạn và tác dụng phụ của thuốc lànguyên nhân làm giảm cơ hội được chữa khỏi bệnh của bệnh nhân

Sự ra đời của các thuốc kháng virus trực tiếp đã mở ra kỷ nguyên mới trong điều trịviêm gan siêu vi C mạn, nâng tỷ lệ điều trị khỏi bệnh lên đến hơn 90%, dễ dung nạp

và dễ sử dụng hơn, rút ngắn thời gian điều trị, khắc phục được những trường hợpthất bại trong điều trị với các phác đồ cũ hoặc chống chỉ định với các thuốc truyềnthống như interferon [6], [16], [20], [21], [22], [30], [32], [33], [36], [40], [41], [47].Với hiệu quả được chứng minh trong các thử nghiệm lâm sàng, các thuốc khángvirus trực tiếp (DAA) đã dần thay thế phác đồ cũ với interferon trong hầu hết cácphác đồ điều trị, trở thành điều trị đầu tay trong điều trị viêm gan siêu vi C mạn ởngười lớn hiện nay

Tại Việt Nam, DAA mới được đưa vào sử dụng trong thời gian gần đây và số lượng

kê toa tăng đáng kể do hiệu quả nổi bật được ghi nhận trên lâm sàng của thuốc, đặcbiệt ở các bệnh viện lớn Tuy nhiên, ở các bệnh viện nhỏ - tuyến địa phương, việc

sử dụng AA trong điều trị viêm gan siêu vi C mạn vẫn còn hạn chế do các vấn đềliên quan đến chi phí cũng như chưa có nhiều thông tin và kinh nghiệm điều trị trênlâm sàng ồng thời, số lượng báo cáo và nghiên cứu về việc sử dụng và hiệu quảđiều trị viêm gan siêu vi C của các thuốc kháng virus trực tiếp cũng rất ít

Xuất phát từ lý do trên, đề tài: “Khảo sát tình hình sử dụng và hiệu quả điều trị viêm gan siêu vi C mạn của thuốc kháng virus trực tiếp (DAA) tại bệnh viện Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh” được tiến hành, nhằm cung cấp thêm thông

tin cho bác sĩ điều trị, trên cơ sở đó giúp xây dựng phác đồ điều trị của bệnh viện.Mục tiêu chuyên biệt:

1 Khảo sát tình hình sử dụng thuốc điều trị viêm gan siêu vi C mạn ở người lớn

2 ánh giá hiệu quả điều trị và tính an toàn của các phác đồ thuốc kháng virustrực tiếp

3 ánh giá và khảo sát các yếu tố liên quan đến tính hợp lý của các phác đồ thuốckháng virus trực tiếp trong điều trị viêm gan siêu vi C mạn

C ƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

H V có đường kính khoảng 55-65 nm, là virus ARN, nhỏ, hình cầu, có vỏ, thuộc

họ Flaviviridae, chi Hepacivirus.

Bộ gen HCV là một sợi đơn ARN (+) gồm phần dịch mã và không dịch mã Phầnkhông dịch mã ở hai đầu 5’ và 3’ với chiều dài lần lượt là 341 và khoảng 230nucleotide, có tính bảo tồn cấu trúc cao cần thiết cho sao mã và dịch mã Phần dịch

mã là một đoạn gen dài khoảng 9,6 kb, được dịch mã tạo ra một polypeptide chứahơn 3.000 acid amin tùy kiểu gen HCV Polyprotein tạo thành sau dịch mã bị phâncắt bởi protease (của virus và tế bào vật chủ) ở lưới nội chất thành 10 protein hoànthiện gồm protein cấu trúc (S-structural), p7, protein NS ác protein NS được táchbiệt với protein S bởi một peptid màng ngắn p7 (có thể là một viroporin) (Hình 1.1)

Hình 1.1 Cấu trúc bộ gen và sự phân cắt polyprotein của HCV [34]

Protein S bao gồm lõi C – vỏ capsid và glycoprotein vỏ E1, E2 Protein lõi tạokhung nucleocapsid, làm thay đổi sự phiên mã, sự sinh sản, sự chết, sự truyền tín

hiệu, có thể xen vào quá trình chuyển hóa lipid và ức chế phản ứng miễn dịch của tếbào vật chủ [25] Glycoprotein vỏ E1, E2 gắn lên thụ thể trên bề mặt tế bào, cầnthiết cho sự xâm nhập của virus vào tế bào, có vai trò quan trọng trong sự nhân lêncủa HCV.

Protein NS gồm NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B

- Protein NS2 là 1 protein màng không glycosyl hóa, được tạo thành từ sự phân cắtpolyprotein ở nối NS2-NS3, tham gia vào quá trình lắp ráp virus [8]

- Protein NS3 gồm NS3 serine proteinase – protease cắt polyprotein trong vùngkhông cấu trúc; tác động đến sự phòng vệ của tế bào vật chủ bằng cách chặn tínhiệu RIG-I và cắt bỏ tín hiệu TLR3 [12] và NS3 helicase – làm nhiệm vụ tháo xoắnsợi đôi ARN để loại bỏ cấu trúc ARN thứ cấp

- Protein NS4A là cofactor cần thiết để NS3 serine proteinase thực hiện chức năng

- Protein NS4B gây biến đổi màng, tạo thành khung của phức hợp sao mã [9]

- Protein NS5A tham gia điều hòa sao mã và lắp ráp virion, đồng thời ức chế tácdụng kháng virus của IFN [8], [42]

- Protein NS5B RdRp là enzyme đóng vai trò chính yếu cho sự sao mã ở virus,tham gia vào cả hai quá trình tổng hợp chuỗi ARN đối mã từ bộ gen ban đầu (chuỗiđơn ARN dương) và tổng hợp chuỗi đơn ARN dương từ chuỗi đối mã

Sau khi nhiễm, H V được lưu hành trong máu và tiếp xúc với tế bào gan sau khixuyên qua tế bào nội mô có lỗ thủng ở xoang gan

Sự xâm nhập của HCV vào tế bào gan 1.1.2.1.

