ACO là hen hay COPD hay cả hai

Bài viết tổng hợp các bằng chứng và quan điểm hiện tại, có khi còn mâu thuẫn, của các nhà nghiên cứu và chuyên gia trên thế giới về nguồn gốc của ACO thông qua các dữ liệu của các thử nghiệm lâm sàng, hướng dẫn thực hành, quan điểm chuyên gia về vấn đề mới nổi này

Tổng quan ACO LÀ HEN HAY COPD HAY CẢ HAI? BSCKII LƯƠNG VÕ QUANG ĐĂNG Tóm tắt: ACO (Asthma-COPD overlap) hay Chồng lấp Hen – COPD thuật ngữ xuất sau nhằm mô tả chồng lấp biểu hai bệnh tảng – Hen COPD – bệnh nhân Hiện người ta chưa biết rõ liệu chồng lấp ACO bệnh Hen COPD xuất hay ngược lại, thể bệnh hoàn tồn khác biệt có kiểu bệnh học đặc trưng Sự quan tâm y giới ACO năm gần thể qua gia tăng báo nghiên cứu, tổng quan sở sinh lý bệnh, di truyền, cách tiếp cận chẩn đoán chứng điều trị hiệu cho ACO Trong phạm vi tổng quan này, người viết tổng hợp chứng quan điểm tại, có mâu thuẫn, nhà nghiên cứu chuyên gia giới nguồn gốc ACO thông qua liệu thử nghiệm lâm sàng, hướng dẫn thực hành, quan điểm chuyên gia vấn đề ĐẶT VẤN ĐỀ Hen bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) hai bệnh lý mạn tính đường hơ hấp có tần suất mắc bệnh cao, có phần khơng nhỏ bệnh nhân (BN) có biểu đồng thời Hen COPD Guideline COPD Tây Ban Nha (GesEPOC) năm 2012 tài liệu hướng dẫn đề cập đến dạng bệnh này, gọi tên Kiểu hình hỗn hợp COPD-Hen (4) Từ đó, dạng bệnh gọi nhiều danh pháp khác nhau, chấp nhận rộng rãi ACO (Asthma-COPD overlap) Cho đến nay, chưa có tiêu chuẩn thống để xác định chẩn đoán ACO BN có Hen COPD từ trước Người ta chưa biết rõ liệu chồng lấp ACO bệnh Hen COPD xuất BN hay, ngược lại, thể bệnh khác có kiểu bệnh học đặc trưng (4) Từ năm 1961, Orie Sluter đưa giả thuyết nguồn gốc chung Hen COPD, biết đến với tên gọi thuyết người Hơ hấp số 16/2018 Hịa Lan Theo đó, dù có tảng bệnh lý, biểu khác Hen COPD tương tác yếu tố nội sinh môi trường (1,5) Vì vậy, ACO có biểu bệnh lý tảng Mặt khác, biết Hen COPD bệnh có tính chất “đa dạng” (heterogeneous) Vì vậy, có nhiều trường phái cho có cần thiết không định nghĩa chồng lấp chúng khái niệm - ACO (1) Vậy, ACO vốn Hen, COPD, hay hai, hay chí ACO bệnh lý riêng biệt? TỔNG QUAN VÀ LỊCH SỬ ACO Vào năm gần đây, ngày có nhiều quan tâm giới y học việc phân biệt đặc điểm ACO với Hen COPD Về mặt lâm sàng, nhóm BN ACO bao gồm BN Hen có hút thuốc phát triển tắc nghẽn luồng khí cố định, BN COPD có đặc điểm Hen (4) Năm 2013, tác giả Louie cs định nghĩa ACO hai kiểu hình lâm sàng sau (3): 13 Tổng quan - Hen với tắc nghẽn luồng khí có hồi phục phần, có khơng kèm theo khí phế thũng có giảm khả khuếch tán khí CO (DLCO) 10 gói-năm; (2) Có giới hạn luồng khí dai dẳng mạn tính: FEV1/FVC < 0,7 sau dùng thuốc giãn phế quản corticosteroid đường hít chí đường tồn thân; (3) Đang chẩn đốn hen, theo tiêu chuẩn GEMA Chẩn đoán Hen theo GEMA (4) cần thiết phải có (a) (b): Tiền sử và/hoặc