Bài viết này sẽ cung cấp được các kiến thức cần thiết và hữu dụng cho các bác sĩ. Do kiến thức cũng còn hạn chế và có thể chưa đủ cập nhật nên cũng không tránh khỏi các sai sót nên chúng tôi rất mong nhận được các ý kiến phản hồi của các độc giả về nội dung được trình bày trong bài viết này.
Hướng dẫn thực hành: BIỆN LUẬN TÍNH NHẠY CẢM KHÁNG SINH CỦA VI KHUẨN GÂY BỆNH TRÊN KẾT QUẢ XÉT NGHIỆM IN VITRO TS.BS Phạm Hùng Vân E-mail: phhvan.nkbiotek@gmail.com ĐẶT VẤN ĐỀ Kháng sinh đồ thường qui phòng thí nghiệm lâm sàng bệnh viện thường thực dựa kỹ thuật khuếch tán kháng sinh thạch hay gọi kỹ thuật Kirby-Bauer Nguyên tắc kỹ thuật kháng sinh tẩm lên đĩa giấy với hàm lượng theo quy định đặt bề mặt môi trường thạch dinh dưỡng trải vi khuẩn Trong trình ủ, kháng sinh từ đĩa giấy khuếch tán môi trường thạch ức chế phát triển vi khuẩn, nhờ tạo thành vịng khơng có vi khuẩn mọc (gọi vịng vơ khuẩn) xung quanh đĩa kháng sinh Đo đường kính vịng vơ khuẩn so với tiêu chuẩn đánh giá vịng vơ khuẩn để biện luận vi khuẩn kháng, nhạy hay trung gian kháng sinh thử nghiệm Kết kháng sinh đồ phương pháp khuếch tán kháng sinh thạch từ đĩa giấy tẩm kháng sinh (phương pháp khuếch tán) kết định tính cho biết vi khuẩn kháng (R), nhạy (S), hay trung gian (I) kháng sinh thử nghiệm Các kết cho biết lâm sàng sử dụng kháng sinh với liều thông thường khuyến cáo dành cho điều trị nhiễm khuẩn định vi khuẩn kháng hay nhạy với kháng sinh sử dụng tương ứng với kết kháng sinh đồ, kết kháng sinh đồ trung gian nồng độ kháng sinh đạt máu hay mơ nhiễm trùng chưa vượt qua nồng độ cần thiết để điều trị bệnh vi khuẩn gây (1) Khi đọc kết kháng sinh đồ, bác sĩ nên lưu ý biện luận sau đây: Hô hấp số 19/2019 Lưu ý đến kháng sinh bị đề kháng kháng sinh nhạy cảm: Tuy kết kháng sinh đồ phương pháp khuếch tán cho biết vi khuẩn gây bệnh phân lập kháng, nhạy hay trung gian với kháng sinh thử nghiệm, bác sĩ điều trị nên quan tâm đến kháng sinh mà vi khuẩn đề kháng để tránh sử dụng kháng sinh điều trị xác suất để điều trị thất bại cao Bác sĩ điều trị không nên quan tâm đến kháng sinh mà vi khuẩn nhạy cảm điều trị, kháng sinh nhạy cảm có nên định để sử dụng hay không tùy thuộc kháng sinh có đáp ứng yêu cầu dược động/dược lực (pK/pD) để đến cho nồng độ nơi bị nhiễm trùng đủ để giết chết hay ức chế vi khuẩn gây bệnh hay khơng (2) Chính thử nghiệm kháng sinh đồ nên xem thử nghiệm phát đề kháng kháng sinh, không nên xem thử nghiệm phát nhạy cảm kháng sinh[1] Lưu ý đến kháng sinh mà vi khuẩn gây bệnh thường đề kháng hay có khuynh hướng đề kháng Trước tình hình phức tạp đề kháng khuynh hướng đề kháng kháng sinh vi khuẩn gây bệnh cộng đồng bệnh viện nay, đọc kết kháng sinh đồ thường quy từ phịng thí nghiệm lâm sàng, bác sĩ điều trị phải ưu tiên lưu ý cho kết đề kháng kháng sinh Cụ thể là: + Các kháng sinh cần quan tâm đọc kết kháng sinh đồ Heamophilus influenzae 33 Hướng dẫn thực hành Moraxella catarrhalis: Đối với H influenzae M catarrhalis cần quan tâm trước hết vi khuẩn có tiết b-lactamase hay khơng vi khuẩn khơng tiết enzyme b-lactamase kháng sinh hữu hiệu ampicillin hay amoxicillin Ngược lại vi khuẩn tiết b-lactamase kháng sinh cephalosporin hệ 2, b-lactam phối hợp ức chế b-lactamase đủ hiệu mà không cần thiết phải đọc kết kháng sinh đồ[1,3] Chỉ cần đọc kết kháng sinh đồ kháng sinh khác bệnh nhân có tiền sử bị mẫn hay dị ứng với b-lactam + Các kháng sinh cần quan tâm đọc kết kháng sinh đồ Streptococcus pneumoniae: Hiện S pneumoniae đề kháng penicillin dạng uống (penicillin V) có tỷ lệ cao kháng kháng sinh đầu tay sử dụng cộng đồng cephalosporin hệ 2, macrolide, cotrimoxazol, tetracycline, chlroramphenicol (3); đọc kết kháng sinh đồ bác sĩ nên để ý xem vi khuẩn S pneumoniae có đề kháng kháng sinh khơng? Nếu vi khuẩn cịn nhạy cảm sử dụng điều trị Nếu vi khuẩn đề kháng phải xét đến kháng sinh khác mà vi khuẩn ghi nhận có tỷ lệ nhạy cảm cao penicillin, amoxicillin, ampicillin, ceftriaxone, moxifloxacin, levofloxacin ofloxacin để sử dụng kháng sinh khơng bị đề kháng theo dược động Tuy nhiên phải làm kháng sinh đồ tìm MIC phát kháng sinh kháng hay nhạy + Các kháng sinh cần quan tâm đọc kết kháng sinh đồ streptococci: Streptococci khơng phải enterococci cịn nhạy cảm cao với penicillin ampicillin, đọc kết kháng sinh cần phải quan tâm vi khuẩn có kháng kháng sinh hay khơng? Nếu vi khuẩn đề kháng kháng sinh hay bệnh nhân dị ứng b-lactam cần thiết phải quan tâm đến kháng sinh khác macrolide, fluoroquinolone, vancomycin… Enterococci có thêm vấn đề đề kháng vancomycin đọc kết kháng sinh đồ enterococci cần phải quan tâm thêm vi khuẩn 34 có kháng vancomycin hay khơng Riêng kháng sinh aminoglycoside thường khơng có hiệu điều trị lâm sàng với enterococci có hoạt tính kết kháng sinh đồ Tuy nhiên kháng sinh aminoglycoside lại có hiệu nhiễm khuẩn nặng enterococci viêm nội tâm mạc vi khuẩn enterococci gây bệnh phân lập từ bệnh nhân không đề kháng cao với aminoglycoside Chính bác sĩ nên định thêm kháng sinh đồ phát enterococci đề kháng aminoglycoside nồng độ cao (High level aminoglycoside resistance = HLAR) (1,2), khơng có HLAR định phối hợp aminoglycoside với ampicillin hay vancomycin + Các kháng sinh cần quan tâm đọc kết kháng sinh đồ staphylococci: Đối với staphylococci bao gồm S aureus staphylococci S aureus; (i) trước hết cần phải xem vi khuẩn có kháng penicillin hay khơng, khơng kháng penicillin khơng cần phải xem kháng sinh khác cần sử dụng penicillin điều trị hiệu (ii) Nếu vi khuẩn kháng penicillin phải xem tiếp vi khuẩn có kháng methicillin hay khơng, vi khuẩn khơng kháng methicillin điều trị dễ dàng kháng sinh bền vững với penicillinase oxacillin, cephalosporin hệ 2, b-lactam phối hợp ức chế b-lactamase (iii) Nếu vi khuẩn kháng methicillin có nguồn gốc từ nhiễm khuẩn cộng đồng xem kháng sinh aminoglycoside, macrolide, lincosamide (phải xem có bị đề kháng cảm ứng macrolide hay không), cotrimoxazol, rifampicine fluoroquinolone có kháng sinh nhạy cảm khơng để sử dụng điều trị phải phối hợp kháng sinh (iv) Nếu vi khuẩn kháng methicillin có nguồn gốc nhiễm khuẩn bệnh viện hay vi khuẩn có nguồn gốc nhiễm khuẩn cộng đồng kháng kháng sinh xem xét phần phải xem kết kháng sinh đồ MIC vancomycin, ≥ 2µg/ml khơng nên sử dụng vancomycin để điều trị nguy thất bại lâm sàng phải chuyển sang kháng sinh đặc trị MRS khác tùy dược động kháng sinh Hơ hấp số 19/2019 Hướng dẫn thực hành Trên Staphylococci cịn có kiểu hình vi khuẩn nhạy clindamycin bác sĩ thất bại điều trị với clindamycin, lý vi khuẩn kháng clindamycin bị cảm ứng macrolide Chính kết kháng