Trong khoảng Disse, các virion tiếp xúc với màng đáy bề mặt tế bào gan, gắn lêncác yếu tố kết dính và thụ thể trên bề mặt tế bào gan và xâm nhập vào trong tế bàothông qua SRB1 (scavenger receptor B1), CD81 và các yếu tố khác như claudin-1(CLDN1), occludin (OCLN), thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô (EGFR -epidermal growth factor receptor), Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1) và thụ thểtransferrin 1 Sau khi nhập bào, HCV cởi bỏ vỏ và giải phóng các thành phần bên

trong virus vào tế bào chất – nơi virus bắt đầu sao mã và trực tiếp sản xuất ra protein của virus (Hình 1.2)

Hình 1.2 Sự xâm nhập vào tế bào của HCV [8]

Sự sao mã và dịch mã 1.1.2.2.

Sự dịch mã bắt đầu nhờ vào các yếu tố của tế bào Từ bộ gen ban đầu của virus tạo nên một polyprotein đơn, sau đó polyprotein bị protease của tế bào và virus phân cắt tạo nên các 10 protein trưởng thành (protein lõi C, glycoprotein vỏ E1, E2, p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B) Các protein NS tạo thành phức hợp sao mã kết hợp với các yếu tố của tế bào để tạo thành các túi màng đôi (double-membrane visicle) - nơi sự sao mã diễn ra

Sự lắp ráp và đâm chồi 1.1.2.3.

Sau khi được cắt ra khỏi polyprotein, protein lõi được chuyển lên các giọt lipid (lipid droplet) Giao điểm giữa giọt lipid chứa protein lõi và màng lưới nội chất giàu phức hợp sao mã là nơi lắp ráp của virion Bộ gen mới được chuyển đến vị trí lắp ráp thông qua NS3/4A hay NS5A NS2, p7 chuyển glycoprotein đến điểm lắp ráp Tại vị trí lắp ráp, protein lõi tương tác với ARN để tạo nucleocapsid (Hình 1.3)

Hình 1.3 Sự sao mã và lắp ráp của HCV [8]

Sau khi virus được lắp ráp, H V được chuyển ra màng tế bào trong các giọt lipid, đâm chồi và giải phóng ra khỏi tế bào Phần tử HCV mới tạo thành xâm nhập vào tế bào bên cạnh tạo thành cụm các tế bào bị nhiễm

Vì enzyme polymerase của virus không có khả năng sửa lỗi trong quá trình sao mã nên sau sao mã có nhiều đột biến được tạo thành Phương pháp so sánh các chuỗi gen được dùng để phân loại các biến thể của virus Các biến thể virus thu thập đươc trên thế giới được chia thành 6 kiểu gen (genotype) chính, được đánh số từ 1 đến 6 Nhiều kiểu gen chứa các các phân nhóm (subtype) có liên hệ chặt chẽ hơn, được xếp theo a, b, c, … [39] Các kiểu gen khác nhau 30-33% ở mức độ nucleotide, còn

Theo Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị viêm gan siêu vi C của Bộ Y tế năm 2016, HCV có thể gây viêm gan cấp, viêm gan mạn, tiến triển thành xơ gan, ung thư tế bào gan (HCC)

Phân bố 1.2.2.1.

Theo ước tính của WHO, hiện nay có hơn 185 triệu người trên thế giới bị nhiễm

H V, trong đó 350.000 người chết mỗi năm [46] Bắc Phi, Trung ông, ông và Trung Á là những khu vực có tỷ lệ nhiễm HCV cao nhất (>3,5%) Nam , ông Nam Á, Trung Mỹ, Nam Mỹ, khu vực dọc theo dãy Andes (Andean), Úc, Caribe, hâu ại ương, Trung Âu, ông Âu, Tây Âu, vùng hạ Sahara có tỷ lệ mắc bệnh trung bình (1,5 – 3,5%) Khu vực có tỷ lệ nhiễm HCV thấp nhất là châu Á Thái ình ương, Nhiệt đới Mỹ Latin, Bắc Mỹ (<1,5%) [14] (Hình 1.4)

Hình 1.4 Bản đồ tỷ lệ nhiễm HCV trên thế giới [14]

Kiểu gen 1 chiếm tỷ lệ cao nhất với khoảng 83,4 triệu ca (46,2%), trong đó hơn 1/3

số ca ở ông Kiểu gen 3 có số lượng bệnh nhiều thứ 2, khoảng 54,3 triệu (30,1%), chiếm ¾ ca nhiễm HCV ở Nam Á Các kiểu gen 2, 4, 6 với số lượng ca nhiễm ước tính lần lượt là 16,5 triệu (9,1%), 15 triệu (8,3%), 9,8 triệu (5,4%) Kiểu gen 2 và 6 phân bố chủ yếu ở ông , kiểu gen 4 có nhiều nhất ở Bắc Phi và Trung ông Kiểu gen 5 có số lượng ca nhiễm thấp nhất, khoảng 1,4 triệu ca (< 1%), phân

Ở ông Nam , kiểu gen 1 vẫn chiếm ưu thế (57%), tiếp sau đó là kiểu gen 2 (18,2%), 3 (15,4%), 6 (8,5%) ây là khu vực lưu hành nhiều kiểu gen, trong đó đặc biệt có kiểu gen 6 – chiếm tỷ lệ tương đối cao so với các khu vực khác (chỉ thấp hơn khu vực ông – 16,2%) Lào là nước duy nhất có HCV kiểu gen 6 chiếm ưu thế,

và Việt Nam – nước láng giềng cũng có tỷ lệ nhiễm HCV kiểu gen 6 cao [26] Tại Việt Nam, kiểu gen phổ biến nhất là 1 và 6 [35] (Hình 1.5)

Hình 1.5 Sự phân bố các phân nhóm HCV ở ông Nam và Trung Quốc [35]

ường lây truyền 1.2.2.2.