triệu chứng gợi ý: Tiền sử gia đình có Hen thân có Hen từ nhỏ thân có bệnh dị ứng (mẫn cảm với số dị ứng nguyên định) Các triệu chứng hô hấp (khò khè, ho, nặng ngực) thay đổi đợt, có khó thở kịch phát có độ nặng thay đổi, viêm đường hô hấp trên: viêm mũi xoang có khơng kèm theo polyp mũi (b) Bằng chứng khách quan của: Hiện tượng tắc nghẽn có đảo ngược qua đo hơ hấp ký Nếu yếu tố (3) khơng thỏa, ACO chẩn đoán đáp ứng hồi phục phế quản 14 Hình Lược đồ chẩn đốn ACO theo GesEPOC-GEMA 2017 (4) Tần suất ACO dân số chung khoảng 1,6 - 4,5%, khoảng 15 - 25% dân số BN có tắc nghẽn luồng khí mạn tính (4) Tuy nhiên, qua nghiên cứu bệnh chứng so sánh ACO với Hen COPD đơn thuần, BN ACO có tần suất kịch phát nhiều BN COPD, gánh nặng triệu chứng nhiều (khó thở khò khè), chức phổi giảm nhanh hơn, mắc bệnh đồng mắc nhiều hơn, dùng nhiều thuốc hơn, khả hoạt động thể chất chất lượng sống thấp BN Hen COPD đơn (5) Chính mà nguồn lực y tế chăm sóc cho BN ACO cao – lần so với BN Hen COPD (3) Một lý khác khiến cho quan tâm y giới đến ACO có chứng lâm sàng giúp chọn lựa điều trị Các BN ACO bị loại trừ, cách có hệ thống, khỏi nghiên cứu thuốc điều trị Hen COPD đơn giản họ bệnh nhân “thuần khiết” (3, 5, 13) Trong đó, vấn đề sử dụng ICS hay không BN COPD thực quan tâm Hô hấp số 16/2018 Tổng quan hiệu với phác đồ điều trị có ICS BN ACO khác hẳn với BN COPD cịn lại ACO CĨ NGUỒN GỐC TỪ HEN? Ủng hộ: Theo tác giả Dikje S cs, BN qua 55 tuổi FEV1 giảm xuống thấp 55% giá trị tiên đoán, ACO bắt đầu xuất giai đoạn cuối diễn tiến tự nhiên Hen COPD, (hình 2) (8) Vậy ACO thực có bắt nguồn từ Hen hay khơng? Và qua chế nào? Tác giả Janice M Leung Don D Sin mô tả tiến triển chuyển biến từ BN Hen đơn trở thành BN có đặc điểm Hen COPD cần có tham gia nhiều trình thay đổi sinh lý bệnh (5) Theo đó, ảnh hưởng phần tử khí độc hại, vốn tác nhân gây COPD, góp phần hình thành tắc nghẽn luồng khí cố định BN Hen phơi nhiễm thời gian dài Bên cạnh đó, tượng khí phế thũng giảm tính đàn hồi co lại (elastic recoil) nhu mô phổi, vốn đặc trưng COPD, phát BN hen qua xét nghiệm tử thiết Người ta thấy Hen, hút thuốc tình trạng dị ứng (atopy) có tương tác lẫn hình thành tắc nghẽn luồng khí cố định (3) Khoảng 1/4 BN Hen có hút thuốc lá, họ phải gánh chịu nguy tiến triển đến tắc nghẽn luồng khí cố định ACO cao đáng kể so với BN Hen khơng hút thuốc Khói thuốc gây tái cấu trúc làm tắc nghẽn đường dẫn khí nhỏ BN Hen thơng qua (5): (1) Sự tăng sản tế bào hình ly, tăng tiết nhầy (2) Hiện tượng viêm với BCAT ưu chuyển sang bạch cầu đa nhân trung tính (BCĐNTT) ưu với tăng sinh lympho T CD8+ kiểu viêm COPD Số lượng BCĐNTT lympho T CD8+ tăng liên quan đến suy giảm nhanh chức phổi, giảm đáp ứng với test hồi phục phế quản phát triển tắc nghẽn luồng khí Hen (5) Theo số tác giả, yếu tố hút thuốc (hoặc tiếp xúc với chất đốt sinh khối) yếu tố cần phải có để