sinh đồ cho thấy vi khuẩn nhạy clindamycin thực tế điều trị thất bại nghi ngờ vi khuẩn đề kháng clindamycin bị cảm ứng macrolide u cầu phịng thí nghiệm xác minh lại kiểu hình đề kháng Cách xác minh đơn giản, đặt đĩa kháng sinh erythromycin gần đĩa kháng sinh clindamycin, kết vịng vơ khuẩn clindamycin bị hẹp lại phía đặt đĩa kháng sinh erythromycin kết luận vi khuẩn bị kháng clindamycin cảm ứng erythromycin khơng thể dùng clindamycin điều trị (1,2) + Các kháng sinh cần quan tâm đọc kết kháng sinh đồ trực khuẩn Gram [-] thuộc họ Enterobacteriaceae: Đối với trực khuẩn Gram [-] thuộc họ Enterobacteriaceae quan trọng phải xem có tiết ESBL hay khơng vi khuẩn tiết ESBL khơng thể sử dụng cephalosporin hệ để điều trị, nguy thất bại với aminoglycoside fluoroquinolone cao vi khuẩn ESBL [+] thường có tỷ lệ cao kháng hai nhóm kháng sinh Khi kháng sinh mà lâm sàng nên sử dụng carbapenem Nếu vi khuẩn khơng tiết ESBL lựa chọn kháng sinh cephalosporin hệ hay tùy theo kháng sinh đồ tùy theo dược động Hiện CLSI thay đổi tiêu chuẩn biện luận cephalosporin hệ cách thay đổi điểm gãy đường kính vịng vơ khuẩn điểm gãy MIC[1,2], phịng thí nghiệm lâm sàng không cần thiết phải làm xét nghiệm phát ESBL đọc kết kháng sinh đồ bác sĩ điều trị nên lưu ý trước hết cephalosporin hệ hệ để tránh sử dụng kháng sinh vi khuẩn đề kháng lựa chọn kháng sinh nhạy cảm phù hợp dược động điều trị Ngồi vi khuẩn Enterobacteriaceae cịn có đề kháng mà thường hay bị phịng Hơ hấp số 19/2019 thí nghiệm bỏ sót đề kháng gene AmpC cảm ứng hay gọi chromosomal AmpC Kiểu hình đề kháng kết kháng sinh đồ cho thấy vi khuẩn nhạy cảm với cephalosporin hệ điều trị bị thất bại Lý thất bại điều trị vi khuẩn bị cephalosporin hệ mà bác sĩ dùng bệnh nhân cảm ứng để bộc lộ kiểu hình kháng cephalosporin hệ Chính kết kháng sinh đồ cho thấy vi khuẩn nhạy với cephalosporin hệ thực điều trị thất bại bác sĩ phải nghi ngờ nguyên vi khuẩn có AmpC cảm ứng yêu cầu phịng thí nghiệm xét nghiệm thêm AmpC cảm ứng Xét nghiệm dễ thực nhờ đặt đĩa kháng sinh cefoxitin, kháng sinh gây cảm ứng AmpC, gần đĩa cephalosporin hệ thấy vịng vơ khuẩn cephalosporin bị hẹp lại phía có đĩa cefoxitin (1,2) Trong trường hợp bác sĩ không nên định hay tiếp tục điều trị bệnh nhân với cephalosporin hệ + Các kháng sinh cần quan tâm đọc kết kháng sinh đồ Pseudomonas aeruginosa: Pseudomonas aeruginosa đề kháng cephalosporin chủ yếu tiết ESBL mà chế khác khép kênh porin hình thành bơm thải chủ động (1) Do P aeruginosa khơng cần thiết phải đọc kết ESBL mà trước hết nên quan tâm đến kháng sinh cephalosporin dành cho Pseudomonas ceftazidim, cefoperazone, hay carbapenem (imipenem, meropenem) phối hợp kháng sinh hiệu tác nhân P aeruginosa piperacillin/tazobactam, ticarcillin/clavulanic, hay cefoperazone/sulbactam để tránh sử dụng kháng sinh mà vi khuẩn đề kháng + Các kháng sinh cần quan tâm đọc kết kháng sinh đồ Acinetobacter baumannii: Cũng giống P aeruginosa, A baumannii đề kháng cephalosporin chủ yếu tiết ESBL mà chế khác khép kênh porin, hình thành bơm thải chủ động, hay sản xuất carbapenemase[1] Hiện đa số A baumannii gây nhiễm khuẩn bệnh viện đề kháng 35 Hướng dẫn thực hành diện rộng (XDR) kể imipenem meropenem Các kháng sinh mà nên quan tâm kháng sinh đồ A baumannii imipenem, meropenem, colistin (MIC), ripampicin, doxycycline để lựa chọn kháng sinh điều trị phù hợp Lưu ý vi khuẩn đề kháng meropenem hay imipenem, kết hợp carbapenem với colistin mang lại hiệu hiệp đồng, phòng thí nghiệm có phương tiện làm phối hợp kháng sinh nên yêu cầu xét nghiệm phối hợp kháng sinh carbapenem với colistin để xem có hiệp đồng hay không? Các kết kháng sinh đồ bất thường cần phải xem lại Một số kết kháng sinh đồ xem bất thường, nên yêu cầu phịng thí nghiệm kiểm tra lại định danh có khơng kháng sinh đồ có xác khơng (1-3), là: + Các vi khuẩn E coli, K pneumoniae, Proteus spp hay Enterobacter spp đề kháng trung gian với kháng sinh carbapenem (ertapenem, imipenem, meropenem hay doripenem): Lý Việt Nam, vi khuẩn ghi nhận nhạy cảm với carbapenem có thấp thống nguy kháng carbapenem sở hữu gen KPC hay NDM1 giúp vi khuẩn tiết carbapenemase gene lây lan nhanh bệnh viện Chính nên việc xác định lại kết cần thiết để sớm phát nguy diện chủng KPC hay NDM1 giúp khoa chống nhiễm khuẩn bệnh viện có biện pháp ngăn chận lây lan (1,2 ) + Các vi khuẩn C freundii, Enterobacter, S marcescens nhạy với ampicillin, cephalothin, cefazolin Vi khuẩn P vulgaris, Providencia, Klebsiella nhạy với ampicillin, amoxicillin Vi khuẩn S maltophilia nhạy với carbepenem Vi khuẩn P aeruginosa hay A baumannii nhạy với ertapenem Lý vi khuẩn liệt kê có đặc điểm đề kháng nội với kháng sinh tương ứng kể Nếu kết khác biệt có 36 thể định danh vi khuẩn chưa xác (1,2 ) + Các đề kháng bất thường như: (i) H influenzae khơng nhạy (khơng gọi kháng chưa có ghi nhận đề kháng) với aztreonam, carbepenem, cephalosporin hệ 3, fluoroquinolone (ii) N gonorhoeae không nhạy với cephalosporin hệ (iii) E faecalis kháng với ampicillin, penicillin, linezolid (iv) E faecium kháng với linezolid (v) Staphylococcus trung gian kháng với vancomycin, linezolid (vi) S pneumoniae kháng với fluoroquinolone, không nhạy với linezolid vancomycin (vii) Streptococcus tiêu huyết b không nhạy với ampicillin, penicillin, cephalosporin hệ 3, linezolid, vancomycin (viii) Viridans streptococci không nhạy với vancomycin, linezolid (ix) Acinetobacter baumannii kháng với colistin Gọi đề kháng bất thường vi khuẩn chưa bị ghi nhận có đề kháng kháng sinh hay có tỷ lệ đề kháng thấp (1,2) Chính kết bất thường phải lưu ý yêu cầu kiểm tra lại xác khâu kỹ thuật kháng sinh đồ khâu định danh Từ kết kháng sinh đồ suy kết số kháng sinh họ Một số kết kháng sinh đồ suy kết kháng sinh họ hệ mà không cần thiết phải làm kháng sinh đồ nhiều kháng sinh hệ (1,2), ví dụ: (i) Kết kháng sinh đồ nhạy cephalothin xem nhạy cephapirin, cephradine, cephalexin, cefaclor, cefadroxil (ii) Kết kháng sinh đồ amoxicillin dựa vào ampicillin (iii) Kết kháng sinh đồ nhạy erythromycin xem nhạy azithromycin, clarithromycin, dirithromycin (iv) Vi khuẩn nhạy với tetracycline xem nhạy với doxycycline minocycline (nhưng không ngược lại) Lưu ý số vi khuẩn có kết kháng sinh đồ số kháng sinh nhạy khơng có hiệu điều trị lâm sàng (1,2) Đó là: (i) Shigella Salmonella Hô hấp số 19/2019 Hướng dẫn thực hành cephlosporin hệ 1, 2, cephamycin, aminoglycoside (ii) Staphylococcus kháng với oxacillin (MRS) kháng b-lactam khác dù kết kháng sinh đồ kháng sinh nhạy cảm (iii) Enterococcus cephalosporin, aminoglycoside (trừ trường