H V được truyền qua 3 đường chính là đường máu, từ mẹ sang con và đường tình dục ác phương thức lây truyền qua đường máu bao gồm tiêm chích ma túy, sử dụng các chế phẩm đường tiêm truyền bị nhiễm H V liên quan đến chăm sóc y tế Tiêm chích ma túy là phương thức lây truyền chính của HCV Trung bình, trên thế giới tỷ lệ nhiễm HCV là 67% ở đối tượng tiêm chích ma túy, ở Việt Nam là 74,1% [31], [46]

Sự lây truyền H V liên quan đến chăm sóc y tế chủ yếu xảy ra ở các nước có thu nhập thấp và trung bình, nơi mà qui trình và thực hành trong tiêm truyền không đảm bảo vệ sinh, an toàn Theo báo cáo của WHO năm 2011, có đến 39/160 quốc gia không kiểm tra thường xuyên các tác nhân lây nhiễm qua truyền máu (TTIs –

transfusion – transmissible Infections) như HIV, H V, H V, giang mai Tỷ lệ TTIs cao hơn ở những nước có thu nhập thấp và trung bình [45]

Nguy cơ H V truyền từ mẹ sang con là 4,7 – 8,4 %, tăng trong trường hợp mẹ nhiễm đồng thời HCV và HIV (17 - 25%) [24], [43]

Lây truyền qua đường tình dục thường không xảy ra ở những cặp khác giới [23] mà chủ yếu xảy ra ở những người nhiễm HIV, đặc biệt những người đồng tính nam [7] Ngoài ra, còn có các đường lây truyền khác như hít ma túy, nhân viên y tế bị phơi nhiễm trong quá trình chăm sóc bệnh nhân, xăm mình, rạch da hay cắt bao quy đầu [17], [18]

ối tượng có nguy cơ nhiễm HCV [6]

1.2.2.3.

Năm 2015, Hiệp hội nghiên cứu các bệnh về gan của Hoa Kỳ đưa ra khuyến cáo cần tầm soát HCV ở những đối tượng có nguy cơ nhiễm và lây nhiễm cao như sau:

- Công dân Hoa Kỳ được sinh ra trong khoảng từ năm 1945 đến 1965;

- ối tượng có tiền sử sử dụng trái phép ma túy đường tiêm hay hít;

- Người có nguy cơ phơi nhiễm cao như: bệnh nhân chạy thận nhân tạo; xăm mình trong điều kiện không an toàn; nhân viên y tế sau khi bị vật nhọn đâm hoặc phơi nhiễm với niêm mạc của người nhiễm HCV; trẻ em được sinh ra từ mẹ nhiễm HCV;

- Người nhận máu hoặc được ghép tạng trước tháng 7 năm 1992 hoặc nhận từ người cho mà sau đó kiểm tra có H V dương tính; người được truyền yếu tố đông máu trước năm 1987;

- Bệnh nhân HIV; người bị tăng men gan không giải thích được; người hiến tạng (còn sống); người đã từng ở tù

Phần lớn bệnh nhân không có biểu hiện lâm sàng, các triệu chứng nếu có thường không đặc hiệu và dễ nhầm lẫn với các bệnh khác như: mệt mỏi, chán ăn, đầy bụng, đau nhẹ hạ sườn phải, rối loạn tiêu hóa, đau cơ Ngoài ra, bệnh nhân có thể gặp các triệu chứng nặng hơn như vàng da (nhẹ, kín đáo, xuất hiện từng đợt), biểu hiện ngoài gan ở cơ xương khớp, da và niêm mạc, thận, tiêu hóa, tim mạch,…[2]

Viêm gan siêu vi C cấp 1.2.3.1.

Viêm gan siêu vi C cấp được định nghĩa là sự hiện diện của H V trong 6 tháng đầu

kể từ lúc phơi nhiễm [46] Biểu hiện bệnh của viêm gan siêu vi C cấp tương tự như các trường hợp viêm gan cấp khác với các triệu chứng như mệt mỏi, buồn nôn, đau

hạ sườn phải, nước tiểu sẫm màu và vàng da Thời gian ủ bệnh trung bình là 7 tuần (khoảng 3-20 tuần) HCV RNA xuất hiện trong máu ngoại vi sau phơi nhiễm khoảng 2 tuần, theo sau đó vài ngày là sự xuất hiện của kháng nguyên lõi HCV [11] Xét nghiệm tìm kháng thể HCV (anti- H V) thường dương tính sau phơi nhiễm 8 - 12 tuần [2] ALT bắt đầu tăng sau vài tuần, đạt nồng độ đỉnh cao hơn ULN khoảng 10 lần ở 80% bệnh nhân và các triệu chứng xuất hiện không lâu sau

đó (Hình 1.6) ệnh thường diễn tiến âm thầm không triệu chứng, chỉ 1/3 bệnh nhân

có triệu chứng vàng da Nếu lâm sàng biểu hiện rõ rệt, triệu chứng thường kéo dài 2

- 12 tuần Trường hợp bệnh hồi phục, HCV RNA sẽ giảm đến mức không phát hiện được và ALT trở về bình thường Tuy nhiên, tỷ lệ bệnh nhân tự hồi phục thấp (15 – 45%) mà đa số các trường hợp viêm gan siêu vi C cấp sẽ chuyển sang mạn (55 - 85%), khi đó các triệu chứng có thể không còn nhưng ALT vẫn tăng và H V RNA vẫn còn trong cơ thể [15]

Viêm gan siêu vi C mạn [15]

1.2.3.2.