chẩn đốn ACO (3) Hiện tượng tắc nghẽn luồng khí cố định Hơ hấp số 16/2018 BN Hen chưa hút thuốc khơng thể chẩn đốn ACO Khi đó, chẩn đốn thích hợp “Hen với tắc nghẽn luồng khí khơng hồi phục” Bên cạnh khói thuốc lá, khơng khí nhiễm (có chứa hạt bụi mịn, carbon monoxide, chì, sulphur dioxide, nitrogen oxides, ozone) gây tác động có hại BN Hen, Hen kịch phát, cấp cứu nhập viện Hen Có nhiều chế đóng góp tác động này, gồm rối loạn điều hịa chức lympho T, hoạt hóa toll-like receptor-2 (TLR-2) TLR4 có nhiệm vụ điều hịa đáp ứng miễn dịch bẩm sinh, gia tăng stress oxi hóa tượng viêm qua trung gian cytokine Tất vài số chế gây tượng chuyển đổi kiểu hình từ Hen sang ACO Vì vậy, nhiễm khơng khí yếu tố khởi kích quan trọng chế sinh bệnh ACO (5) Khí phế thũng, căng phồng phổi giảm tính đàn hồi co lại nhu mô phổi điểm đặc trưng COPD, nhiên đặc điểm xuất giai đoạn muộn Hen phế quản nặng Từ năm 1967, ba tác giả Gold, Kaufman, Nadel chứng minh BN Hen nặng kéo dài năm có giảm mức đàn hồi co lại nhu mô phổi đáng kể so với người khỏe mạnh Các nghiên cứu sau cho thấy tượng xuất BN Hen ổn định diễn tiến khơng có hồi phục (5) Về cấu trúc giải phẫu mô phổi Hen, nghiên cứu tử thiết BN Hen nặng cho thấy có tượng giảm sợi đàn hồi phổi khí thũng trung tâm tiểu thùy nhẹ lan tỏa thùy phổi Cơ chế cho Hen kịch phát tái tái lại gây tượng viêm tiểu phế quản, gây kích hoạt men protease neutrophil elastase, cathepsin G matrix metalloprotease (MMP) Tất men góp phần phá hủy nhu mơ phổi (5) Giai đoạn muộn Hen phế quản bắt đầu có xuất khí phế thũng tính đàn hồi nhu mô phổi giảm đi, khiến cho Hen chuyển dần sang kiểu hình khác, ACO 15 Tổng quan với dị ứng nguyên, tăng phản ứng đường dẫn khí, tượng viêm thơng qua trung gian Th2 BCAT (5) Hình Giả thuyết diễn tiến chức phổi BN Hen COPD (8) Chống lại: So với BN Hen đơn thuần, BN ACO có tốc độ suy giảm chức phổi (FEV1 % giá trị dự đoán) nhanh lên đến 20% tần suất đợt kịch phát tăng lên gấp 4-5 lần (5) Một nghiên cứu Phần Lan 391 BN Hen người lớn độ tuổi lao động chẩn đốn, có 6,6% BN có tắc nghẽn luồng khí dai dẳng (FEV1/FVC sau test giãn phế quản 65 tuổi có chẩn đốn COPD kèm với Hen, kết cho thấy điều trị ICS/ LABA sớm giảm có ý nghĩa thống kê nguy tử vong nguyên nhân nhập viện COPD so với nhóm điều trị LABA đơn (HR 0.84,95% CI: 0.77-0.91) (6) Trong nghiên cứu 17 Tổng quan đoàn hệ Hokkaido (9), BN COPD có kèm từ 2-3 đặc điểm Hen có đáp ứng tốt (giảm tỷ lệ tử vong nguyên nhân) với điều trị ICS, ICS sử dụng từ đầu hay sau đó, với thời gian dùng trung bình 2,5 năm “ACO LÀ ACO” HAY “KHƠNG CẦN THIẾT CĨ THUẬT NGỮ ACO”? Khơng cần cần thiết có thuật ngữ ACO: ACO thuật ngữ chung bao trùm hai kiểu hình: BN COPD có tượng viêm tăng BCAT (e-COPD) BN Hen có hút thuốc bị tắc nghẽn luồng khí khơng hồi phục hồn tồn (SA-smoking asthmatics) (1, 10) Tuy nhiên phân tích sâu đặc điểm lâm sàng