hợp đề kháng cao), clindamycin, co-trimoxazole Cùng vi khuẩn phân lập bệnh nhân, ban đầu vi khuẩn nhạy với kháng sinh sau thời gian điều trị (3 - ngày) trở nên đề kháng kháng sinh Lý vi khuẩn xuất đề kháng trình điều trị, đặc biệt bệnh nhân nặng suy kiệt làm cho hệ thống miễn dịch bệnh nhân khơng cịn đủ sức để loại trừ chủng đột biến kháng thuốc q trình điều trị Đó vi khuẩn: Enterobacter, Citrobacter, Serratia cephalosporin hệ 3, Staphylococcus với fluoroquinolone, A baumannii P aeruginosa cephalosporin hay carbapenem (1,2) Một số vi khuẩn cho kết nhạy cảm giả kháng sinh đồ phương pháp khuếch tán từ đĩa kháng sinh (1,2) Đó là: (i) Enterobacter cefdinir, loracarbef, (ii) Citrobacter cefdinir, loracarbef (iii) Providencia cefdinir, loracarbef, cefproxil (iv) M morganii cefoxitin, cefpodoxim, cefetamet Biện luận kết kháng sinh đồ tìm MIC Kháng sinh đồ phương pháp khuếch tán cho kết định tính kết từ thí nghiệm ngồi thể sống (in-vitro) khơng phải kết có mối liên quan trực tiếp đến kháng sinh sử dụng bệnh nhân Lý kết khơng thể nói liều cách dùng kháng sinh bệnh nhân thật có hiệu hay khơng Kháng sinh đồ phương pháp tìm MIC (phương pháp MIC) khơng cho kết định tính mà cho kết định lượng, MIC (Minimal Inhibitory Concentration, nồng độ ức chế tối thiểu) MIC nồng độ tối thiểu kháng Hô hấp số 19/2019 sinh ngăn chặn vi khuẩn Nguyên tắc để xác định MIC cho vi khuẩn thử nghiệm tiếp xúc với nồng độ kháng sinh pha lỗng dần mơi trường dinh dưỡng xác định nồng độ thấp kháng sinh ngăn chặn không cho vi khuẩn phát triển môi trường dinh dưỡng Nguyên tắc đơn giản vậy, để thống cách đọc biện luận kết phương pháp tìm MIC địi hỏi thực phải đạt chuẩn mực qui định môi trường làm kháng sinh đồ, chuẩn bị vi khuẩn làm thử nghiệm, thời gian nuôi ủ trước đọc kết Các chuẩn mực khác tùy thuộc phương pháp sử dụng phương pháp Với kết MIC, bác sĩ điều trị tiên đốn hiệu kháng sinh mà điều trị bệnh nhân theo khuyến cáo cách so sánh nồng độ hữu dụng kháng sinh đạt dịch thể bệnh nhân (được gọi điểm gãy pK/pD) với MIC kháng sinh vi khuẩn Nếu điểm gãy pK/pD kháng sinh hay cao MIC vi khuẩn nhạy với kháng sinh điều trị kháng sinh hiệu quả, thấp MIC vi khuẩn đề kháng với kháng sinh bị thất bại điều trị Ngoài ra, dựa vào kết MIC bác sĩ điều chỉnh liều cách cho kháng sinh bệnh nhân nhằm đưa điểm gãy pK/pD kháng sinh lên hay cao MIC kháng sinh vi khuẩn để đạt hiệu điều trị Chúng tơi xin trình bày trường hợp áp dụng cụ thể sau: Dựa kết MIC lựa chọn kháng sinh hay công thức kháng sinh để điều trị kháng sinh có điểm gãy pKpD cao hay MIC kháng sinh vi khuẩn Ví dụ bệnh nhân người lới bị nhiễm trùng hô hấp, vi khuẩn S pneumoniae phân lập có kết MIC amoxicillin/clavulanic acid 2µg/ml, bác sĩ sử dụng liều amoxicillin 500/125 dùng lần ngày (tid), hay 875/125 dùng hai lần ngày (bid) với cơng thức liều dùng vậy, điểm gãy pK/pD kháng sinh đạt 2µg/ml (duy trì 40 - 43% liều) Nhưng kết MIC 4µg/ml bác sĩ phải 37 Hướng dẫn thực hành chọn công thức 1.000/125 dùng ba lần ngày, hay công thức 2.000/125 dùng hai lần ngày với cơng thức liều dùng điểm gãy pK/pD kháng sinh đạt đến 4µg/ml (duy trì 41 - 49% thời gian liều) Cũng phân tích tương tự vậy, bệnh nhân trẻ em bác sĩ sử dụng công thức 250/62,5mg/5ml với liều 40/10mg/kg/ngày chia làm ba lần, hay