Bệnh nhân viêm gan siêu vi C mạn thường rất ít triệu chứng xuất hiện hoặc có các triệu chứng không đặc hiệu, không kéo dài liên tục và nhẹ Biểu hiện thường thấy nhất là mệt mỏi Các triệu chứng khác như chán ăn, buồn nôn, đau hạ sườn phải, nước tiểu sẫm màu và ngứa cũng có thể xảy ra ở trường hợp bệnh gan nặng hay tiến triển Phần lớn bệnh nhân bị tăng amino transferase, nồng độ dao động trong khoảng 1,5 - 10 lần ULN và có thể thỉnh thoảng trở về mức bình thường Khoảng 1/3 bệnh nhân nhiễm HCV có nồng độ ALT bình thường, số còn lại có ALT bất thường không liên tục Bệnh nhân nhiễm H V có ALT bình thường được xem như người lành mang bệnh và ít có nguy cơ bị xơ gan a số bệnh nhân bị viêm gan nhẹ (41%) hoặc rất nhẹ, 25% không có biểu hiện đặc hiệu Một số ít bệnh nhân (khoảng 13%) có xét nghiệm mô học bình thường, 22% bệnh nhân có viêm gan C mạn đang

hoạt động, không rõ diễn tiến Ở những bệnh nhân này, kết quả mô học phản ánh tình trạng trước đó hơn là tình trạng hiện tại của gan

Viêm gan siêu vi C cấp, có hồi phục Viêm gan siêu vi C mạn

Hình 1.6 Chuyển đổi huyết thanh của viêm gan siêu vi C [15]

Nếu không điều trị, viêm gan siêu vi C có thể tiến triển thành xơ gan, ung thư biểu

mô tế bào gan, suy gan và tử vong [46]

Biến chứng tại gan [15]

1.2.4.1.

Xơ gan là biến chứng thường gặp nhất của viêm gan siêu vi C Xơ gan có thể xuất hiện sau 1 - 2 năm phơi nhiễm hoặc chậm hơn (20 – 30 năm) Diễn tiến bệnh rất khác nhau, có thể nhanh, chậm hoặc không tiến triển Các yếu tố góp phần đẩy nhanh diễn tiến bệnh hay làm nặng thêm tình trạng bệnh là tuổi cao, suy giảm miễn dịch, nghiện rượu và đồng nhiễm các virus khác

Một khi xơ gan tiến triển, các triệu chứng của bệnh gan giai đoạn cuối có thể xuất hiện như mệt mỏi, yếu cơ, tiêu cơ, ứ dịch, dễ bị thâm tím, xuất huyết tiêu hóa trên, vàng da, nước tiểu sậm màu và ngứa Một số bệnh nhân có thể bị xơ gan không triệu chứng đến khi xuất hiện các triệu chứng nặng của bệnh gan giai đoạn cuối như báng bụng, xuất huyết giãn tĩnh mạch hoặc tử vong bởi những nguyên nhân không liên quan đến bệnh gan

Nhiều nơi trên thế giới viêm gan siêu vi C tiến triển thành ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) ở những bệnh nhân bị nhiễm trong thời gian dài, đa số các bệnh nhân này đều có xơ gan (Hình 1.7)

Biến chứng ngoài gan [15]

1.2.4.2.

Các biến chứng ngoài gan của viêm gan siêu vi C như viêm khớp, hội chứng khô mắt (keratoconjuntivitis sicca), liken phẳng (lichen planus), globulin lạnh hỗn hợp trong máu (essential mixed cryoglobulinemia - EMC), viêm cầu thận Viêm gan siêu vi C là nguyên nhân hàng đầu gây EM EM được phát hiện ở 1/3 bệnh nhân viêm gan siêu vi C mạn tính, tuy nhiên chỉ 1 - 2% bệnh nhân có EMC biểu hiện triệu chứng Hội chứng này có thể nghiêm trọng, làm suy yếu, thậm chí gây tử vong

Hình 1.7 Sự tiến triển của bệnh viêm gan siêu vi C

Xét nghiệm huyết thanh tìm kháng thể HCV (anti HCV) 1.3.1.1.

Hiệp hội nghiên cứu gan châu Âu (EASL) khuyến cáo nên thử huyết thanh tìm anti

H V đầu tiên để chẩn đoán viêm gan siêu vi C [10]

Các xét nghiệm tìm anti HCV hiện nay được thực hiện dựa trên các kỹ thuật như miễn dịch men (EIA), miễn dịch hóa huỳnh quang (CIA), miễn dịch vi thể hóa huỳnh quang (CMIA), miễn dịch men vi thể (EMIA) và sắc ký miễn dịch (Immunochromatographic) [50]

Xét nghiệm huyết thanh tìm kháng thể dương tính cho biết bệnh nhân đã từng nhiễm HCV, tuy nhiên không cho biết bệnh nhân đang nhiễm viêm gan siêu vi C cấp tính hay mạn tính hay đã phục hồi [10]

Xét nghiệm HCV RNA 1.3.1.2.

Xét nghiệm HCV RNA thường được thực hiện sau khi xét nghiệm huyết thanh tìm kháng thể anti – HCV cho kết quả dương tính để xác định bệnh nhân hiện tại có

H V trong cơ thể hay không Tuy nhiên, nếu nghi ngờ bệnh nhân bị viêm gan siêu

vi C cấp hay suy giảm hệ miễn dịch thì có thể được thực hiện đầu tiên [10]

Các xét nghiệm định tính và định lượng H V RNA được FDA phê chuẩn hiện nay dựa trên các kỹ thuật khuếch đại như khuếch đại sự sao chép trung gian (TMA - Transcription -mediated amplification), khuếch đại polymerase phiên mã ngược RT-PCR (reverse transcription – polymerase chain reaction), khuếch đại tín hiệu bDNA (branched DNA)

Xét nghiệm định tính HCV RNA cho biết có hay không có HCV hiện diện trong cơ thể tại thời điểm thực hiện xét nghiệm [10]

Xét nghiệm định lượng HCV RNA cho phép theo dõi đáp ứng điều trị với các phác

đồ kháng HCV Xét nghiệm định lượng nên nhạy, có giới hạn phát hiện dưới ≤15 UI/ml [10]

Xét nghiệm kháng nguyên lõi HCV (HCVcAg – HCV core antigen) 1.3.1.3.