e-COPD SA, tác giả Luis P cs nhận thấy BN e-COPD có tuổi khởi phát lớn hơn, nam giới chiếm đa số, số lượng thuốc hút nhiều có chức phổi suy giảm nhiều (FEV1 DLCO) Ngược lại, BN SA có nhiều đặc điểm dị ứng hơn, IgE máu cao hơn, triệu chứng đêm trội hơn, mức độ hồi phục phế quản cao nhiều bệnh đồng mắc (loãng xương trào ngược dày thực quản), so sánh khác biệt có ý nghĩa thống kê Về dấu sinh học tượng viêm, e-COPD SA có tương đương nồng độ interleukin (IL) huyết thanh, như: IL5, IL-13 (viêm liên quan Th2), IL-8, IL-17 (viêm liên quan neutrophile) IL-6, TNF-α (viêm hệ thống) Nhưng xét dấu sinh học liên quan đến Th2 khác (periostin, FeNO, BCAT máu), có khoảng 49% BN e-COPD có “tình trạng viêm Th2 cao” so với tỷ lệ BN SA khoảng 30% (1, 10) Từ kiện trên, ta thấy ACO dạng bệnh đồng nhất, vậy, khó chấp nhận khuyến cáo điều trị chung cho kiểu hình mà thực có điểm khác Về mặt ngữ nghĩa, việc đưa thuật ngữ ACO giúp xác định BN COPD đáp ứng tốt với điều trị có ICS Về mặt thực hành lâm sàng, tìm cách giúp xác định BN COPD có viêm đáp ứng 18 với ICS điều khiến cho thuật ngữ ACO không cần thiết Trong tương lai, nghiên cứu mức BCAT máu chứng minh hữu ích dấu ấn việc xác định BN COPD có đáp ứng tốt với ICS Nếu điều xảy ra, có lẽ quan tâm ACO chuyển sang “COPD có tăng BCAT”, chẩn đốn dễ hiểu dễ áp dụng thực hành (3) ACO ACO, Hen hay COPD: Theo thuyết người Anh, ACO không phát triển từ Hen hay COPD, mà có nguồn gốc bệnh lý riêng biệt Các nghiên cứu gen liên quan đến biểu bệnh lý Hen COPD tìm ra, nhiên với ACO chưa Các nghiên cứu gen liên quan đến ACO giai đoạn bắt đầu nghiên cứu lớn cần thực để tìm gen gây liên quan đến ACO (5) Trong nghiên cứu với mục tiêu tìm dấu sinh học để chẩn đoán ACO (3), tác giả Iwamoto H cs khảo sát dấu sinh học: SP-A (surfactant protein A) sRAGE (soluble receptor for advanced glycation end products), MPO (myeloperoxidases) NGAL (neutrophil gelatinase associated lipocalin) Khi so sánh với BN Hen, BN ACO có mức SP-A huyết tương MPO đàm cao có ý nghĩa thống kê Trong đó, có mức NGAL đàm BN ACO cao có ý nghĩa thống kê so với BN COPD Trong nghiên cứu thứ hai công bố năm sau (14) , tác giả Gao J., Iwanmoto H cs khảo sát dấu sinh học đàm, bao gồm IL-13, MPO, NGAL, YKL-40 (chitinase-like protein), IL-6, để tìm dấu sinh học có khả giúp phân biệt ACO với Hen COPD cách khách quan Kết ghi nhận dấu sinh học giúp phân biệt ACO với nhóm BN non-ACO (AUCROC > 0.7) Riêng dấu sinh học YKL-40, IL-6 NGAL giúp phân biệt ACO với Hen COPD (AUC > 0.7) Hô hấp số 16/2018 Tổng quan Tại Việt Nam, tác giả Dương Quý Sỹ cs công bố nghiên cứu đa trung tâm khảo sát đặc điểm BN Hen, COPD ACO (12) Một nhận định đưa BN ACO nghiên cứu có nhiều điểm tương đồng đặc điểm sinh học với Hen, như: tăng BCAT máu, tăng IgE, mức FENO cao; có nhiều điểm giống COPD chức phổi, như: giới hạn luồng khí lưu thơng ngoại