công thức 400/57mg/5ml với liều dùng 45/6,4mg/kg/ ngày chia hai lần để điều trị bệnh nhân trẻ em MIC ampxicillin/clavulanic acid S pneumoniae phân lập 2µg/ml, cịn cơng thức 600/42,9mg liều dùng 90/6,4mg/kg/ ngày chia hai lần cần dùng S pneumoniae phân lập có MIC amox/ clav acid tăng lên 4µg/ml Các bảng 1, 2, 3, sau giúp bác sĩ điều trị tham khảo để biết điểm gãy pK/pD số kháng sinh (4,5) Bảng Điểm gãy pK/pD fluoroquinolones (4) Kháng sinh Liều sử dụng Điểm gãy pK/ pD Ciprofloxacin 500mg/bid Ciprofloxacin 750mg/bid b Ofloxacin 400mg/bid b Kháng sinh Điểm gãy pK/ pD Liều sử dụng 1(0,5)µg/ml Levofloxacin 500mg/qd 1(1)µg/ml Sparfloxacina 200mg qd 2(2)µg/ml Gatifloxacin 400mg/qd b 1(1)µg/ml 400mg/qd b 2(1)µg/ml b Moxifloxacin b b 2(1)µg/ml 0.5(0,25)µg/ml Sau cho liều ban đầu 400ug; trị số ngoặc () điểm gãy pK/pD thuốc tự huyết a b Bảng Tỷ lệ % thời gian trì nồng độ tối thiểu 1µg/ml, 2µg/ml, 4µg/ml 8µg/ml so với thời gian liều loại công thức amox/clav cách cho thuốc (5) Công thức % thời gian đạt nồng độ so với thời gian liều Amox/Clav người lớn Liều 1µg/ml 250/125 Tid 40% 500/125 Tid 55% → 43% 875/125 Bid 44% → 40% 875/125 Tid 69% 57% 34% 1000/125 Tid >65% 55% → 41% 2000/125 Bid >70% 60% → 49% Cơng thức Amox/Clav trẻ em 2µg/ml 8µg/ml 35% % thời gian đạt nồng độ so với thời gian liều Liều 1µg/ml 2µg/ml 125/31,25 hay 250/62,5 mg/5 ml (4:1) 40/10 mg/kg/day tid 59% → 44% 200/28,5 hay 400/57 mg/5 ml (7:1) 45/6,4 mg/kg/day bid 50% → 41% 600/42,9 mg/5 ml (14:1) 90/6,4 mg/kg/day bid 61% 50% 38 4µg/ml 4µg/ml 8µg/ml → 41% Hơ hấp số 19/2019 Hướng dẫn thực hành Bảng Điểm gãy pK/pD kháng sinh β-lactam cho đường chích (4) b Kháng sinh Liều sử dụng Điểm gãy pK/pD Penicillin G x 106 UI qid 4µg/ml Ampicillin 1g qid 2µg/ml Cefuroxime 0,75g tid 4µg/ml Cefotaxime 1g tid 2µg/ml Ceftriaxoneb 1g od 2µg/ml Cefepime 1g bid 4µg/ml Ceftazidime 1g tid 8µg/ml Meropenem 0,5g tid 1µg/ml Dựa nồng độ tự huyết thanh; bid: lần/ngày; tid: lần/ngày; qid: lần/ngày; od: 1lần/ngày Bảng Điểm gãy pK/pD kháng sinh β-lactam cho đường uống (4) Kháng sinh Liều người lớn Liều trẻ em Điểm gãy pK/pD Amoxicillin 500mg/tid 40mg/kg/ngày tid 2µg/ml Amoxicillin 875mg/bid 45mg/kg/ngày bid 2µg/ml Amox/Clava 500mg/tid 40mg/kg/ngày tid 2µg/ml Amox/Clava 875mg/bid 45mg/kg/ngày bid 2µg/ml Cefaclor 500mg/tid 40mg/kg/ngày tid 0,5µg/ml Cefuroxime 500mg/bid 30mg/kg/ngày bid 1µg/ml Cefprozil 500mg/bid 30mg/kg/ngày bid 1µg/ml Loracarbef 400mg/bid 30mg/kg/ngày bid 0,5µg/ml Cefixime 400mg/qd 8mg/kg/ngày od 0,5µg/ml Dựa lượng amoxicillin; bid: lần/ngày; tid: lần/ngày; od: 1lần/ngày a Thay đổi cách sử dụng kháng sinh để nâng điểm gãy pK/pD vượt MIC kháng sinh vi khuẩn Đặc biệt β-lactam đường chích, thay sử dụng kháng sinh truyền tĩnh mạch cách khoảng truyền tĩnh mạch liên tục kéo dài đưa nồng độ kháng sinh lên cao vượt qua MIC90 vi khuẩn Hình minh họa cách thay đổi liều thay đổi từ cách truyền tĩnh mạch cách khoảng sang cách truyền liên tục để đưa Hô hấp số 19/2019 nồng độ kháng sinh imipenem vượt qua mức độ MIC vi khuẩn (6) Hay kháng sinh piperacillin/tazobactam, truyền tĩnh mạch 3g 30 phút giờ, hay 3g có 100% thời gian nồng độ kháng sinh đạt 2mg/L, hay 90% thời gian nồng độ kháng sinh đạt 4mg/L, hay 70% thời gian nồng độ kháng sinh đạt 8mg/L, 55% thời