Nghiên cứu nồng độ n terminal pro BNP và một số chỉ số hóa sinh máu trên bệnh nhân suy tim tại bệnh viện hữu nghị

LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, xin gửi lời cảm ơn chân thành lòng biết ơn sâu sắc đến PGS TS Nguyễn Quang Huy TS Nguyễn Thị Phƣơng Ngọc người Thầy/ Cơ tận tình hướng dẫn, bảo cho kĩ nghiên cứu kiến thức cần thiết suốt thời gian học tập thực đề tài Bên cạnh Thầy/Cơ tạo điều kiện học tập nghiên cứu tốt cho tơi để hồn thành tốt luận văn Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn tới ban Giám hiệu, Phòng Sau đại học Trường Đại học Khoa học Tự nhiên cho phép tạo điều kiện giúp đỡ suốt q trình học tập hồn thành luận văn Tơi xin chân thành cảm ơn thầy cô giáo Khoa Sinh học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên nhiệt tình giảng dạy, hướng dẫn cung cấp cho tơi kiến thức bổ ích suốt khóa học Tôi xin cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám đốc, phòng Tổ chức cán bộ, phòng Kế hoạch tổng hợp khoa Hóa sinh Bệnh viện Hữu Nghị tạo điều kiện giúp đỡ tơi suốt q trình học tập Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn tới gia đình bạn bè ln bên cạnh, động viên ủng hộ suốt thời gian học tập q trình hồn thành khóa luận Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày tháng năm 2015 Học viên Nguyễn Xuân Thắng MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG MỞ ĐẦU Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đại cƣơng suy tim 1.1.1 Định nghĩa 1.1.2 Nguyên nhân 1.1.3 Phân loại suy tim .4 1.1.4 Những yếu tố thúc đẩy suy tim thường gặp .6 1.1.5 Cơ chế bù trừ suy tim 1.1.6 Chẩn đoán suy tim .8 1.2 Peptide lợi niệu Natri týp B 12 1.2.1 Lịch sử phát Peptide lợi niệu 12 1.2.2 Cấu trúc tác dụng sinh học NT-proBNP: 13 1.2.3 Cơ chế phóng thích nồng độ NT-proBNP huyết 15 1.2.4 Sự thải NT-proBNP huyết 17 1.2.5 Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ NT-proBNP 18 1.3 Các yếu tố làm tăng NT-proBNP [51] 19 1.4 Vai trò BNP NT-proBNP suy tim .20 1.4.1 NT-proBNP chẩn đoán suy tim 20 1.4.2 So sánh NT-proBNP BNP chẩn đoán suy tim bù 20 1.4.3 NT-proBNP tiên lượng bệnh nhân suy tim 21 1.4.4 NT-proBNP theo dõi điều trị suy tim 21 1.4.5 NT-proBNP dân số chung 22 1.4.6 Ứng dụng NT-proBNP chẩn đoán tiên lượng bệnh tim thiếu máu cục ổn định 22 1.4.7 NT-proBNP tiên lượng bệnh nhân hội chứng vành cấp 23 1.4.8 NT-proBNP bệnh nhân bệnh thận mạn 23 1.5 Định lƣợng nồng độ NT-proBNP huyết 24 1.6 Các nghiên cứu nƣớc 25 Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .28 2.1 Đối tƣợng nghiên cứu 28 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 28 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 29 2.1.3 Địa điểm nghiên cứu: Bệnh viện Hữu Nghị .29 2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu .29 2.2.1 Phương pháp chọn mẫu 29 2.2.2 Thiết kế nghiên cứu 29 2.2.3 Các tiêu nghiên cứu 30 2.2.4 Các thông số tham chiếu 31 2.2.5 Phương pháp định lượng NT-proBNP 32 2.3 Xử lý số liệu 36 2.4 Đạo đức nghiên cứu 38 Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN 39 3.1 Đặc điểm bệnh nhân 39 3.1.1 Đặc điểm tuổi giới 39 3.