ICS là thuốc nền tảng trong điều trị hen. Hướng dẫn GINA năm 2018 vẫn khuyến cáo không ngưng ICS ở bệnh nhân hen dù họ đạt được và duy trì được tình trạng hen kiểm soát hoàn toàn với liều ICS thấp nhất Bài viết này trình bày các bằng chứng hiện có cho mỗi cách lựa chọn trong giai đoạn hậu liều ICS thấp nhất còn hiệu quả này.
Tổng quan KIỂM SỐT HEN HỒN TỒN: NÊN HAY KHƠNG NÊN NGƯNG ICS ThS.BS NGUYỄN NHƯ VINH Trung tâm Đào tạo Bác Sĩ Gia Đình, Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh Khoa Thăm Dị Chức Năng Hơ Hấp, Bệnh viện Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh BS TRẦN QUỐC TÀI Khoa Thăm Dị Chức Năng Hơ Hấp, Bệnh viện Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh GIỚI THIỆU Hiện việc điều trị hen đạt nhiều thành cơng đáng kể có nhiều loại thuốc điều trị hen an toàn hiệu có hướng dẫn có tính đồng thuận cao mang tính tồn cầu GINA (1) Tuy nhiên, tỷ lệ hen kiểm sốt cịn thấp mà việc sử dụng thuốc khơng liều lượng (thấp mức cần thiết) không đủ thời gian (ngưng sớm thuốc điều trị) nguyên nhân khơng nhỏ Corticoid dạng hít (ICS) thuốc dãn phế quản tác dụng dài loại kích thích thụ thể beta (LABA) có lợi ích khơng thể bàn cãi kiểm soát bệnh hen tác dụng phụ lâu dài loại thuốc quan ngại sử dụng thời gian dài Do vậy, sử dụng nhóm thuốc cho có hiệu mà gây tác dụng phụ điều mà thầy thuốc mong đợi Với cách điều trị hen theo hướng dẫn nay, bệnh nhân hen đạt kiểm soát hen mức điều trị thời gian tháng giảm mức điều trị hay gọi xuống bậc để tránh tác dụng phụ Nếu thuận lợi, bệnh nhân giảm đến liều thuốc điều trị trì ngày bên cạnh thuốc cắt theo nhu cầu Với chứng có, thuốc trì thấp mà có hiệu cao ICS liều thấp thường nhát hít ngày (vì khơng thể hít với liều thấp nhát hít ngày) Khi bệnh nhân đạt đến liều thấp (1 nhát hít ICS ngày) việc tiếp tục trì liều thuốc lâu dài (suốt đời) hay ngưng hẳn ICS hay chuyển qua cách điều trị để vừa đạt mục tiêu kiểm soát hiệu bệnh hen vừa tránh tác dụng phụ điều nhiều băn khoăn cho bác sĩ lâm sàng Bài viết trình bày chứng có cho cách lựa chọn giai đoạn hậu liều ICS thấp hiệu CHIẾN LƯỢC ĐIỀU TRỊ HEN NAY HIỆN NAY THEO GINA Hiện GINA (1) xem hướng dẫn quản lý hen mang tính tồn cầu phiên hướng dẫn quản lý hen mang tính quốc gia Hội Hơ hấp Việt Nam hay Hội Lao Bệnh phổi Việt Nam tham khảo chủ yếu tài liệu Hen quản lý theo mơ hình dựa vào mức kiểm sốt (xem bảng 1) nghĩa hen chưa kiểm sốt điều trị tăng cường để giúp đạt kiểm sốt cịn hen kiểm sốt tốt giảm mức điều trị cách từ từ bước để vừa không làm kiểm soát hen vừa giảm thiểu nguy tác dụng phụ thuốc Hô hấp số 16/2018 Tổng quan Bảng Đánh giá kiểm soát hen người lớn, thiếu niên trẻ 6-11 tuổi (1) Trong tuần qua, bệnh nhân có Kiểm sốt tốt Kiểm sốt phần Khơng kiểm sốt Khơng có tiêu chuẩn 1-2 tiêu chuẩn 3-4 tiêu chuẩn Triệu chứng ban ngày lần/tuần? Thức giấc hen? Cần dùng thuốc cắt triệu chứng hen (trừ EIB) lần/tuần? Giới hạn hoạt động hen? EIB: exercise-induced bronchospasm: co thắt phế quản gắng sức Mức điều trị GINA (1) đề xuất thành bước theo thứ tự ngày nặng dần mô tả bảng bên cạnh thuốc cắt (hàng cuối cùng) có lựa chọn điều trị trì cho bước điều trị có lựa chọn ưu tiên lựa chọn thay lựa chọn ưu tiên không áp dụng Bảng Tiếp cận bước điều trị hen theo GINA (1) Bước Thuốc kiểm soát ưu tiên Bước Liều thấp ICS Bước Liều thấp ICS/LABA Bước Liều trung bình/cao ICS/LABA Bước Bổ sung: - Tiotropium, - Omalizumab, - Mepolizumab Thuốc kiểm Cân nhắc - Kháng Leukotriene - Liều trung bình/cao soát thay ICS liều thấp (LTRA) ICS - Theophylline liều thấp - Liều thấp ICS + LTRA (hoặc + Theophylline) Thuốc cắt SABA - Tiotropium - Liều cao ICS+LTRA (hoặc + Theophylline) Bổ sung Corticosteroid uống liều thấp SABA cần hay liều thấp ICS/formoterol Trong bước điều trị này, có bước có lựa chọn trì khơng điều trị trì điều trị trì với ICS liều thấp Bốn bước lại phải điều trì ngày bên cạnh thuốc cắt cần Tùy vào mức độ triệu chứng nguy vào đợt cấp mà bệnh nhân lựa chọn điều trị ban đầu (thường bước hay 3) sau hiệu chỉnh điều trị sau thời gian dựa vào mức kiểm sốt Khi bệnh nhân có hen khơng kiểm sốt tốt việc tăng bước điều trị xem xét yếu tố khác việc tuân thủ điều trị, kỹ thuật dùng thuốc hay việc tránh yếu tố nguy xem xét giải Khi bệnh nhân có hen kiểm sốt tốt trì tình trạng kiểm sốt hen tốt tháng việc xem xét giảm bước điều Hô hấp số 16/2018 Bổ sung: trị đặt Nếu thuận lợi, bệnh nhân giảm bước điều trị liều trì thấp Nếu sử dụng ICS liều trì thấp nhát xịt (hàm lượng thấp 50 mcg fluticasone hay 100 mcg budesonide nước hay 125 mcg fluticasone Việt Nam) mà hen ổn định việc ngưng ICS nên đặt Phần thảo luận lý phải xem xét ngưng hẳn ICS ngưng hẳn hay khơng? TẠI SAO PHẢI XEM XÉT CĨ NÊN NGƯNG ICS HỒN TỒN HAY KHƠNG? ICS thuốc có vai trò trung tâm tất bước