Kháng nguyên lõi HCV là dấu hiệu của sự sao chép HCV, xuất hiện trong máu ngoại biên sau HCV RNA vài ngày trong thời kì cửa sổ Xét nghiệm HCVcAg có thể dùng thay thế xét nghiệm H V RNA để chẩn đoán viêm gan siêu vi cấp hay mạn tính Giới hạn phát hiện khoảng 500 - 3000 UI/ml HCV RNA tùy kiểu gen Như vậy, xét nghiệm tìm HCVcAg kém nhạy hơn xét nghiệm tìm HCV RNA [44] Các xét nghiệm tìm HCVcAg hiện nay được thực hiện dựa trên các kỹ thuật như CMIA, CLEIA (miễn dịch enzyme hóa huỳnh quang tự động - Chemiluminescence enzyme immunoassay) và ELISA (miễn dịch hấp phụ enzyme – Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay) [28]

Xét nghiệm xác định kiểu gen 1.3.1.4.

Vì HCV có kiểu gen đa dạng và mỗi kiểu gen lại đáp ứng với các phác đồ điều trị khác nhau nên cần xác định kiểu gen để lựa chọn phác đồ điều trị với thuốc kháng HCV và thời gian điều trị thích hợp

Xét nghiệm xác định kiểu gen được FDA phê chuẩn hiện nay được thực hiện dựa trên kỹ thuật khuếch đại polymerase phiên mã ngược (RT-PCR) [48]

- Thời gian nhiễm HCV dưới 6 tháng

- Có tiền sử phơi nhiễm với nguồn bệnh

- H V RNA dương tính sau 2 tuần phơi nhiễm, anti HCV có thể âm tính trong vài tuần đầu hoặc dương tính sau 8 - 12 tuần phơi nhiễm

Chẩn đoán nhiễm HCV cấp khi có chuyển đảo anti-HCV từ âm tính sang dương tính hay anti-H V âm tính nhưng H V RNA dương tính

Viêm gan siêu vi C mạn 1.3.2.2.

Theo Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị viêm gan siêu vi C của Bộ Y tế ban hành năm 2016, bệnh nhân được chẩn đoán viêm gan siêu vi C mạn khi:

- Anti H V dương tính, H V RNA dương tính hoặc HCVcAg dương tính;

- Thời gian nhiễm HCV > 6 tháng

Viêm gan siêu vi C ở trẻ em 1.3.2.3.

Theo khuyến cáo của Bộ Y tế năm 2016, trẻ em dưới 18 tháng tuổi nên được xét nghiệm HCV RNA lúc trẻ 6 tháng tuổi và 12 tháng tuổi, chuẩn đoán xác định nhiễm HCV khi có ít nhất 2 lần HCV RNA dương tính Trẻ em trên 18 tháng tuổi được chẩn đoán nhiễm HCV khi anti H V dương tính và H V RNA dương tính

Mục tiêu điều trị là chữa khỏi nhiễm HCV nhằm ngăn ngừa các biến chứng tại gan

và bệnh ngoài gan liên quan đến H V như viêm gan, hoại tử gan, xơ gan, HCC, các biểu hiện ngoài gan nặng và tử vong; cải thiện chất lượng sống của bệnh nhân và kéo dài tuổi thọ Dự phòng lây nhiễm HCV trong cộng đồng

Về mặt virus học, mục tiêu là đạt đáp ứng virus bền vững - HCV RNA hoặc HCVcAg âm tính sau khi ngưng điều trị 12 tuần (SVR12) hoặc 24 tuần (SVR24)

1.4 THU C ỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI C

Các thuốc điều trị viêm gan siêu vi C hiện nay bao gồm interferon, ribavirin và các thuốc tác động trực tiếp trên HCV (DAA) (Bảng 1.1) ác phác đồ điều trị HCV đều chứa nhiều thành phần với cơ chế tác động khác nhau nhằm tăng hiệu quả diệt virus và giảm đề kháng

ảng 1.1 Thuốc điều trị viêm gan siêu vi mạn

Peginterferon

(PegIFN)  2a

ơm dung dịch 0,5ml chứa

180 g, 135 g, 90 g

180g/lần/tuần x 12-24 tuần (giảm liều nếu

có biến cố bất lợi), tiêm dưới da bụng Peginterferon

Sofosbuvir (SOF) Viên nén 400mg 1 viên/ngày, uống, buổi sáng (không sử dụng

cho người bệnh có GFR<30ml/min/1,73m2

) Daclatasvir (DCV) Viên nén 30mg, 60mg 1 viên/ngày, uống, buổi sáng

Ombitasvir (OBV)/

Ritonavir (RTV)

Viên nén chứa: 75mg PTV/12,5mgOBV/ 50mg RTV

2 viên x 1 lần/ngày, uống trong bữa ăn, buổi sáng

Dasabuvir (DSV) Viên nén 250mg 1 viên x 2/ngày, uống trong bữa ăn

Simeprevir (SMV) Viên nang 150 mg 1 viên/ngày, uống trong bữa ăn

Grazoprevir (GZR)

/elbasvir (EBR)

Viên nén chứa GZR 100mg /EBR 50mg 1 viên/ngày

Interferon (IFN) là thuốc điều trị viêm gan siêu vi C đầu tiên, là những cytokin tự nhiên có các đặc tính vừa chống virus vừa chống tăng sinh Những cytokin này được tiết ra để đáp ứng với nhiễm virus và các chất cảm ứng sinh học, tổng hợp khác Các IFN có hoạt tính chống virus, chống tăng sinh và điều hòa miễn dịch Tác

dụng chống virus và chống tăng sinh được cho là có liên quan với những biến đổi trong tổng hợp RNA, DNA và các protein tế bào, kể cả các gen ung thư ơ chế của hoạt tính chống khối u còn chưa biết, nhưng có thể có liên quan với một trong ba tác dụng sau:

- Chống virus: Ức chế sự sao chép virus trong các tế bào nhiễm virus

- Chống tăng sinh: Ngăn chặn tăng sinh tế bào

- Ðiều hòa miễn dịch: Tăng hoạt tính thực bào của đại thực bào và tăng độc tính tế bào đặc hiệu của các tế bào lympho đối với các tế bào đích

Hiện nay interferon được sử dụng trong điều trị viêm gan siêu vi C là IFNα và các dẫn chất như IFNα-2a, IFNα-2b, IFN alfacon-1, PegIFNα-2a, PegIFNα-2b PegIFNα là dẫn chất polyethylene glycol hóa của IFNα Tất cả các IFN trên đều là sản phẩm tái tổ hợp, dùng đường tiêm dưới da

Nhóm thuốc này ngăn cản quá trình nhân lên của HCV bằng cách tác động lên các enzyme, protein quan trọng trong chu kỳ sống của virus như NS3/4A protease, NS5A, NS5B polymerase (Hình 1.8)

Thuốc ức chế NS3/4A protease 1.4.3.1.

NS3/4A protease là phức hợp của protein NS3 serine proteinase và NS4A, có nhiệm

vụ phân cắt chuỗi polyprotein tại các điểm 4A/4 , 4 /5A và 5A/5 để tạo ra các protein NS trưởng thành thực hiện các chức năng trong vòng đời của HCV [34]

ại diện của nhóm thuốc ức chế NS3/4A là các hoạt chất grazoprevir, paritaprevir, simeprevir, telaprevir và boceprevir

Thuốc ức chế NS5A [8], [19], [34]

1.4.3.2.

NS5A là một phospho-protein liên quan đến màng tế bào, có thể liên quan đến tương tác protein-protein cần thiết cho quá trình hình thành phức hợp sao mã – nơi diễn ra sự sao mã và sự lắp ráp virion

Các hoạt chất elbasvir, daclatasvir, ombitasvir, ledipasvir là các thuốc ức chế NS5A được FDA công nhận hiện nay

Thuốc ức chế NS5B polymerase 1.4.3.3.

Sự sao chép của RNA virus phụ thuộc vào RNA polymerase NS5B polymerase là enzyme RNA polymerase của virus nên nó đóng vai trò then chốt trong quá trình sao chép của virus [34] o đó, thuốc ức chế NS5B polymerase có hiệu quả mạnh trong ức chế sự sinh sôi của virus

Thuốc ức chế NS5B hiện nay đã được FDA chấp thuận là sofosbuvir và dasabuvir

1- Gắn lên thụ thể màng và nhập bào 2- Giải phóng RNA

3- Dịch mã H V RNA cho đoạn polyprotein 4- Quá trình phân cắt polyprotein

5- Hình thành phức hợp sao mã 6- Sự sao mã HCV RNA 7- Lắp ráp virion 8- Vận chuyển và giải phóng HCV của giọt lipid chứa phần tử HCV

Hình 1.8 ơ chế tác động của các thuốc kháng virus trực tiếp [19]

Trên thế giới đã có nhiều thử nghiệm lâm sàng nhằm đánh giá hiệu quả điều trị và tính an toàn của phác đồ thuốc kháng virus trực tiếp Trong khi đó, các báo cáo về thuốc DAA ở Việt Nam vẫn còn hạn chế Một số thử nghiệm về đáp ứng điều trị và tính an toàn của thuốc DAA trên thế giới được trình bày trong Bảng 1.2

ảng 1.2 ác nghiên cứu về hiệu quả điều trị và tính an toàn của thuốc kháng virus trực tiếp

Stt Tên t ử

ng ệm

T ờ g an, địa đ ểm nghiên cứu

Mục t êu ng ên cứu

Khảo sát hiệu quả và tính an toàn của phác đồ SOF +LDV ± RBV trong điều trị viêm gan siêu

vi C kiểu gen 1 cho bệnh nhân chưa từng điều trị trước đó

865 bệnh nhân nhiễm H V mạn, kiểu gen 1, ≥ 18 tuổi, chưa từng điều trị trước đó

Nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, nhãn mở, bệnh nhân được phân ngẫu nhiên thành 4 nhóm sử dụng phác đồ SOF + L V ± R V, trong 12 tuần

Tiêu chí đánh giá: tỷ lệ SVR12; tỷ lệ biến cố bất lợi

Tỷ lệ đạt SVR:

- SOF + L V, 12 tuần: 99% (211/214; 95% CI: 96-100)

- SOF+L V+R V, 12 tuần: 97% (211/217, 95%CI: 94-99)

- SOF + L V, 24 tuần: 98% (212/217; 95%CI: 95-99)

-SOF+L V+R V, 24 tuần: 99% (215/217; 95%CI: 97-100)

Tính an toàn: biến cố bất lợi thường gặp nhất là mệt mỏi, nhức đầu, mất ngủ và buồn nôn

2 Ion-2

[32]

2013-2014 Hoa Kỳ

Khảo sát hiệu quả và tính an toàn của SOF +LDV ± RBV trong điều trị viêm gan siêu vi

C kiểu gen 1 cho bệnh nhân thất bại điều trị với phác đồ chứa IFN trước đó

440 bệnh nhân nhiễm H V mạn, kiểu gen 1, ≥ 18 tuổi, đã từng điều trị

Nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, nhãn mở, bệnh nhân được phân ngẫu nhiên thành 4 nhóm sử dụng phác đồ SOF + L V ± R V, trong 12 tuần

Tiêu chí đánh giá: tỷ lệ SVR12, tỷ lệ biến cố bất lợi

Tỷ lệ đạt SVR:

- SOF + L V, 12 tuần: 94% (102/109; 95%CI: 87-97)

- SOF+L V+R V, 12 tuần: 96% (107/111, 95%CI: 91-99)

- SOF + L V, 24 tuần: 99% (108/109; 95%CI: 95-100)

-SOF+L V+R V, 24 tuần: 99% (110/111; 95%CI: 95-100)