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng 41 3.2 Kết xét nghiệm NT-ProBNP 45 3.2.1 Phân phối tần suất nồng độ NT-ProBNP huyết tương nhóm nghiên cứu 45 3.2.2 Nồng độ NT-ProBNP nhóm bệnh nhân 48 3.3 Mối tƣơng quan NT-Pro BNP với số yếu tố cận lâm sàng lâm sàng 56 3.3.1 Tương quan nồng độ NT-ProBNP huyết tương với số enzym tim 56 3.3.2 Tương quan nồng độ NT-ProBNP huyết tương với đường kính cuối tâm thu thất trái (Ds) đường kính cuối tâm trương thất trái (Dd) 56 3.3.3 Tương quan nồng độ NT-ProBNP huyết tương với phân suất tống máu thất trái 57 3.3.4 Tương quan nồng độ NT-ProBNP huyết tương với phân loại NYHA 58 3.3.5 Tương quan nồng độ NT-ProBNP huyết tương với tuổi 58 3.3.6 Tương quan nồng độ NT-ProBNP huyết tương với giới 59 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 61 KẾT LUẬN 61 KIẾN NGHỊ .62 TÀI LIỆU THAM KHẢO 63 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT Kí hiệu Viết đầy đủ EF Ejection Fraction – Phân số tống máu NYHA New York Heart Association – Hội tim mạch học New York CVP Central Vennous Pressure- Áp lực tĩnh mạch trung tâm Block A-V Block Atrial-ventricle – Block nhĩ thất NT-proBNP N-terminal pro B-type natriuretic peptide THA Tăng huyết áp X Giá trị trung bình SD Độ lệch chuẩn DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Đặc điểm BNP NT-proBNP [43,62] 15 Bảng 1.2 Ngưỡng chẩn đoán loại trừ suy tim xét nghiệm NT-proBNP theo ICON 25 Bảng 2.1 Chỉ số bình thường xét nghiệm sinh hóa 31 Bảng 3.1 Tuổi trung bình nhóm nghiên cứu 39 Bảng 3.2 Các số hóa sinh nhóm bệnh nhân nghiên cứu 41 Bảng 3.3 Các số men tim nhóm nghiên cứu 42 Bảng 3.4 Đặc điểm lâm sàng hai nhóm bệnh nhân .43 Bảng 3.5 Đặc điểm phân suất tống máu nhóm bệnh nhân suy tim 44 Bảng 3.6 Đặc điểm phân loại theo NYHA bệnh nhân nhóm suy tim 44 Bảng 3.7 Nồng độ NT-ProBNP hai nhóm nghiên cứu 48 Bảng 3.8 Nồng độ NT-proBNP huyết tương nhóm nghiên cứu theo tuổi 49 Bảng 3.9 Nồng độ NT-proBNP huyết tương giới nhóm (pg/ml).50 Bảng 3.10 Nồng độ NT-proBNP huyết với triệu chứng lâm sàng điển hình nhóm bệnh nhân suy tim 51 Bảng 3.11 Nồng độ NT-proBNP huyết tương nhóm bệnh nhân 51 THA không THA bệnh nhân suy tim 51 Bảng 3.12 Nồng độ NT-proBNP huyết tương theo mức độ phân suất tống máu 52 Bảng 3.13 Nồng độ NT-proBNP huyết tương theo phân độ suy tim .53 Bảng 3.14 Giá trị độ nhạy độ đặc hiệu điểm cắt nồng độ 55 NT-proBNP 55 Bảng 3.15 Điểm cắt, độ nhạy, độ đặc hiệu NT-ProBNP chẩn đoán 55 suy tim số nghiên cứu .55 Bảng 3.16 Tương quan nồng độ NT-ProBNP huyết tương với 56 enzym tim 56 Bảng 3.17 Tương quan nồng độ NT-ProBNP huyết tương với đường kính cuối tâm thu thất trái (Ds) đường kính cuối tâm trương thất trái (Dd) nhóm bệnh nhân suy tim 57 Bảng 3.18 Tương quan nồng độ NT-ProBNP huyết tương với phân suất tống máu thất trái .57 Bảng 3.19 Tương quan nồng độ NT-ProBNP huyết tương với 58 phân loại NYHA 58 Bảng 3.20 Tương quan nồng độ NT-ProBNP huyết tương với tuổi 58 Bảng 3.21 Tương quan nồng độ NT-ProBNP huyết tương với giới 59 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 Cấu trúc tác dụng sinh học NT-proBNP [44] .14 Hình 1.2 Tổng hợp, phóng thích tương tác thụ thể BNP 17 NT-proBNP 17 Hình 1.3 Ngưỡng chẩn đoán loại