vi, giảm DLCO, quãng đường phút ngắn lượng oxy tiêu thụ tối đa (VO2 max) thấp Tuy nhiên, có số đặc điểm khác biệt có ý nghĩa thống kê BN ACO so với Hen COPD như: tỷ lệ ngưng thở lúc ngủ (OSA) mức độ từ trung bình trở lên thông qua số ngưng thở/thở chậm (AHI) nồng độ Nitrit Oxide phế nang (CANO) Có phát thú vị nhóm BN Hen ACO nghiên cứu này: FENO tăng cao Hen ACO (lần lượt 89,4% 64,4% BN) nhiên CANO không tăng BN Hen mà tăng cao BN ACO (lần lượt 6,5% 83% BN) CANO nghiên cứu viêm phổi mô kẽ OSA, với phát CANO hứa hẹn trở thành dấu sinh học tốt góp phần chẩn đốn ACO thực hành lâm sàng Nếu Hen COPD giai đoạn phải trải qua trước hình thành ACO, biến cố tổn thương phổi sớm từ tuổi nhỏ khởi phát cho tiến trình dẫn đến bệnh Hen, COPD, ACO sau trưởng thành Mỗi bệnh lý có đường phát triển riêng biệt Để ủng hộ cho giả thuyết này, nghiên cứu đoàn hệ sức khỏe Tasmanian (5) phân tích liệu chức phổi thu thập năm tuổi 45 tuổi nhằm xác định liệu hơ hấp ký lúc tuổi nhỏ có dự đốn khả hình thành ACO trưởng thành hay khơng Những cá nhân có số FEV1/FVC FEV1 % giá trị dự đoán lúc tuổi phân bố tứ phân vị thấp có tăng nguy (tỷ số odd) mắc ACO năm 45 tuổi 16.3 2.9 lần, kể khử nhiễu yếu tố hút thuốc Nguy vượt xa so với mối liên hệ chức phổi tuổi nhỏ mắc COPD trưởng thành, không nhận thấy mối liên Hô hấp số 16/2018 hệ chức phổi tuổi nhỏ Hen Tác giả Marc M cs (13) khảo sát 26 chuyên gia bệnh phổi (Hen COPD) Tây Ban Nha năm 2015 cho thấy 80% chuyên gia đồng ý thuật ngữ ACO phân nhóm nhỏ phổi bệnh tắc nghẽn đường dẫn khí mạn tính Cũng khảo sát này, có đến 88,5% chuyên gia đồng ý ACO cần có cách tiếp cận điều trị khác biệt so với COPD Kết hợp ICS/LABA nên lựa chọn đầu tay, sau nâng bậc điều trị lên ba ICS/LABA/LAMA cho trường hợp nặng Bằng nghiên cứu mình, tác giả Koltsida O cs (2) tác giả Nguyễn Văn Thọ cs (6) đưa nhận định ACO dạng bệnh riêng biệt phổ bệnh tắc nghẽn đường dẫn khí mạn tính với Hen COPD hai đầu tận phổ bệnh Với BN có bệnh tắc nghẽn đường dẫn mạn tính mà chưa thể phân loại Hen hay COPD, ACO thuật ngữ “tạm thời” (interim term) (2, 6) Vì vậy, chưa có xét nghiệm chun biệt tiêu chuẩn chẩn đoán rõ ràng cho ACO, tác giả đồng thuận tiếp cận BN có bệnh tắc nghẽn đường dẫn khí mạn tính, nên mô tả đặc điểm bệnh cố gắng xếp loại BN vào chẩn đốn Từ kiện thu thập người bệnh, việc chọn lựa điều trị cá thể hóa cho BN KẾT LUẬN Các BN ACO có đặc điểm để nhận diện: có gia tăng tượng viêm liên quan BCAT đường thở tồn thân, có gia tăng đáp ứng hồi phục với test giãn phế quản cuối có gia tăng đáp ứng với điều trị chứa ICS so với BN COPD đơn (3, 15) Gần hướng dẫn chung GesEPOC-GEMA (4) đơn giản hóa việc chẩn đốn ACO, bắt buộc phải có yếu tố tiếp xúc với khói thuốc lá, mà trước điểm chưa nhấn mạnh rõ hướng dẫn GINA GOLD Dữ liệu từ nghiên cứu ACO ngày tăng lên năm gần nay, nhiên quan điểm 19 Tổng quan tác giả nguồn gốc