điều trị hen mà GINA khuyến cáo ICS chứng minh an toàn điều trị hen cho người lớn, trẻ em Tổng quan chí phụ nữ có thai tác dụng lâu dài phải dùng dài hạn đặc biệt phải dùng liều trung bình-cao nỗi lo lắng chưa có lời giải đáp thỏa đáng Ở trẻ em, ICS hen không điều trị có liên quan tới suy giảm tốc độ phát triển thể lực trẻ Tuy nhiên, ảnh hưởng nặng gặp trường hợp hen nặng Trẻ bị hen điều trị ICS trưởng thành có chiều cao thấp 1,2 cm so với trẻ hen khơng điều trị ICS (2) ICS cịn ảnh hưởng lên chức trục hạ đồi-tuyến yên-thượng thận, ảnh hưởng không thường gặp thường mức nhận biết lâm sàng Đối với bệnh nhân dùng liều ICS giới hạn khuyến cáo, nguy ức chế tuyến thượng thận có triệu chứng hay suy thượng thận cấp nhỏ (3-9) ICS làm tăng áp lực nhãn cầu đẩy nhanh hình thành đục thủy tinh thể (10-20) Phần lớn nghiên cứu liều ICS tương đương budesonide 800 mcg/ngày có ảnh hưởng lên nguy gãy xương, nghiên liều cao có liên quan tới tăng giảm mật độ xương tăng nguy gãy xương (20-25) Do vậy, người lớn điều trị ICS nhiều năm nên khám mắt thường xuyên để theo dõi biến chứng mắt, đồng thời đánh giá nguy gãy xương có nguy cao lỗng xương để điều trị dự phịng Các thuốc ức chế cytochrome p450 3A4 (như clarithromycin, itraconazole, ritonavir) nên sử dụng cẩn trọng bệnh nhân dùng liều cao ICS có khả làm tăng mức corticosteroid tồn thân Tóm lại, dù thuốc dạng xơng hít có tác dụng phụ tồn thân dùng thời gian dài không tránh số tác dụng phụ số đối tượng nhạy cảm Do vậy, có thể, ngưng hẳn ICS nhu cầu đáng người bệnh tốn khó khăn cho nhân viên y tế thực hành lâm sàng CĨ NGƯNG HẲN ĐƯỢC ICS HAY KHƠNG? Việc xem xét ngưng hẳn ICS trình giảm liều bàn luận nhóm bệnh nhân sử dụng ICS với mức điều trị khác xem xét khung cảnh bệnh hen kiểm sốt tốt (hay hồn tồn) có kế hoạch giảm liều Ngưng ICS bệnh nhân hen người lớn?: + Ngưng ICS bệnh nhân điều trị với ICS+LABA: Đối với hen dai dẳng trung bình thường điều trị ICS/LABA (ở bước điều trị 3, GINA) Thứ tự thuốc giảm liều ưa thích giảm liều ICS trước cắt LABA giữ nguyên liều ICS cắt LABA sớm (1,26) Chưa có hướng dẫn khuyên cắt hẳn ICS giữ nguyên LABA cách giảm liều cho bệnh nhân nhóm LABA sử dụng khơng phải định điều trị hen Do vậy, thực hành lâm sàng, bệnh nhân điều trị với ICS + LABA khơng ngưng hẳn ICS giữ lại LABA mà cách giảm liều hợp lý GINA khuyến cáo giữ nguyên LABA giảm liều ICS từ 25 đến 50% lần giảm đạt đến ICS liều thấp ngưng hẳn LABA (tức chuyển từ sử dụng phối hợp ICS/ LABA sang ICS mình) Như vậy, ngưng ICS khơng nên đặt với nhóm bệnh nhân + Ngưng ICS bệnh nhân điều trị với ICS + thuốc phịng ngừa khác khơng phải LABA: Theo hướng dẫn GINA, hen kiểm soát với ICS kết hợp với thuốc khác LABA (như anti-leukotriene hay theophylline) giảm liều giảm 50% liều ICS tiếp tục liều thấp ngưng thuốc phối hợp (bằng chứng A) (1) Như vậy, không khuyến cáo ngưng ICS trước ngưng thuốc kèm theo khác Tuy nhiên số lý khác mà bệnh nhân không muốn hay sử dụng ICS (lo ngại tác dụng phụ hay bị tác dụng phụ phịng tránh được) việc ngưng ICS tiếp tục trì anti-leukotriene hay theophylline thực Trong trường hợp này, chứng cho thấy việc điều trị trì với anti-leukotriene hay theophylline khơng hiệu ICS liều thấp nên Hô hấp số 16/2018 Tổng quan bước GINA ICS xem xét ưu tiên nhóm thuốc Phần so sánh hiệu ICS liều thấp với anti-leukotriene hay với theo phylline (xem thêm Ngưng ICS bệnh nhân điều trị với ICS liều thấp bên dưới) + Ngưng ICS bệnh nhân điều trị với ICS liều trung bình - cao (bước theo GINA): Theo hướng GINA, việc giảm liều nên thực bước một, bệnh nhân kiểm sốt tốt với ICS liều trung bình - cao (bước 3) khơng nên ngưng ICS mà nên giảm liều đến ICS liều thấp (bước 2) Tuy nhiên muốn ngưng ICS để chuyển sang lựa chọn điều trị khác bước anti-leukotriene hay theophylline hiệu điều trị (xem thêm Ngưng ICS bệnh nhân điều trị với ICS liều thấp bên dưới) + Ngưng ICS bệnh nhân điều trị với ICS liều thấp (bước hay lựa chọn thay bước theo GINA) Trong thực hành lâm sàng, bệnh nhân kê toa ICS liều thấp để điều trị trì rơi vào tình huống: (1) bệnh nhân bị hen gián đoạn có nguy vào đợt cấp nên lựa chọn điều trị thay bước (2) bệnh nhân bị hen dai dẳng nên cần ICS liều thấp trì (bước 2) hay bệnh nhân hen nặng điều trị ổn giảm dần liều đến ICS liều thấp (bước 2) hen kiểm soát tốt - Hen gián đoạn (điều trị ICS liều thấp theo bước GINA): Bệnh nhân hen gián đoạn với triệu chứng nhẹ điều trị tốt với đồng vận beta-2 (SABA) hít theo Bước GINA (1) Các loại SABA có (salbutamol Việt Nam, levalbuterol Hoa Kỳ) có thời gian khởi phát tác dụng nhanh (trong vịng phút) Dạng hít ưu tiên dạng viên hay dạng dung dịch thời gian giảm triệu chứng ngắn, hiệu lực dãn phế quản mạnh tác dụng phụ (27,28).27,28 Ipratropium hít thuốc kháng cholinergic có thời gian khởi phát tác dụng chậm (15 tới 20 phút) đạt hiệu dãn phế quản thấp so với SABA hít Một nghiên cứu hệ thống cho thấy thuốc kết hợp ipratropium Hô hấp số 16/2018 SABA không tốt SABA đơn độc để xử trí hen người lớn, trừ đợt cấp hen nặng (29) Những bệnh nhân có triệu chứng hen khởi phát yếu tố khởi phát đoán trước (như co thắt phế quản gắng sức) khuyến khích sử dụng SABA khoảng 10-20 phút trước phơi nhiễm để dự phòng khởi phát triệu chứng Một nhóm thuốc khác sử dụng trường hợp cromoglycate (cromolyn nedocromil), nhiên thuốc lại khơng có sẵn Việt Nam Hai loại thuốc ngăn ngừa co thắt phế quản qua ổn định tế bào mast số chế khác, khơng có tác dụng dãn phế quản Hai loại thuốc làm tăng hiệu bảo vệ dùng phối hợp với SABA trước gắng sức (30-32) Tuy vậy, SABA xem chọn lựa không phù hợp triệu chứng khơng hết hồn tồn, triệu chứng tái diễn thường xuyên, thường dùng hai lần tuần (loại trừ trường hợp đặc biệt, nhiễm trùng hô hấp virus) Những bệnh nhân nên điều trị với ICS theo hen dai dẳng nhẹ (1,33) Cũng theo GINA, bệnh nhân hen gián đoạn có yếu tố nguy đợt cấp cần điều trị dự phòng với ICS liên tục (1) Tuy nhiên, kiểm soát yếu tố nguy đợt cấp đồng thời với kiểm soát hen tốt triệu chứng, bệnh nhân thử hạ bậc điều trị tạm ngưng ICS để quay lại liệu trình SABA cần ưu tiên bước GINA - Hen dai dẳng nhẹ (điều trị ICS liều thấp theo bước GINA): Với bệnh nhân hen dai dẳng nhẹ, thuốc kiểm soát dài hạn đầu tay ICS liều thấp Các thuốc thay thuốc điều chỉnh leukotriene hay theophylline giải phóng chậm (1,33) Trong trường hợp bệnh nhân điều trị với ICS liều thấp mà hen kiểm sốt cách điều trị khuyến khích nhiều giảm liều ICS đến mức thấp mà kiểm soát triệu chứng Khi giảm đến mức thấp mà hen ổn định 12 tháng xem xét ngưng điều trị trì ICS mà chuyển sang bước GINA sử dụng SABA cần khuyến cáo GINA từ năm 2014 trở trước Tuy nhiên, có nhiều chứng Tổng quan sau cho thấy, bệnh nhân hen người lớn, ngưng hẳn ICS liều thấp ổn định 12 tháng đưa bệnh nhân đến nguy cao trở lại kiểm soát hen thời gian sau Chính thế, GINA phiên 2015 trở sau khơng khuyến khích ngưng hẳn ICS cho người lớn Trong số trường hợp lý bệnh nhân khơng muốn hay sử dụng tiếp tục ICS cách trì liên tục số lựa chọn thay sau: Lựa chọn thay bằng thuốc kháng leukotriene: Theo hướng dẫn quốc tế, ICS lựa chọn hàng đầu để điều trị kiểm soát lâu dài hen dai dẳng nhẹ (1,33) Thuốc kháng leukotriene khơng có hiệu ICS (23,36) Sulfidopeptide leukotriene (leukotriene C4, D4 E4) hóa chất trung gian đáp ứng dị ứng hen Chúng kích thích co thắt phế quản (gấp 1000 lần so với histamine), tăng tiết nhầy, rò vi mạch gây phù hóa hướng động bạch cầu toan Có hai thuốc chặn ảnh hưởng leukotriene chất ức chế enzyme 5-lipoxygenase (chặn sản xuất leukotriene) chất đối vận thụ thể leukotriene (ức chế hoàn toàn hoạt động leukotriene thụ thể chúng) Các thuốc có thị trường montelukast zafirlukast Một thử nghiệm ngẫu nhiên 451 bệnh nhân cho thấy sử dụng fluticasone liều thấp cải thiện đáng kể chức hô hấp, số ngày khơng có triệu chứng giảm sử dụng thuốc cắt so với sử dụng zafirlukast (35) Tuy vậy, hiệu điều trị ICS cân với tuân thủ tốt thuốc uống, hai cách điều trị có kết tương tự thực hành lâm sàng (37) Người đáp ứng hay không đáp ứng với anti-leukotriene (LTRA) phân biệt qua điều trị thử Thất bại sau điều trị khoảng tháng xem đáp ứng âm tính Cũng khơng có chứng cho thấy hen dị ứng đáp ứng với LTRA tốt hen không dị ứng Các xét nghiệm để xác định bệnh nhân hen có biểu q mức leukotriene khơng có thực hành lâm sàng lý thuyết, bệnh nhân hen với bệnh hô hấp khởi phát aspirin thường có số lượng lớn leukotriene Do đó, thuốc điều chỉnh leukotriene thường có hiệu bệnh nhân Thuốc anti-leukotriene (LTRA) cịn có ích hen biểu co thắt phế quản gắng sức LTRA sử dụng để dự phòng triệu chứng Việc dùng lâu dài LTRA để phòng ngừa co thắt phế quản gắng sức khơng có liên quan tới giảm hiệu bảo vệ phế quản qua thời gian, không giống LABA (38) Ở bệnh nhân vừa có hen dai dẳng nhẹ vừa có viêm mũi dị ứng, dùng LTRA làm giảm số thuốc dùng để kiểm soát viêm mũi dị ứng Tuy nhiên, lúc anti-leukotriene thuốc bổ sung không thay ICS để điều trị hen Lựa chọn thay bằng thuốc kháng theophylline: Theophylline phóng thích chậm loại thuốc dãn phế quản tác dụng kéo dài thay Tuy nhiên, với đặc tính kháng viêm yếu, nhiều tác dụng phụ, theophylline không ưu tiên chọn lựa Tuy vậy, theophylline xem xét giá thành thấp, dùng dạng viên uống cho thấy an toàn thai kỳ (39) Lựa chọn thay bằng thuốc kháng đồng vận beta-2 tác dụng dài: Các thuốc salmeterol formoterol LABA, có thời gian tác dụng 12 Tuy vậy, hướng dẫn quốc tế Cục quản lý thực phẩm dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) không khuyến cáo sử dụng LABA thuốc đơn trị liệu hen (1,33,40) Đơn trị liệu với LABA đem lại hiệu so sánh với ICS Một nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng bệnh nhân hen kiểm soát tốt với ICS liều trung bình phân ngẫu nhiên tiếp tục điều trị hay chuyển sang salmeterol hai lần ngày (41) Mặc dù hai nhóm đạt lưu lượng đỉnh giống nhau, tần suất thất bại điều trị (chủ yếu xuất đợt cấp cần xử trí) lớn đáng kể nhóm điều trị salmeterol đơn độc Lựa chọn thay bằng sử dụng gián đoạn ICS: Các bệnh nhân có hen dai dẳng nhẹ triệu chứng khơng muốn sử dụng ICS tất ngày năm Mục tiêu điều trị kiểm soát ngày giảm tần suất triệu chứng dự phòng đợt cấp Có khả việc bắt đầu liệu trình ngắn hạn ICS (10 tới 14 ngày) vào lúc bắt đầu triệu Hô hấp số 16/2018 Tổng quan chứng hen tình bệnh nhân dự đốn hen trở nặng (như bắt đầu nhiễm trùng hơ hấp trên) tạo bảo vệ khỏi đợt cấp hiệu việc dùng ICS ngày suốt năm Một cách sử dụng ICS gián đoạn nghiên cứu dùng ICS + SABA cần Vài nghiên cứu chứng minh sử dụng phối hợp ICS SABA beclomethasone-albuterol cần có hiệu hẳn sử dụng SABA cần bệnh nhân khơng cịn điều trị trì thuốc khác (42) Tuy nhiên, hiệu cách điều trị không kiểm sốt hen tốt tiếp tục trì ICS liều thấp (43) Một phương pháp điều trị ICS gián đoạn khác áp dụng vài nơi có bệnh viện Đại học Y dược Thành phố Hồ Chí Minh dùng ICS cách khoảng Khi bệnh nhân đạt mức kiểm soát hen tốt với liều fluticasone 125 mcg nhát ngày việc giảm liều xịt nhát cách ngày sau cách 2-3 ngày Vì hàm lượng fluticasone thấp số quốc gia 50 mcg khơng có Việt Nam nên việc giảm liều cách giãn liều cách ngày hợp lý cách sử dụng corticoid uống số bệnh tự miễn Tuy nhiên, chưa có chứng ủng hộ cách giãn liều theo kinh nghiệm có hiệu đặc biệt trẻ em trước định ngưng hẳn ICS cho trẻ Lựa chọn thay ngưng ICS sử dụng gián đoạn thuốc cắt (ICS/formoterol SABA) cần: Vì formoterol LABA có thời gian khởi phát tác dụng nhanh nên thuốc phối hợp ICS-formoterol sử dụng vừa thuốc kiểm soát vừa thuốc cắt (44) Nhiều thử nghiệm ngẫu nhiên đánh giá hệ thống cho thấy bệnh nhân hen dai dẳng nhẹ quản lý cắt nhanh thuốc kiểm soát cần, thay cho trị liệu ngày (45-50) Nói chung, nghiên cứu cho thấy trị liệu kết hợp ICS/formoterol cần có hiệu tương đương ngăn ngừa đợt cấp, lại khơng kiểm sốt triệu chứng trị liệu ICS ngày (49,50) Nhiều nghiên cứu giới chứng minh rằng, so với người bình thường bệnh nhân hen dù có kiểm sốt tốt đến cỡ mức độ viêm (đo lường số biomarker) đường hơ hấp cịn cao nhiều dù điều trị tối ưu corticoid (51) Do vậy, bệnh nhân kiểm soát (mà tình trạng viêm mạn tính cịn) mà ngưng hẳn corticoid tiến tình viêm trở nặng trở lại đưa đến kiểm soát hen sau Chính lý mà GINA hay số guidelines khác khơng khuyến khích ngưng hẳn ICS dù bệnh nhân hen người lớn kiểm sốt hen hồn tồn với liều ICS tối thiểu (1) Ngưng ICS trẻ em bị hen?: Đối với trẻ em, cách đánh giá kiểm soát hen khác biệt so với người lớn (bảng 3) (1).1 Ở nhóm đối tượng này, mức độ nặng khơng có thuốc kiểm soát dài hạn xác định bậc điều trị ban đầu Các yếu tố khác nên đánh giá, bao gồm nguy hen dai dẳng trẻ tuổi Các trẻ có hen gián đoạn cần sử dụng thuốc cắt nhanh đợt, trẻ có hen dai dẳng nên điều trị trì với ICS tương tự người lớn Khi hen kiểm sốt tốt tháng, thử hạ liều khoảng cách ngắn (1-2 tháng) để đánh giá dung nạp (52) Bảng Đánh giá kiểm soát hen trẻ nhỏ tuổi theo GINA(1) Trong tuần qua, trẻ có Triệu chứng hen ban ngày nhiều phút, lần/tuần? Thức giấc hay ho đêm hen? Cần dùng thuốc cắt triệu chứng hen (trừ EIB) lần/tuần? Giới hạn hoạt động hen? (Chạy/chơi trẻ khác, nhanh mệt bộ/chơi?) Kiểm sốt tốt Khơng có tiêu chuẩn Kiểm sốt phần Khơng kiểm sốt 1-2 tiêu chuẩn 3-4 tiêu chuẩn EIB: exercise-induced bronchospasm Hô hấp số 16/2018 Tổng quan Nhiều nghiên cứu trẻ em ICS có hiệu thuốc kháng leukotriene hầu hết bệnh nhân (53-60) Một nghiên cứu phân tích gộp thử nghiệm lâm sàng cho thấy trẻ bị hen dai dẳng nhẹ-trung bình điều trị với ICS có chức hơ hấp kiểm sốt hen tốt trẻ điều trị với montelukast Một nghiên cứu khác cịn fluticasone có hiệu chi phí montelukast điều trị hen dai dẳng nhẹtrung bình trẻ em (59) Một số liệu cho thấy sử dụng LTRA gián đoạn không ngăn ngừa hiệu triệu chứng hen Montelukast khơng có hiệu dự phòng triệu chứng hen theo mùa, sử dung thuốc cắt sử dụng dịch vụ y tế không mong muốn bắt đầu thuốc vào trước lúc học (61) Hiệu liệu trình ngắn hạn montelukast triệu chứng hen xấu lượng giá thử nghiệm 220 trẻ hen gián đoạn phân ngẫu nhiên sử dụng montelukast hay giả dược (62) Montelukast hay giả dược cha mẹ trẻ bắt đầu dùng triệu chứng hen xấu triệu chứng nhiễm trùng hô hấp trên, kéo dài ngày triệu chứng hồi phục 48 Việc sử dụng montelukast gián đoạn cho thấy giảm việc sử dụng dịch vụ y tế, triệu chứng hen, thức giấc ban đêm, nghỉ học thời gian cha mẹ nghỉ làm Đồng