trừ suy tim xét nghiệm NT-proBNP theo ESC 25 Hình 2.1 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu .30 Hình 2.2: Phức hợp ruthenium .32 Hình 2.3.A: Phản ứng điện hóa phát quang bề mặt điện cực 33 Hình 2.3.B: Phản ứng điện hóa phát quang bề mặt điện cực 34 Hình 2.4 Nguyên tắc phản ứng định lượng NT-proBNP 35 Hình 3.1 Phân bố tuổi bệnh nhân nghiên cứu 39 Hình 3.2 Phân bố bệnh nhân theo giới nhóm nghiên cứu 40 Hình 3.3 Phân phối tần suất nồng độ NT-proBNP nhóm khơng suy tim 45 Hình 3.4 Phân phối tần suất Ln(NT-proBNP) nhóm khơng suy tim 46 Hình 3.5 Phân phối tần suất nồng độ NT-proBNP nhóm suy tim 46 Hình 3.6 Phân phối tần suất Ln(NT-proBNP) nhóm suy tim .47 Hình 3.7 Đường cong ROC : Mối liên quan nồng độ NT-proBNP nhóm suy tim 54 MỞ ĐẦU Suy tim hội chứng bệnh lý gặp nhiều bệnh tim mạch, gây biến đổi cấu trúc và/hoặc chức tim, gây suy giảm khả nhận máu nuôi dưỡng tim tống máu buồng tim Tại Mỹ, ước tính có khoảng triệu bệnh nhân điều trị suy tim năm có gần 500.000 bệnh nhân suy tim mắc, khoảng 12 – 15 triệu lượt bệnh nhân đến khám suy tim hàng năm số ngày điều trị suy tim bệnh viện 6,5 triệu ngày [33, 46] Theo thống kê 10 năm qua Mỹ, số bệnh nhân nhập viện hàng năm suy tim chẩn đoán nhập viện tăng từ 550.000 tới gần 900.000 người từ 1,7 triệu đến 2,6 triệu người bệnh nhân chẩn đoán suy tim sau vào viện [8] Tại Việt nam, chưa có số liệu thống kê thức tồn quốc ước tính có từ 320.000 người đến 1,6 triệu bệnh nhân suy tim cần chăm sóc y tế [2] Suy tim bệnh có tỷ lệ mắc cao người cao tuổi Người ta ước tính có từ đến 10 % nam giới nữ giới 65 tuổi bị suy tim Hơn 80% bệnh nhân suy tim nhập viện có tuổi đời 65 Chi phí dành cho điều trị suy tim chiếm vị trí hàng đầu ngân sách chi tiêu ngành y tế Có nhiều ngun nhân dẫn đến suy tim, vậy, bên cạnh thăm khám lâm sàng tỷ mỷ dựa phương pháp kinh điển việc chẩn đoán, tiên lượng theo dõi tiến triển bệnh nhân suy tim thăm dò cận lâm sàng quan trọng cần thiết Những năm đầu thập niên 90 kỷ XX, nhiều công trình nghiên cứu đề cập đến vai trị siêu âm Doppler tim chẩn đoán, đánh giá theo dõi tiến triển bệnh nhân suy tim nhiên gần biến đổi nồng độ dấu ấn sinh học dùng thực hành lâm sàng điều trị suy tim lại quan tâm nhiều Phương pháp dấu ấn sinh học ngày chứng tỏ tính ưu việt thơng qua độ nhạy độ đặc hiệu cao Một số dấu sinh học nghiên cứu sử dụng peptide lợi niệu N-terminal pro B-type natriuretic peptide ( NT-proBNP) [14] Năm 2002, quan quản lý thuốc thực phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug Administration – FDA) đồng ý cho phép sử dụng NT-proBNP chẩn đoán theo dõi suy tim Januzzi cộng sự, 2005 kết nghiên cứu cho thấy NT-Pro BNP kết hợp với lâm sàng giúp chẩn đoán suy tim bệnh nhân khó thở cấp cho kết xác Mặt khác, Nt-pro BNP giúp tiên lượng tốt so với chẩn đoán dựa lâm sàng đơn [35] Ở Việt Nam, thời gian qua có số nghiên cứu giá trị nồng độ NTproBNP chẩn đoán nguyên nhân suy tim bệnh nhân khó thở Phạm Thị Thanh Hương (2009) [4] Tuy nhiên, việc nghiên cứu nồng độ NT-proBNP huyết tương bệnh nhân suy tim mạn tính liên quan với số thơng số lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân suy tim cịn