Tính an toàn: các biến cố bất lợi thường gặp là mệt, nhức đầu, buồn nôn và mất ngủ

Stt Tên t ử

ng ệm

T ờ g an, địa đ ểm nghiên cứu

Mục t êu ng ên cứu

Khảo sát hiệu quả điều trị của

SOF+LDV trên bệnh nhân bị viêm gan siêu vi mạn, kiểu gen

1, không xơ gan, chưa từng điều trị trước đó

647 bệnh nhân nhiễm H V mạn, kiểu gen 1, ≥ 18 tuổi, chưa từng điều trị, không xơ gan

Nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, nhãn mở, bệnh nhân được phân thành 3 nhóm sử dụng phác đồ SOF+ L V ±

R V trong 8 tuần, và không R V trong 12 tuần

Tiêu chí đánh giá: tỷ lệ đạt SVR12, tỷ

lệ biến cố bất lợi

Tỷ lệ SVR:

- SOF+ L V, 8 tuần: 94% (202/215, 95%CI 90-97)

-SOF+L V+R V, 8 tuần: 93% (201/216, 95%CI 89-96)

-SOF+L V, 12 tuần: 95% (206/216, 95%CI 92-98)

=> không có khác biệt về mặt hiệu quả điều trị giữa nhóm điều trị 8 tuần và 12 tuần Tính an toàn: tác dụng không mong muốn thương gặp nhất là: mệt, nhức đầu, buồn nôn, mất ngủ Tác dụng không mong muốn gặp ở nhóm sử dụng R V nhiều hơn

4 Lonestar

[22]

01/2014 Hoa Kỳ

ánh giá hiệu quả điều trị của

SOF+LDV ±

R V trên bệnh nhân viêm gan siêu vi mạn, kiểu gen 1

100 bệnh nhân nhiễm H V mạn, kiểu gen 1, không

xơ gan hoặc xơ gan còn bù, ≥ 18 tuổi và H V RNA

≥ 10.000 IU/ml

Nghiên cứu nhãn mở, ngẫu nhiên, bệnh nhân được chia làm 2 nhóm lớn là nhóm A chưa điều trị trước đó, không

có xơ gan và nhóm đã từng điều trị trước đó, 55% bệnh nhân có xơ gan

Nhóm A chia làm 3 nhóm nhỏ gồm A1 (SOF/LDV x 8 tuần), A2 (SOF/LDV+RBV x 8 tuần), nhóm A3 (SOF/L V x 12 tuần); nhóm chia làm 2 nhóm nhỏ gồm nhóm B1 (SOF/L V x 12 tuần), 2

- Nhóm B1: 95% (18/19, 95%CI: 74-100)

- Nhóm B2: 100% (8/8) Tính an toàn: biến cố bất lợi thường gặp là buồn nôn, nhức đầu, nhiễm trùng đường hô hấp trên Phác đồ 12 tuần chứa R V có tỷ

Stt Tên t ử

ng ệm

T ờ g an, địa đ ểm nghiên cứu

Mục t êu ng ên cứu

01/2014-Khảo sát hiệu quả của phác đồ SOF + DCV trên bệnh nhân nhiễm

H V mạn, kiểu gen 3

152 bệnh nhân nhiễm H V mạn, kiểu gen 3, ≥ 18 tuổi và H V RNA

≥ 105

IU/ml

Nghiên cứu đoàn hệ, nhãn mở, song song, 2 nhóm bệnh nhân có điều trị trước đó (n=51) và chưa điều trị trước

đó (n=101) được nhận phác đồ SOF+DCV x 12 tuần

Tiêu chí đánh giá: tỷ lệ đạt SVR12

Tỷ lệ SVR12:

+ iều trị lần đầu: 90% (91/101, 95% CI 83-95)

+ Tái điều trị: 86% (44/51, 95% 74-94) Tính an toàn: iến cố bất lợi nhiều nhất (>10%) là nhức đầu, mệt, buồn nôn

6 [41]

2011 -

2013 Hoa Kỳ

ánh giá hiệu quả điều trị của phác đồ SOF +

V trên bệnh nhân viêm gan siêu vi mạn, kiểu gen 1, 2, 3

211 bệnh nhân nhiễm H V mạn, kiểu gen 1 (n=167) , 2 (n=26), 3 (n=18), tuổi 18-70, không

xơ gan, H V RNA ≥ 105

UI/ml

Trong đó có 126 bệnh nhân mang kiểu gen 1 và các bệnh nhân mang kiểu gen 2, 3 chưa từng được điều trị trước đó, 41 bệnh nhân còn lại mang kiểu gen 1 đã từng điều trị trước đó

Nghiên cứu nhãn mở, bệnh nhân được chia làm 2 nhóm lớn là nhóm mang kiểu gen 1 (n= 44; gồm A, C, E) và nhóm mang kiểu gen 2 hoặc 3 (n= 44 gồm , , F), mỗi nhóm chia làm 3 nhóm nhỏ sử dụng 3 phác đồ khác nhau: SOF tuần 1, sau đó SOF + V trong 23 tuần; SOF + V x 24 tuần;

SOF + DCV + R V x 24 tuần (theo thứ tự) 123 bệnh nhân còn lại của nhóm 1 tiếp tục được chia thành 4 nhóm gồm: 2 nhóm bệnh nhân chưa điều trị trước đó (n=82) sử dụng phác

đồ SOF + DCV ± RBV x 12 tuần (G - không R V, H) và 2 nhóm đã từng điều trị (n=41) sử dụng phác đồ SOF + DCV ± RBV x 24 tuần (I- không RBV, J)

Tiêu chí đánh giá: tỷ lệ đạt SVR và

Tỷ lệ SVR12 và SVR 24:

- Nhóm A: SVR12 100% (15/15), SVR 24 93% (14/15)

- Nhóm B: 88% (14/16)

- Nhóm C: 100% (14/14)

- Nhóm D: 100% (14/14) -Nhóm E: 100%

- Nhóm F: SVR 12 86% (12/14), SVR24 là 93% (13/14)