gian kháng sinh đạt nồng 16mg/L Trong truyền tĩnh mạch 9g liên tục 24 100% thời gian kháng sinh đạt nồng độ 16mg/L 39 Hướng dẫn thực hành kháng sinh đồ tự động) MIC Hình Thay đổi cách truyền tĩnh mạch kháng sinh imipenem thay đổi điểm gãy pK/PD imipenem bệnh nhân Sử dụng phối hợp kháng sinh để có hiệp hiệu đồng làm giảm MIC kháng sinh vi khuẩn gây bệnh Ví dụ kết vi sinh mẫu đàm từ bệnh nhân viêm phổi thở máy xác định tác nhân A baumannii kháng với tất loại kháng sinh ngoại trừ colistin với MIC 2mg/L MIC meropenem 64mg/L Với MIC colistin 2mg/L bác sĩ khó đưa nồng độ colistin máu lên 2mg/L dù với khuyến cáo liều tải ban đầu 6MU đến 12MU, sau cho 3MUI hay 4,5MUI 12 theo nghiên cứu pK/ pD colistin (7) Tuy nhiên việc phối hợp kháng sinh điều trị colistin + meropenem hay colistin + imipenem mang đến hy vọng đạt hiệu điều trị theo nghiên cứu mà thực (1,8) hiệu cần nồng độ colistin đạt 0.5mg/L làm cho 75% (đối với meropenem) hay 73.2% (đối với imipenem) từ đề kháng trở nên nhạy cảm; chí cần colistin đạt nồng độ 0,25mg/L (là nồng độ mà colistin dễ đạt đầu) có 45.6% (meropenem) hay 16% (imipenem) từ đề kháng trở nên nhạy cảm Không nên nhầm lẫn kết kháng sinh đồ từ máy Vitec hay Phoenix (định danh 40 Các thiết bị Vitec 2, Phoenix cho phép định danh làm kháng sinh đồ card với nguyên tắc kháng sinh đồ cho huyền dịch vi khuẩn vào giếng chứa kháng sinh hay hai nồng độ điểm gãy đọc kết sau ủ Nếu vi khuẩn mọc nồng độ điểm gãy máy đọc kháng, cịn khơng mọc máy đọc nhạy Chính kết thường hiển thị MIC > nồng độ điểm gãy (kháng) hay ≤ nồng độ điểm gãy (nhạy) Chúng ta không nên lầm tưởng kết MIC kết khơng khác biệt với kết kháng sinh đồ phương pháp khuếch tán (từ kết kháng hay nhạy phương pháp khuếch tán, phịng thí nghiệm hồn tồn đưa kết nồng độ điểm gãy (2)) Với thiết bị định danh kháng sinh đồ tự động này, muốn thực kháng sinh đồ MIC phịng thí nghiệm phải đặc card làm MIC riêng cho kháng sinh mà lâm sàng cần chi phí cao nhiều so với làm MIC phương pháp vi pha loãng hay Etest Các trường hợp cần thiết phải làm kháng sinh đồ MIC Với điều kiện thật bác sĩ khơng thiết phải u cầu có kháng sinh đồ làm MIC tất trường hợp ngoại trừ trường hợp sau (1): + Một số trường hợp nhiễm trùng nặng mà mà bác sĩ điều trị có tay kháng sinh đặc trị bị ghi nhận đề kháng vừa hay tác nhân vi khuẩn gây bệnh đa kháng, lúc bác sĩ điều trị cần phải có MIC kháng sinh đặc trị để xem xét nâng liều lượng kháng sinh sử dụng bệnh nhân đến mức để có hiệu + Một số trường hợp nhiễm trùng dai dẳng, nhiễm trùng vị trí thuốc khó tác động vào việc định kháng sinh đồ theo MIC cần thiết để bác sĩ điều trị trì thuốc nồng độ hữu dụng cao MIC vi khuẩn gây bệnh Hô hấp số 19/2019 Hướng dẫn thực hành + Trên số trường hợp cần phải chủ động liều lượng kháng sinh tránh độc tính cho bệnh nhân thơng số MIC cần thiết để nhà điều trị chủ động liều lượng kháng sinh cho bệnh nhân mức cần thiết + Một số vi khuẩn mà tiêu chuẩn biện luận kháng hay nhạy số kháng sinh phải dựa MIC kháng sinh khơng có tiêu chuẩn biện luận dựa đường kính vịng vơ khuẩn ví dụ: (i) A baumannii kháng sinh colistin, nitilmycin; (ii) B cepacia kháng sinh ticarcillin/clavulanic, levofloxacin chloramphenicol; (iii) Staphylococci với vancomycin daptomycin; (iv) Trực khuẩn non-enterobacteriaceae