thời, khơng có khác biệt có ý nghĩa nhập viện, sử dụng SABA hay corticosteroid toàn thân Các hướng dẫn quốc tế khuyến cáo sử dụng ICS thuốc kiểm soát đầu tay tất trẻ hen dai dẳng (1,33) Tuy nhiên, nhiều cha mẹ thường sử dụng gián đoạn ICS, lúc khởi phát nhiễm trùng hô hấp có triệu chứng hơ hấp Hơn nữa, nhiều bác sĩ khuyến cáo trị liệu đợt dựa theo triệu chứng cho trẻ có hen dai dẳng nhẹ (63-65) Dữ liệu từ số thử nghiệm ngẫu nhiên phân tích gộp cho thấy sử dụng ICS ngày hiệu đợt điều trị hen dai dẳng trẻ (46,47,66-68) Mặc dù khơng có khác biệt nhu cầu corticosteroid uống khẩn cấp hay tỷ lệ biến cố nghiêm trọng, trị liệu ngày trị liệu đợt kiểm soát hen, chức hô hấp, sử dụng SABA số ngày khơng triệu chứng LTRA dùng thuốc “hạ bậc” ICS trẻ hen dai dẳng nhẹ, đặc biệt trẻ khó tuân thủ hay kỹ thuật hít (69) LTRA cịn có lợi trường hợp co thắt phế quản gắng sức, tương tự bàn người lớn Ngưng ICS người lớn tuổi bị hen?: ICS thuốc kiểm soát ưu tiên cho hen dai dẳng nhẹ, trung bình hay nặng người lớn tuổi bị hen Việc sử dụng ICS có liên quan tới giảm tử suất nhập viện người lớn tuổi bị hen (70) Tuy nhiên sử dụng ICS liều cao ngày làm giảm mật độ xương, tăng nguy gãy xương bệnh nhân hen lớn tuổi (71-73) lý mà ngưng ICS bệnh nhân Bệnh nhân lớn tuổi điều trị ICS kéo dài có nguy trung bình lỗng xương nên đo mật độ xương để xem xét điều trị dự phịng Với hen kiểm sốt tốt, việc bắt đầu giảm liều đánh giá giảm liều giống người lớn bàn luận phía Ngưng ICS bệnh nhân khơng đáp ứng corticosteroid hay có tác dụng phụ corticosteroid?: Không phải tất bệnh nhân hen đáp ứng với điều trị ICS Các nghiên cứu lên tới 35% bệnh nhân không cải thiện FEV1 hay tăng đáp ứng phế quản (34,74) Trong số nghiên cứu, bệnh nhân hen nhẹ hút thuốc có đề kháng tương hiệu ICS, không đồng qua tất nghiên cứu (75-77) Lựa chọn thuốc tối ưu để điều trị hen cho bệnh nhân có hút thuốc chưa xác định rõ Với bệnh nhân gặp tác dụng phụ toàn thân corticosteroid, việc hạ bậc điều trị giúp giảm liều tích lũy ICS KẾT LUẬN Tóm lại, ICS thuốc tảng điều trị hen Hướng dẫn GINA năm 2018 khuyến cáo không ngưng ICS bệnh nhân hen dù họ đạt trì tình trạng hen kiểm sốt hồn tồn với liều ICS thấp (1) Nếu ngưng hẳn ICS mà không dùng thuốc kiểm sốt Hơ hấp số 16/2018 Tổng quan hen khác (ngoài việc sử dụng thuốc theo nhu cầu bao gồm SABA, ICS hay ICS/formoterol) tình trạng kiểm sốt hen xấu dù có vài chứng thuốc theo nhu cầu loại tốt loại khác Trong số trường hợp, bệnh nhân không muốn tiếp tục sử dụng ICS hay khơng thể sử dụng tác dụng phụ thuốc kiểm soát hen kháng leukotriene hay theopylline lựa chọn thay Tuy nhiên nhóm thuốc thay hiệu ICS nên thích hợp số bệnh nhân có hen tương đối nhẹ hay số thể hen đặc biệt Nhiều trẻ em hết lui bệnh hen sau thời gian điều trị hiệu nên việc ngưng hẳn ICS thành công số đối tượng Quản lý hen hiệu đòi hỏi đánh giá thường xuyên triệu chứng, chức hô hấp, điều chỉnh thuốc giáo dục bệnh nhân liên tục Điều chỉnh trị liệu qua theo dõi tái khám định kỳ cần thiết hen bệnh lý thay đổi nên việc quản lý hen tiến trình động thay đổi dựa cá thể qua thời gian Ở hầu hết bệnh nhân hen, liệu cho thấy ngưng ICS khơng có lợi chưa có liệu chứng tỏ phương pháp điều trị khác ngồi ICS trì liên tục đem lại kiểm soát hen tốt Mặc dầu vậy, việc kiểm soát triệu chứng hen cần phải cân với việc giảm chi phí dùng thuốc tác dụng phụ corticosteroid nên xem xét hạ bậc điều trị cần bàn bạc chi tiết tham khảo ý kiến với bệnh nhân Tài liệu tham khảo GINA Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2018 Kelly HW, Sternberg AL, Lescher R, et al Effect of inhaled glucocorticoids in childhood on adult height New England Journal of Medicine 2012;367(10):904-912 Lipworth BJ Systemic adverse effects of inhaled corticosteroid therapy: a systematic review and meta-analysis Archives of Internal Medicine 1999;159(9):941-955 Martin RJ, Szefler SJ, Chinchilli VM, et al Systemic effect comparisons of six inhaled corticosteroid preparations American journal of respiratory and critical care medicine 2002;165(10):1377-1383 Casale TB, Nelson HS, Stricker WE, Raff H, Newman KB Suppression of hypothalamicpituitary-adrenal axis activity with inhaled flunisolide and fluticasone propionate in adult asthma patients Annals of Allergy, Asthma & Immunology 2001;87(5):379-385 White M, Crisalida T, Li H, Economides A, Kaliner M Effects of long-term inhaled corticosteroids on adrenal function in patients with asthma Annals of Allergy, Asthma & Immunology 2006;96(3):437-444 Lapi F, Kezouh A, Suissa S, Ernst P The use of inhaled corticosteroids and the risk of adrenal insufficiency European Respiratory Journal 2012:erj00809-02012 Hơ hấp số 16/2018 Zưllner EW, Lombard CJ, Galal U, Hough S, Irusen EM, Weinberg E