Hen nặng chỉ chiếm 5-10% tổng số bệnh nhân hen nhưng tiêu tốn nhiều nguồn lực y tế để chăm sóc. Hen nặng đa dạng về bản chất viêm nên việc phân loại kiểu hình là cần thiết để có lựa chọn điều trị phù hợp. Bài viết trình bày về cách nhận diện và điều trị kiểu hình hen nặng tăng BCAT.
Tổng quan CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ HEN NẶNG TĂNG BẠCH CẦU ÁI TOAN TS BS NGUYỄN VĂN THỌ Bộ môn Lao Bệnh phổi, Đại Học Y Dược TP HCM Khoa Thăm dị Chức Hơ hấp, Bệnh viện Đại Học Y Dược TP HCM Khoa Bệnh phổi tắc nghẽn, Bệnh viện Phạm Ngọc Thạch Tóm tắt Hen nặng chiếm 5-10% tổng số bệnh nhân hen tiêu tốn nhiều nguồn lực y tế để chăm sóc Hen nặng đa dạng chất viêm nên việc phân loại kiểu hình cần thiết để có lựa chọn điều trị phù hợp Kiểu hình hen tăng bạch cầu toan (BCAT) định nghĩa tỷ lệ BCAT đàm kích thích chiếm 3% tổng số bạch cầu Cơ chế sinh học phân tử hen tăng BCAT đáp ứng viêm loại 2, đặc trưng việc sản xuất mức kháng thể IL-4, IL-5 IL-13 Trong hen nặng, kiểu hình hen tăng BCAT chiếm 50-55% Hen nặng tăng BCAT có nguy cao bị đợt cấp nặng Hen tăng BCAT nhận diện xét nghiệm sau: đếm BCAT đàm, đếm BCAT máu, đo nồng độ NO thở (FeNO) định lượng nồng độ periostin máu Việc phối hợp nhiều dấu ấn sinh học lúc tăng độ xác việc chẩn đoán hen tăng bạch cầu toan Hen nặng tăng BCAT điều trị corticoid hít phối hợp với thuốc giãn phế quản tác dụng kéo dài xem xét điều trị cộng thêm kháng thể đơn dòng nhắm vào đáp ứng viêm loại đợt cấp xảy ĐẶT VẤN ĐỀ Hen bệnh đa kiểu hình, thường đặc trưng tình trạng viêm mạn tính đường dẫn khí (1) Kiểu hình tập hợp đặc tính quan sát được, tương tác yếu tố di truyền yếu tố môi trường Những bệnh nhân có chung biểu lâm sàng xếp vào kiểu hình Các kiểu hình thường gặp hen bao gồm: hen tăng bạch cầu toan (BCAT), hen tăng bạch cầu đa nhân trung tính (BCĐNTT), hen nghề nghiệp, hen aspirin,… 90-95% bệnh nhân hen đạt kiểm sốt hen điều trị hợp lý corticoid hít (ICS) và/hoặc thuốc kích thích thụ thể β2 tác dụng kéo dài (LABA), tuân thủ điều trị, kỹ thuật dùng thuốc Do đó, phần lớn bệnh nhân hen khơng cần phải đánh giá kiểu hình trước bắt đầu điều trị Thông thường bác sĩ lâm sàng đánh giá kiểu hình cho hen nặng để giúp tiên lượng lựa chọn điều trị đặc hiệu (2) Trong tổng quan này, chúng tơi trình bày cách nhận diện điều trị kiểu hình hen nặng tăng BCAT 18 GIỚI THIỆU HEN NẶNG TĂNG BẠCH CẦU ÁI TOAN Hen nặng hen cần phải dùng ICS liều cao kèm thuốc ngừa thứ (và/hoặc corticoid uống) để kiểm sốt khơng kiểm sốt dù điều trị (điều trị bậc bậc theo Chiến lược toàn cầu hen-GINA) (3) Hen nặng chiếm 5-10% tổng số bệnh nhân hen tiêu tốn nhiều nguồn lực y tế để chăm sóc Hen nặng đa dạng chất viêm nên bệnh nhân hen nặng khác có diễn tiến đáp ứng với điều trị khác Do đó, việc phân loại kiểu hình bệnh nhân hen nặng cần thiết để có lựa chọn điều trị phù hợp Hen tăng BCAT định nghĩa tỷ lệ BCAT đàm kích thích chiếm 3% tổng số bạch cầu Một nghiên cứu gần 86 bệnh nhân hen nặng người Bỉ cho thấy, kiểu hình hen tăng bạch cầu toan chiếm 55%, kiểu hình tăng BCĐNTT chiếm 22%, kiểu hình Hơ hấp số 17/2018 Tổng quan hỗn hợp (vừa tăng BCAT vừa tăng BCĐNTT) chiếm 6% kiểu hình bạch cầu chiếm 17% (4) Một nghiên cứu khác 115 bệnh nhân hen nặng sau cho thấy kiểu hình hen