P aeruginosa, A baumannii, B cepacia với tất kháng sinh tiêu chuẩn phải làm kháng sinh đồ; (v) Enterococci với daptomycin; (vi) S pneumoniae với penicillin, cephalosporin, carbapenem; (vii) Viridans streptococci với penicillin, ampicillin, daptomycin carbapenem; (viii) Streptococci tiêu huyết beta với daptomycin carbapenem; (ix) N meningitidis với penicillin, ampicillin, levofloxacin sulfisoxazol; (x) vi khuẩn kỵ khí cho kháng sinh KẾT LUẬN Gánh nặng mà bác sĩ điều trị phải đối diện hàng ngày vấn đề vi khuẩn đề kháng kháng sinh Đây nguyên làm bác sĩ bị thất bại điều trị kháng sinh bước đầu bệnh nhân bị nhiễm trùng Để giảm thiểu gánh nặng này, bác sĩ phải điều chỉnh cho kháng sinh bước đầu cho bệnh nhân dựa vào kết kháng sinh đồ vi khuẩn phân lập Chính hiểu biết biện luận kết kháng sinh đồ yếu tố quan trọng giúp bác sĩ có phát đồ kháng sinh điều chỉnh cách hiệu bệnh nhân góp phần làm chậm phát triển đề kháng kháng sinh vi khuẩn gây bệnh Chúng mong viết cung cấp kiến thức cần thiết hữu dụng cho bác sĩ Do kiến thức cịn hạn chế chưa đủ cập nhật nên không tránh khỏi sai sót nên chúng tơi mong nhận ý kiến phản hồi độc giả nội dung trình bày viết Tài liệu tham khảo Phạm Hùng Vân (2013) Kháng sinh – Đề kháng kháng sinh – Kỹ thuật kháng sinh đồ Nhà xuất Y Học CLSI (2013) CLSI (2013) Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Informational Supplement Phạm Hùng Vân cộng (2012) Tình hình đề kháng kháng sinh S pneumoniae H influenzae phân lập từ nhiễm khuẩn hô hấp cấp - Kết nghiên cứu đa trung tâm thực Việt Nam (SOAR) 2010 – 2011 Tạp Chí Y Học Thực Hành 12(855) Jacob MR (2001) Optimizing of antimicrobial therapy using pharmacokinetic and pharmacodynamic characters Clin Microbiol Infect 7: 589-596 White AR et al (2004) Amox/Clav (amoxicillin/ clavulanate) in the treatment of community-acquired respiratory tract infection: a review of the continuing Hô hấp số 19/2019 development of an innovative antimicrobial agent Journal of Antimicrobial Chemotherapy.53(S1): i3–i20 Lee LS et al (2010) Comparison of 30-min and 3-h infusion regimens for imipenem/cilastatin and for meropenem evaluated by Monte Carlo simulation Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 68: 251–258 Ami FM et al (2012) Application of a Loading Dose of Colistin Methanesulfonate in Critically Ill Patients: Population Pharmacokinetics, Protein Binding, and Prediction of Bacterial Kill Antimicrob Agents Chemother 56(8): 4241-4249 Van PH et al (2015) Study the invitro effectivity of colistin in combination with imipenem and meropenem on the multidrug-resistant Acinetobacter baumannii Outstanding Poster Award ISSAR 2015 41 ... thuật kháng sinh đồ khâu định danh Từ kết kháng sinh đồ suy kết số kháng sinh họ Một số kết kháng sinh đồ suy kết kháng sinh họ hệ mà không cần thiết phải làm kháng sinh đồ nhiều kháng sinh hệ... xác minh đơn giản, đặt đĩa kháng sinh erythromycin gần đĩa kháng sinh clindamycin, kết vịng vơ khuẩn clindamycin bị hẹp lại phía đặt đĩa kháng sinh erythromycin kết luận vi khuẩn bị kháng clindamycin... dụng kháng sinh đạt dịch thể bệnh nhân (được gọi điểm gãy pK/pD) với MIC kháng sinh vi khuẩn Nếu điểm gãy pK/pD kháng sinh hay cao MIC vi khuẩn nhạy với kháng sinh điều trị kháng sinh hiệu quả,