Screening for hypothalamic–pituitary–adrenal axis suppression in asthmatic children remains problematic: a cross-sectional study BMJ open 2013;3(8):e002935 Eichenhorn MS, Wise RA, Madhok TC, et al Lack of long-term adverse adrenal effects from inhaled triamcinolone: Lung Health Study II Chest 2003;124(1):57-62 10 Garbe E, LeLorier J, Boivin J-F, Suissa S Inhaled and nasal glucocorticoids and the risks of ocular hypertension or open-angle glaucoma Jama 1997;277(9):722-727 11 Mitchell P, Cumming RG, Mackey DA Inhaled corticosteroids, family history, and risk of glaucoma Ophthalmology 1999;106(12):2301-2306 12 Gonzalez AV, Li G, Suissa S, Ernst P Risk of glaucoma in elderly patients treated with inhaled corticosteroids for chronic airflow obstruction Pulmonary pharmacology & therapeutics 2010;23(2):65-70 13 Cumming RG, Mitchell P, Leeder SR Use of inhaled corticosteroids and the risk of cataracts New England Journal of Medicine 1997;337(1):8-14 14 Garbe E, Suissa S, LeLorier J Association of inhaled corticosteroid use with cataract extraction in elderly patients Jama 1998;280(6):539-543 Tổng quan 15 Smeeth L, Boulis M, Hubbard R, Fletcher A A population based case-control study of cataract and inhaled corticosteroids British journal of ophthalmology 2003;87(10):1247-1251 27 Chang S, WILLIAMS MH Bronchial response to oral versus aerosol metaproterenol in asthma Annals of internal medicine 1980;93(3):428431 16 Simons FER, Persaud MP, Gillespie CA, Cheang M, Shuckett EP Absence of posterior subcapsular cataracts in young patients treated with inhaled glucocorticoids The Lancet 1993;342(8874):776-778 28 Shim C, Williams MH Comparison of oral aminophylline and aerosol metaproterenol in asthma The American journal of medicine 1981;71(3):452-455 17 Pelkonen A, Kari O, Selroos O, Nikander K, Haahtela T, Turpeinen M Ophthalmologic findings in children with asthma receiving inhaled budesonide Journal of Allergy and Clinical Immunology 2008;122(4):832 29 Westby MJ, Benson MK, Gibson PG Anticholinergic agents for chronic asthma in adults The Cochrane Library 2004 30 undgaard A, Enehjelm S, Schmidt A A comparative study of the effects of two different doses of nedocromil sodium and placebo given by pressurised aerosol in exercise‐induced bronchoconstriction Allergy 1988;43(7):493-496 18 Wang JJ, Rochtchina E, Tan AG, Cumming RG, Leeder SR, Mitchell P Use of inhaled and oral corticosteroids and the long-term risk of cataract Ophthalmology 2009;116(4):652-657 31 19 Maspero JF, Nolte H, Chérrez-Ojeda I, Group† PS Long-term safety of mometasone furoate/ formoterol combination for treatment of patients with persistent asthma Journal of Asthma 2010;47(10):1106-1115 Woolley M, Anderson SD, Quigley BM Duration of protective effect of terbutaline sulfate and cromolyn sodium alone and in combination on exercise-induced asthma Chest 1990;97(1):39-45 20 Maspero J, Cherrez I, Doherty DE, et al Appraisal of lens opacity with mometasone furoate/formoterol fumarate combination in patients with COPD or asthma Respiratory medicine 2014;108(9):1355-1362 32 21 Yang IA, Clarke MS, Sim EH, Fong KM Inhaled corticosteroids for stable chronic obstructive pulmonary disease Cochrane Database of Systematic Reviews 2012(7) Latimer KM, O’Byrne PM, Morris MM, Roberts R, Hargreave FE Bronchoconstriction stimulated by airway cooling: better protection with combined inhalation of terbutaline sulphate and cromolyn sodium than with either alone American Review of Respiratory Disease 1983;128(3):440-443 33 Busse W, Boushey H, Camargo C, Evans D, Foggs M, Janson S Expert panel report 3: Guidelines for the diagnosis and management of asthma Washington, DC: US Department of Health and Human Services, National Heart Lung and Blood Institute 2007:1-417 34 Malmstrom K, Rodriguez-Gomez G, Guerra J, et al Oral montelukast, inhaled beclomethasone, and placebo for chronic asthma: a randomized, controlled trial Annals of internal medicine 1999;130(6):487-495 35 Bleecker ER, Welch MJ, Weinstein SF, et al Low-dose inhaled fluticasone propionate versus oral zafirlukast in the treatment of persistent asthma Journal of allergy and clinical immunology 2000;105(6):1123-1129 36 Nathan RA, Bleecker ER, Kalberg C A comparison of short-term treatment with inhaled fluticasone propionate and zafirlukast for patients with persistent asthma The American journal of medicine 2001;111(3):195-202 37 Price D, Musgrave SD, Shepstone L, et al Leukotriene antagonists as first-line or addon asthma-controller therapy New England Journal of Medicine 2011;364(18):1695-1707 22 Drummond MB, Dasenbrook EC, Pitz MW, Murphy DJ, Fan E Inhaled corticosteroids in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis Jama 2008;300(20):2407-2416 23 Scanlon PD, Connett JE, Wise RA, et al Loss of bone density with inhaled triamcinolone in Lung Health Study II American journal of respiratory and critical care medicine 2004;170(12):1302-1309 24 Israel E, Banerjee TR, Fitzmaurice GM, Kotlov TV, LaHive K, LeBoff MS Effects of inhaled glucocorticoids on bone density in premenopausal women New England Journal of Medicine 2001;345(13):941-947 25 Ip M, Lam K, Yam L, Kung A, Ng M Decreased bone mineral density in premenopausal asthma patients receiving long-term inhaled steroids Chest 1994;105(6):1722-1727 26 Rogers L, Sugar EA, Blake K, et al Step-down therapy for asthma well controlled on inhaled corticosteroid and long-acting beta-agonist: a randomized clinical trial The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice 2018;6(2):633-643 e631 10 Hô hấp số 16/2018 Tổng quan 38 Edelman JM, Turpin JA, Bronsky EA, et al Oral montelukast compared with inhaled salmeterol to prevent exercise-induced bronchoconstriction: a randomized, double-blind trial Annals of internal medicine 2000;132(2):97-104 39 Yurdakul AS, Taci N, Eren A, Şipit T Comparative efficacy of once-daily therapy with inhaled corticosteroid, leukotriene antagonist or sustained-release theophylline in patients with mild persistent asthma Respiratory medicine 2003;97(12):1313-1319 40 Communication FDS FDA review finds no significant increase in risk of serious asthma outcomes with long-acting beta agonists (LABAs) used in combination with inhaled corticosteroids (ICS) https://www.fda.gov/ Drugs/DrugSafety/ucm589587.htm Accessed July 15th, 2018 41 Holgate ST Therapeutic options for persistent asthma JAMA 2001;285(20):2637-2639 42 Papi A, Canonica GW, Maestrelli P, et al Rescue Use of Beclomethasone and Albuterol in a Single Inhaler for Mild Asthma New England Journal of Medicine 2007;356(20):2040-2052 43 Martinez FD, Chinchilli VM, Morgan WJ, et al Use of beclomethasone dipropionate as rescue treatment for children with mild persistent asthma (TREXA): a randomised, doubleblind, placebo-controlled trial Lancet (London, England) Feb 19 2011;377(9766):650-657 44 Oppenheimer JJ, Peters SP Is the maintenance and reliever approach the answer? Annals of Allergy, Asthma & Immunology 2010;104(2):112-117 45 Boushey HA, Sorkness CA, King TS, et al Daily versus as-needed corticosteroids for mild persistent asthma New England Journal of Medicine 2005;352(15):1519-1528 46 Turpeinen MT, Nikander K, Pelkonen A, et al Daily versus As-Needed Inhaled Corticosteroid for Mild Persistent Asthma** The Helsinki Early Intervention Childhood Asthma Study Archives of disease in childhood 2007 47 Chauhan BF, Chartrand C, Ducharme FM Intermittent versus daily inhaled corticosteroids for persistent asthma in children and adults Cochrane Database Syst Rev 2013;2 48 Chong J, Haran C, Chauhan BF, Asher I Intermittent inhaled corticosteroid therapy versus placebo for persistent asthma in children and adults The Cochrane database of systematic reviews 2015(7):CD011032CD011032 Hô hấp số 16/2018 49 O’byrne PM, FitzGerald JM, Bateman ED, et al Inhaled combined budesonide–formoterol as needed in mild asthma New England Journal of Medicine 2018;378(20):1865-1876 50 Bateman ED, Reddel HK, O’byrne PM, et al As-needed budesonide–formoterol versus maintenance budesonide in mild asthma New England Journal of Medicine 2018;378(20):1877-1887 51 N Hanxiang, Y Jiong, C Yanwei et al et al Persistent airway inflammation and bronchial hyperresponsiveness in patients with totally controlled asthma International Journal of Clinical Practice 2008;62(4):599-605 52 Sawicki G, Haver K Asthma in children younger than 12 years: Initiating therapy and monitoring control UpToDate 2018 53 Chauhan BF, Ducharme FM Anti-leukotriene agents compared to inhaled corticosteroids in the management of recurrent and/or chronic asthma in adults and children The Cochrane database of systematic reviews 2012;5:CD002314 54 Ostrom NK, Decotiis BA, Lincourt WR, et al Comparative efficacy and safety of low-dose fluticasone propionate and montelukast in children with persistent asthma The Journal of pediatrics 2005;147(2):213-220 55 Zeiger RS, Szefler SJ, Phillips BR, et al Response profiles to fluticasone and montelukast in mild-to-moderate persistent childhood asthma Journal of allergy and clinical immunology 2006;117(1):45-52 56 Sorkness CA, Lemanske Jr RF, Mauger DT, et al Long-term comparison of controller regimens for mild-moderate persistent childhood asthma: the Pediatric Asthma Controller Trial Journal of Allergy and Clinical Immunology 2007;119(1):64-72 57 Szefler SJ, Baker JW, Uryniak T, Goldman M, Silkoff PE Comparative study