hạn chế Chúng tơi tiến hành đề tài nghiên cứu, định lượng NT-proBNP huyết tương bệnh nhân suy tim thời gian điều trị bệnh viện Hữu nghị nhằm mục tiêu: Nghiên cứu nồng độ NT-proBNP huyết tương bệnh nhân suy tim Đánh giá liên quan nồng độ NT-proBNP huyết tương với số số hóa sinh, cận lâm sàng lâm sàng nhóm bệnh nhân Bảng 3.15 Điểm cắt, độ nhạy, độ đặc hiệu NT-ProBNP chẩn đoán suy tim số nghiên cứu Tác giả Điểm cắt Độ nhạy (%) (pg/ml) Độ đặc hiệu (%) Nguyễn Thị Thu Dung 820 92 98 Vũ Hoàng Vũ 1310 90 89 Mueller 825 87 81 Januzzi 900 90 85 Antonio BG 973 91 93 Berdague P 2000 86 71 Nghiên cứu 870 89 81 Điểm cắt nghiên cứu có giá trị khác nhiều lí Có thể nghiên cứu mức độ suy tim khác nên giá trị NT-ProBNP nhóm suy tim khác Mức độ suy tim nặng nồng độ NT-ProBNP cao Cũng nhóm bệnh nhân nghiên cứu khác có bệnh mắc kèm khơng giống Sự chênh lệch đến từ việc lựa chọn nhóm chứng khác Có nhóm bệnh nhân khó thở nhập phịng cấp cứu, có nhóm nguy suy tim khơng có triệu chứng năng, có nhóm bệnh nhân lớn tuổi khó thở cấp khơng tim nhập cấp cứu, cịn nghiên cứu bệnh nhân không suy tim chưa xác định có nguy hay khơng Nồng độ NT-ProBNP khác cho điểm cắt khác 3.3 Mối tƣơng quan NT-Pro BNP với số yếu tố cận lâm sàng lâm sàng 3.3.1 Tương quan nồng độ NT-ProBNP huyết tương với số enzym tim 56 Bảng 3.16 Tƣơng quan nồng độ NT-ProBNP huyết tƣơng với enzym tim Đặc điểm cận lâm sàng Hệ số tƣơng quan p SGOT 0,078 0,620 CPK -0,154 0,369 CK-MB -0,156 0,364 Kết cho thấy khơng có mối tương quan có ý nghĩa thống kê nồng độ NT-ProBNP với số men tim, men gan (p>0,05) Vì kết tương quan âm tính cho thấy khơng đồng bệnh nhân số từ lựa chọn nghiên cứu không làm ảnh hưởng đến kết 3.3.3 Tương quan nồng độ NT-ProBNP huyết tương với đường kính cuối tâm thu thất trái (Ds) đường kính cuối tâm trương thất trái (Dd) Bảng 3.17 Tƣơng quan nồng độ NT-ProBNP huyết tƣơng với đƣờng kính cuối tâm thu thất trái (Ds) đƣờng kính cuối tâm trƣơng thất trái (Dd) nhóm bệnh nhân suy tim Đặc điểm cận lâm sàng Hệ số tƣơng quan P Dd -0,057 0,747 Ds 0,065 0,714 Nghiên cứu không cho thấy mối tương quan nồng độ NT-ProBNP huyết tương với đường kính cuối tâm thu thất trái (r=0,067; p=0,714) đường kính cuối tâm trương thất trái (r=-0,057; p=0,747) Kết chưa khẳng định chắn, tương tự phân suất tống máu thất trái, bệnh nhân suy tim nhiều nguyên nhân khác làm biến động nồng độ NT-ProBNP nhóm bệnh nhân có đường kính cuối tâm trương đường kính cuối tâm thu thất trái khác Ngồi ra, kết cịn chịu ảnh hưởng số nhược điểm phương pháp siêu âm Do 57 có điều kiện nghiên cứu đối tượng bệnh nhân có nguyên nhân suy tim đồng kĩ thuật siêu âm đạt chuẩn tiến hành hai chun gia khẳng định mối tương quan 3.3.4 Tương quan nồng độ NT-ProBNP huyết tương với phân suất tống máu thất trái Bảng 3.18 Tƣơng quan nồng độ NT-ProBNP huyết tƣơng với phân suất tống máu thất trái Đặc điểm cận lâm sàng Hệ số tƣơng quan P EF -0,368 0,025 Nghiên cứu cho thấy mối tương quan nồng độ NT-ProBNP huyết tương với EF thông qua hệ số tương quan r=-0,368; p=0,025 Đây tương quan nghịch, mức độ vừa Nghiên cứu Hoàng Anh Tiến [7] cho thấy nồng độ NTProBNP huyết tương nhóm bệnh nhân có EF