tăng BCAT chiếm 50% Trong đó, tỷ lệ tăng BCAT/đàm bệnh nhân hen chung 35%, bệnh nhân hen nhẹ-trung bình 26% (5) Đường dẫn khí bệnh nhân hen thường đặc trưng xâm nhập bạch cầu toan Số lượng bạch cầu toan hoạt hóa đường dẫn khí tăng lên hít phải dị nguyên Bạch cầu toan gây tăng đáp ứng phế quản thông qua việc tiết proteins gốc oxy hóa tự Bạch cầu toan huy động đến đường dẫn khí cách bám dính vào tế bào nội mơ mạch máu hệ tuần hồn đường dẫn khí tương tác phân tử bám dính, di chuyển vào lớp niêm tác động chemokines sau chúng hoạt hóa kéo dài thời gian sống cịn (hình 1) Bạch cầu toan quan trọng việc tiết yếu tố tăng trưởng gây tái cấu trúc phế quản đợt cấp hen (6) Việc phân biệt hen tăng với không tăng BCAT quan trọng lý sau: hen tăng BCAT có nguy cao bị đợt cấp nặng; Cách tiếp cận dựa việc nhận diện điều trị hen tăng BCAT giúp làm giảm đợt cấp; Kháng thể kháng IgE (Omalizumab) số kháng thể đơn dòng tỏ hiệu hen tăng BCAT (7) Cơ chế sinh học phân tử hen tăng BCAT đáp ứng viêm loại (hình 2), đáp ứng viêm liên quan đến tế bào limpho T giúp đỡ loại (Th2) tế bào limpho bẩm sinh loại (8) Đáp ứng viêm loại đặc trưng việc sản xuất mức kháng thể IL-4, IL-5 IL-13, từ gây tăng IgE, địa dị ứng tăng BCAT máu (9) Tuy nhiên, số lượng lớn bệnh nhân hen nặng tăng BCAT khơng có địa dị ứng tăng IgE Hen tăng BCAT thường đáp ứng tốt với ICS hen nhẹ, hen nặng viêm tăng BCAT dai dẳng dù điều trị ICS corticoid uống Hơ hấp số 17/2018 Hình Bạch cầu toan góp phần gây viêm đường dẫn khí dai dẳng hen (Nguồn: Mackay IR et al NEJM 2001;134:350-362) CHẨN ĐOÁN HEN TĂNG BẠCH CẦU ÁI TOAN Các xét nghiệm sau dùng để nhận diện nhóm bệnh nhân hen tăng bạch cầu toan Xét nghiệm đếm bạch cầu toan đàm: Bệnh nhân xem có tăng BCAT đàm số lượng BCAT ≥ 3% tổng số lượng bạch cầu đàm Xét nghiệm dùng để dự đoán khả bệnh nhân có đáp ứng với ICS thuốc ức chế đặc hiệu đáp ứng viêm loại Tuy nhiên, xét nghiệm đếm BCAT đàm có hạn chế tốn thời gian, khó lấy mẫu làm trung tâm có kinh nghiệm Do đó, xét nghiệm chưa thể áp dụng thực hành lâm sàng cách thường quy chẩn đoán điều trị hen Xét nghiệm đếm bạch cầu toan máu: Việc đếm BCAT máu xét nghiệm tổng phân tích tế bào máu ngoại vi xét nghiệm thường quy dễ thực Nếu số lượng BCAT máu phản ánh số lượng BCAT đàm sử dụng xét nghiệm BCAT máu để chẩn đoán hen tăng bạch cầu 19 Tổng quan toan Một nghiên cứu gần cho thấy, số bệnh nhân hen, BCAT máu tiên đốn BCAT đàm ≥ 2% với diện tích đường cong ROC 0,79 (khoảng tin cậy 95% từ 0,72 đến 0,86) Độ nhạy độ đặc hiệu tùy thuộc vào điểm cắt BCAT máu Với điểm cắt 300/ml độ nhạy 59,7% độ đặc hiệu 84,4%; với điểm cắt 450/ml độ nhạy 49,3% độ đặc hiệu 97,0% (10) Tuy nhiên, thời điểm này, điểm cắt BCAT máu để tiên đoán viêm tăng BCAT bệnh nhân hen chưa xác định Hình Mối liên quan đáp ứng viêm loại dấu ấn sinh học của hen tăng bạch cầu toan (Nguồn: Amit D Parulekar et al Curr Opin Pulm Med 2016, 22:59–68) Xét nghiệm đo nồng độ khí NO thở (FeNO): Các nghiên cứu gần cho thấy FeNO tương quan thuận với số lượng BCAT đàm, máu, dịch rửa phế quản phế nang sinh thiết niêm mạc phế quản bệnh nhân hen Bệnh nhân hen xem có khả viêm tăng BCAT FeNO > 50 ppb; khơng có viêm tăng BCAT FeNO < 25 ppb Ưu điểm xét nghiệm FeNO khơng xâm lấn có tính lặp lại cho cá