-Nhóm G: SVR 12 100% (41/41), SVR 24 95% (39/41)

- Nhóm H: SVR12 95% (39/41), SVR 24 93% (38/41)

- Nhóm I:100% (21/21)

- Nhóm J: 95%(19/20) Tính an toàn: các biến cố bất lợi thường gặp nhất là nhức đầu, buồn nôn, mệt

Stt Tên t ử

ng ệm

T ờ g an, địa đ ểm nghiên cứu

Mục t êu ng ên cứu

Úc, New Zealand,

Xác định hiệu quả của phác đồ SOF + RBV x12 tuần trên bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gen 2,

3 không đủ điều kiện điều trị với IFN

278 bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gen 2 hoặc 3;

không dung nạp với IFN hoặc thất bại điều trị với IFN hoặc không đồng ý điều trị với IFN; có hay không có xơ gan,

đã từng hay chưa từng điều trị

Nghiên cứu mù đôi, ngẫu nhiên, có nhóm chứng giả dược, bệnh nhân được chia làm 2 nhóm: nhóm dùng SOF+RBV x12 tuần (n=207) và nhóm dùng giả dược x 12 tuần (n=71)

Xơ gan: 21% (3/14) Không xơ gan: 68% (57/84) -Nhóm giả dược: 0%

8 Ally-1

[36]

2014-2015 Hoa Kỳ

ánh giá hiệu quả và tính an toàn của phác đồ SOF + DCV +

R V x 12 tuần trên bệnh nhân nhiễm H V mạn, xơ gan tiến triển hoặc tái phát sau ghép gan

41 bệnh nhân nhiễm H V mạn, kiểu gen 1-6,

H V RNA ≥ 104

IU/ml, xơ gan (còn bù hoặc mất bù) hoặc tái phát sau ghép gan (đã được ghép gan > 3 tháng)

Nghiên cứu nhãn mở, tiến cứu, đa trung tâm, song song 2 nhóm bệnh nhân gồm bệnh nhân bị xơ gan tiến triển (n=60) và có khả năng cần ghép gan trong tương lai và bệnh nhân bị tái phát sau ghép gan (n=53) được dùng phác đồ SOF + DCV + RBV x 12 tuần

Tiêu chí đánh giá: tỷ lệ đạt SVR12 và tính an toàn

Tỷ lệ SVR12:

- Nhóm bệnh nhân xơ gan: 83% (50/60) +Child-bugh A: 92% (11/12)

+Child-bugh B: 94% (30/32) +Child-bugh C: 56% (9/16)

- Nhóm bệnh nhân tái phát sau ghép gan: 94% (50/53)

Tính an toàn: biến cố bất lợi thường gặp nhất là nhức đầu, mệt, tiêu chảy, thiếu máu

Stt Tên t ử

ng ệm

T ờ g an, địa đ ểm nghiên cứu

Mục t êu ng ên cứu

Úc, New Zealand,

Ý, Thụy iển, Hà Lan

So sánh hiệu quả điều trị của phác

đồ SOF+RBV x

12 tuần với phác

đồ PegIFNα,

R V 24 tuần trên bệnh nhân nhiễm H V kiểu gen 2, 3 chưa từng điều trị trước đó

499 bệnh nhân nhiễm H V mạn kiểu gen 2 hoặc 3,

≥ 18 tuổi và H V RNA ≥ 10.000 IU/ml, chưa từng điều trị H V trước đó

Thử nghiệm ngẫu nhiên, nhãn mở, có nhóm chứng ệnh nhân được chia ngẫu nhiên thành 2 nhóm theo tỷ lệ 1:1 tùy vào kiểu gen (2 hoặc 3), xơ gan (có hay không), tải lượng H V RNA (ít hay nhiều hơn 106

UI/ml), 1 nhóm sử dụng phác đồ SOF + RBV x 12 tuần (nhóm 1) và nhóm còn lại sử dụng phác đồ PegIFNα-2a + RBV x 24 tuần

Tiêu chí đánh giá: SVR12

Phác đồ chứa SOF + R V có đáp ứng trên

H V kiểu gen 2 tốt hơn phác đồ IFN +

R V (97% so với 78%) nhưng lại thể hiện kết quả không tốt trên kiểu gen 3 (56% so với 63%) Tỷ lệ chữa khỏi H V của bệnh nhân bị xơ gan với phác đồ chứa SOF (47%) cũng cao hơn phác đồ chứa IFN (38%) Tỷ lệ bệnh nhân ngưng dùng thuốc

do tác dụng không mong muốn ở phác đồ chứa IFN cao hơn

10 Valence

[47]

2012-2013 Châu Âu

Xác định hiệu quả điều trị của phác đồ SOF + RBV x12 tuần trên bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gen 2, 3

323 bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gen 2 (n=73), 3 (n=250) có hay không có điều trị trước đó với phác

đồ chứa IFN (58%

đã qua điều trị), không xơ gan hay

xơ gan còn bù, tiểu cầu ≥ 50.000

Nghiên cứu nhãn mở, đa trung tâm, bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gen 2 hoặc

3 được sử dụng phác đồ chứa SOF + RBV Thời gian điều trị là 12 tuần với kiểu gen 2 và 24 tuần với kiểu gen 3

Tiêu chí đánh giá: tỷ lệ SVR12

Tỷ lệ SVR12:

- Kiểu gen 2: 93% (68/73) + iều trị lần đầu: 97% (31/32)

Xơ gan: : 97% (29/30) Không xơ gan: 100% (2/2) + Tái điều trị: 90% (37/41)

Xơ gan: 78% (7/9) Không xơ gan: 94% (30/32)

- Kiểu gen 3: 85% (213/250) + hưa từng điều trị: 94% (99/105)

Xơ gan: 92% (12/13) Không xơ gan: 95% (87/92) + ã từng điều trị: 79% (114/145)

Xơ gan: 62% (29/47)