cách chẩn đoán ACO cịn nhiều khác biệt Vì bạn theo trường phái nào, ACO bệnh độc lập hay ACO có mặt đồng thời Hen COPD BN, điều hiển nhiên BN ACO khác so với BN Hen COPD đặc điểm lâm sàng dự hậu, đồng thời đáp ứng tốt nhiều với điều trị có ICS (15) Tài liệu tham khảo Pérez-de-Llano Asthma-COPD overlap is not a homogeneous disorder: further supporting data Respiratory Research 2017; 18:183 Koltsida O The challenge of diagnosing ACOS World J Respirol 2016; 6(2): 54-56 Barrecheguren M The asthma COPD overlap syndrome: opportunities and challenges Curr Opin Pulm Med 2015; 21:74–79 V Plaza Consensus on the Asthma–COPD Overlap (ACO) Between the Spanish COPD Guidelines (GesEPOC) and the Spanish Guidelines on the Management of Asthma (GEMA) Arch Bronconeumol 2017; 53(8):443–449 Suzuki M Asthma-like Features and Clinical Course of Chronic Obstructive Pulmonary Disease An Analysis from the Hokkaido COPD Cohort Study Am J Respir Crit Care Med 2016;194(11):13581365 10 Cosío BG Th-2 signature in chronic airway diseases: towards the extinction of asthma−COPD overlap syndrome? Eur Respir J 2017; 49: 1602397 11 Alexa N Diagnostic Criteria for the Asthma-COPD Overlap (ACO) Still Room for Improvement Int J Pul & Res Sci 2017; 002 1(4): 555569 Janice ML Asthma-COPD overlap syndrome: pathogenesis, clinical features, and therapeutic targets BMJ 2017; 358:j3772 12 Sy DQ Clinical and Functional Characteristics of Subjects with Asthma, COPD, and Asthma-COPD Overlap: A Multicentre Study in Vietnam Canadian Respiratory Journal 2018; 1732946 Tho NV Asthma–COPD overlap syndrome (ACOS): A diagnostic challenge Respirology 2016; 21, 410–418 13 Miravitlles M What pulmonologists think about the asthma–COPD overlap syndrome International Journal of COPD 2015;10: 1321–1330 Wang YC Asthma-COPD Overlap Syndrome (ACOS) among Subjects with Newly Diagnosed Adult-Onset Asthma Allergy 2018; 73(7):15541557 14 Gao J Characterization of sputum biomarkers for asthma–COPD overlap syndrome International Journal of COPD 2016; 11: 2457–2465 Dirkje SP The Asthma–COPD Overlap Syndrome N Engl J Med 2015;373:1241-9 20 15 Barrecheguren M The asthma-COPD overlap syndrome: a new entity? COPD Research and Practice 2015; 1:8 Hô hấp số 16/2018 ... BN COPD có đáp ứng tốt với ICS Nếu điều xảy ra, có lẽ quan tâm ACO chuyển sang ? ?COPD có tăng BCAT”, chẩn đoán dễ hiểu dễ áp dụng thực hành (3) ACO ACO, Hen hay COPD: Theo thuyết người Anh, ACO. .. BN COPD đơn BN COPD có kèm Hen trạng thái ổn định, mức BCAT đàm máu nhóm BN có kèm Hen cao có ý nghĩa thống kê so với nhóm BN COPD đơn (3) - Đặt bối cảnh ACO bệnh riêng biệt, giai đoạn cuối COPD, ... nhiên Hen COPD, (hình 2) (8) Vậy ACO thực có bắt nguồn từ Hen hay không? Và qua chế nào? Tác giả Janice M Leung Don D Sin mô tả tiến triển chuyển biến từ BN Hen đơn trở thành BN có đặc điểm Hen COPD