nhân Do đó, FeNO khơng có 20 vai trị việc nhận diện bệnh nhân hen có tăng BCAT mà cịn giúp theo dõi đáp ứng với điều trị kháng viêm nhắm vào viêm tăng BCAT (8) Một phân tích gộp gần cho thấy FeNO, BCAT máu IgE có độ xác chẩn đốn hen tăng bạch cầu toan với mức độ vừa phải (bảng 1) Do đó, bác sĩ không nên dùng đơn dấu ấn sinh học kể để chẩn đoán hen tăng BCAT có khả chẩn đốn dương giả âm giả (11) Bác sĩ nên phối hợp nhiều dấu ấn sinh học lúc để tăng độ Hơ hấp số 17/2018 Tổng quan xác việc chẩn đoán hen tăng BCAT Tuy nhiên, rào cản việc sử dụng dấu ấn sinh học điểm cắt để xác định tăng cao không thống nghiên cứu Bảng Độ nhạy độ đặc hiệu dấu ấn sinh học xác định bạch cầu toan đàm ≥ 3% Số nghiên cứu Số bệnh nhân Độ nhạy (KTC95%) Độ đặc hiệu (KTC95%) FeNO 12 1720 0,66 (0,57–0,75) 0,76 (0,65–0,85) Số BCAT/máu 12 1967 0,71 (0,65–0,76) 0,77 (0,70–0,83) % BCAT/máu 920 0,76 (0,52–0,90) 0,74 (0,67–0,80) IgE toàn phần/máu 699 0,64 (0,42–0,81) 0,71 (0,42–0,89) Xét nghiệm định lượng nồng độ periostin máu: đếm BCAT máu, IgE FeNO Đặc biệt, periostin dùng để tiên đoán đáp ứng với kháng thể kháng IL-13 kháng IgE Tuy nhiên, thời điểm nay, xét nghiệm periostin sử dụng thử nghiệm lâm sàng mà chưa sử dụng thực hành lâm sàng (12) Periostin tế bào niêm mạc phế quản chế tiết có kích thích IL-4 IL-13 Do đó, periostin dấu ấn sinh học đáp ứng viêm loại Periostin có vai trị tiên đoán khả đáp ứng với ICS bệnh nhân hen Nếu bệnh nhân hen chưa kiểm soát dù điều trị ICS liều cao periostrin có vai trị tiên đốn tăng BCAT đàm mơ tốt xét nghiệm Vai trị tiên đốn đáp ứng theo dõi điều trị hen nặng tăng BCAT dấu ấn sinh học trình bày tóm lược bảng Bảng Xét nghiệm tiên đoán đáp ứng* theo dõi điều trị† hen tăng BCAT Thuốc Đích điều trị Omalizumab IgE Mepoluzimab IL-5 Lebrikizumab IL-13 Dupilumab IL-4/IL-13 FeNO BCAT/máu *, † *, † *, † * † * ĐIỀU TRỊ HEN NẶNG TĂNG BẠCH CẦU ÁI TOAN Về nguyên tắc, phần lớn hen tăng BCAT đáp ứng với ICS nên tất bệnh nhân hen nặng tăng bạch cầu toan điều trị trước hết ICS thuốc giãn phế quản tác dụng kéo dài gồm LABA và/hoặc tiotropium Tuy nhiên, 10-20% bệnh nhân hen tăng BCAT không đáp ứng với corticoid Cơ chế kháng corticoid hen tăng BCAT phức tạp chưa rõ (13) Nếu bệnh nhân Hô hấp số 17/2018 BCAT/đàm Periostin † * IgE/máu *, † *, † * † † hen nặng tăng BCAT chưa kiểm soát đợt cấp xảy dù điều trị trên, xem xét thêm kháng thể đơn dòng nhắm vào đáp ứng viêm loại (lưu đồ hình 3) (14) Những thuốc ức chế đặc hiệu đáp ứng viêm loại (bảng 3) hy vọng có hiệu tương tự corticoids kiểm sốt hen với tác dụng phụ Tuy nhiên, thực tế cho thấy chúng có hiệu hạn chế ICS, nên chúng chủ yếu dùng thuốc hỗ trợ ICS thuốc thay (15) 21 Tổng quan Bảng Các liệu pháp điều trị đích cho hen nặng tăng BCAT Thuốc Đích điều trị Tình trạng đăng ký Omalizumab IgE FDA chấp thuận năm 2002 Mepolizumab IL-5 FDA chấp thuận năm 2015 Reslizumab IL-5 FDA chấp thuận năm 2016 Benralizumab IL-5Rα FDA chấp thuận năm 2017 Dupilumab IL-4Rα Nghiên cứu pha III Tralokinumab IL-13 Nghiên cứu pha III Lebrikizumab IL-13 Nghiên cứu pha III Omalizumab hen nặng tăng BCAT: Chỉ định Omalizumab: điều trị cộng thêm cho người ≥ tuổi; Hen chưa kiểm soát với ICS liều cao LABA, địa dị ứng (được xác định test lẩy da dương tính), FEV1