of budesonide inhalation suspension and montelukast in young children with mild persistent asthma Journal of Allergy and Clinical Immunology 2007;120(5):1043-1050 58 Castro-Rodriguez JA, Rodrigo GJ The role of inhaled corticosteriods and montelukast in children with mild-moderate asthma: results of a systematic review with meta-analysis Archives of disease in childhood 2009:adc 2009.169177 11 Tổng quan 59 Wang L, Hollenbeak CS, Mauger DT, et al Costeffectiveness analysis of fluticasone versus montelukast in children with mild-to-moderate persistent asthma in the Pediatric Asthma Controller Trial Journal of Allergy and Clinical Immunology 2011;127(1):161-166 e161 68 Martinez FD, Chinchilli VM, Morgan WJ, et al Use of beclomethasone dipropionate as rescue treatment for children with mild persistent asthma (TREXA): a randomised, doubleblind, placebo-controlled trial The Lancet 2011;377(9766):650-657 60 Garcia MLG, Wahn U, Gilles L, Swern A, Tozzi CA, Polos P Montelukast, compared with fluticasone, for control of asthma among 6-to 14-year-old patients with mild asthma: the MOSAIC study Pediatrics 2005;116(2):360-369 69 Moeller A, Lehmann A, Knauer N, Albisetti M, Rochat M, Johannes W Effects of montelukast on subjective and objective outcome measures in preschool asthmatic children Pediatric pulmonology 2008;43(2):179-186 61 Weiss KB, Gern JE, Johnston NW, et al The Back to School asthma study: the effect of montelukast on asthma burden when initiated prophylactically at the start of the school year Annals of Allergy, Asthma & Immunology 2010;105(2):174-181 70 Schmier JK, Halpern MT, Jones ML Effects of Inhaled Corticosteroids on Mortality and Hospitalisation in Elderly Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease Patients Drugs & aging 2005;22(9):717-729 62 Robertson CF, Price D, Henry R, et al Shortcourse montelukast for intermittent asthma in children: a randomized controlled trial American journal of respiratory and critical care medicine 2007;175(4):323-329 71 Walsh L, Wong C, Oborne J, et al Adverse effects of oral corticosteroids in relation to dose in patients with lung disease Thorax 2001;56(4):279-284 72 Hubbard R, Tattersfield A, Smith C, West J, Smeeth L, Fletcher A Use of inhaled corticosteroids and the risk of fracture Chest 2006;130(4):1082-1088 73 Suissa S, Baltzan M, Kremer R, Ernst P Inhaled and nasal corticosteroid use and the risk of fracture American journal of respiratory and critical care medicine 2004;169(1):83-88 74 Szefler SJ, Martin RJ, King TS, et al Significant variability in respon.se to inhaled corticosteroids for persistent asthma Journal of Allergy and Clinical Immunology 2002;109(3.):410-418 75 Tomlinson J, McMahon A, Chaudhuri R, Thompson J, Wood S, Thomson N Efficacy of low and high dose inhaled corticosteroid in smokers versus non-smokers with mild asthma Thorax 2005;60(4):282-287 63 64 Kraft M, Israel E, O’Connor G Clinical Decisions Treatment of mild persistent asthma The New England journal of medicine 2007;356(20):2096-2100 Sawicki GS, Smith L, Bokhour B, et al Periodic use of inhaled steroids in children with mild persistent asthma: what are pediatricians recommending? Clinical pediatrics 2008;47(5):446-451 65 Naspitz CK, Cropp GJ Recommendations for treatment of intermittent mild persistent asthma in children and adolescents Pediatric pulmonology 2009;44(3):205-208 66 Zeiger RS, Mauger D, Bacharier LB, et al Daily or intermittent budesonide in preschool children with recurrent wheezing New England Journal of Medicine 2011;365(21):1990-2001 76 Scedmyr J, Nyberg E, Åsbrink‐Nilsson E Intermittent treatment with inhaled steroids for deterioration of asthma due to upper respiratory tract infections Acta Pædiatrica 1995;84(8):884-888 Lazarus SC, Chinchilli VM, Rollings NJ, et al Smoking affects response to inhaled corticosteroids or leukotriene receptor antagonists in asthma American journal of respiratory and critical care medicine 2007;175(8):783-790 77 Thomson NC Smokers with asthma: what are the management options? : American Thoracic Society; 2007 67 12 Hô hấp số 16/2018 ... đến kiểm sốt hen sau Chính lý mà GINA hay số guidelines khác không khuyến khích ngưng hẳn ICS dù bệnh nhân hen người lớn kiểm sốt hen hồn tồn với liều ICS tối thiểu (1) Ngưng ICS trẻ em bị hen? :... hay 100 mcg budesonide nước hay 125 mcg fluticasone Việt Nam) mà hen ổn định việc ngưng ICS nên đặt Phần thảo luận lý phải xem xét ngưng hẳn ICS ngưng hẳn hay không? TẠI SAO PHẢI XEM XÉT CĨ NÊN... lũy ICS KẾT LUẬN Tóm lại, ICS thuốc tảng điều trị hen Hướng dẫn GINA năm 2018 khuyến cáo không ngưng ICS bệnh nhân hen dù họ đạt trì tình trạng hen kiểm sốt hoàn toàn với liều ICS thấp (1) Nếu ngưng