Nghiên cứu nồng độ AFP (alpha feto protein) và một số chỉ số hóa sinh trên bệnh nhân ung thư gan đến khám tại bệnh viện hữu nghị

MỤC LỤC MỞ ĐẦU CHƢƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đặc điểm chung ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) 1.1.1 Tình hình mắc bệnh HCC giới 1.1.2 Tình hình mắc bệnh HCC Việt Nam 1.1.3 Cấu tạo, hình thái chức gan 1.1.4 Các nguyên nhân yếu tố nguy gây bệnh HCC 1.1.5 Cơ chế phân tử HCC 10 1.2 Các phương pháp chẩn đoán điều trị HCC 12 1.2.1 Tiền sử lâm sàng 13 1.2.2 Chẩn đoán hình ảnh 14 1.2.3 Siêu âm 14 1.2.4 Xét nghiệm miễn dịch, hóa sinh đông máu 15 1.2.5 Giải phẫu bệnh 19 1.2.6 Hệ thống đánh giá chức gan 20 1.2.7 Các phương pháp điều trị HCC 21 1.3 Alpha- fetoprotein (AFP) 22 1.3.1 Nguồn gốc lịch sử phát AFP 22 1.3.2 Cấu trúc AFP 22 1.3.3 Vai trò sinh học AFP 24 1.3.4 Ứng dụng lâm sàng AFP 26 1.3.5 Các phương pháp định lượng AFP 27 1.3.6 Các nghiên cứu AFP nước 28 CHƢƠNG ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 30 2.1 Đối tượng nghiên cứu 30 2.2 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 30 2.2.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán HCC 30 2.2.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán xơ gan 30 2.2.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm gan mạn 30 2.2.4 Tiêu chuẩn loại trừ 31 2.3 Phương pháp nghiên cứu 31 2.3.1 Cách lấy mẫu bệnh nhân nghiên cứu 31 2.3.2 Thiết kế nghiên cứu 31 2.3.3 Phương pháp định lượng AFP 33 2.3.4 Xử lý số liệu 35 2.4 Đạo đức nghiên cứu 36 CHƢƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN 37 3.1 Đặc điểm chung bệnh nhân nghiên cứu 37 3.1.1 Tuổi bệnh nhân nhóm nghiên cứu 37 3.1.2 Giới tính bệnh nhân nhóm nghiên cứu 39 3.1.3 Đặc điểm bệnh nhân HCC theo thang điểm Child-Pugh 40 3.1.4 Đặc điểm số số sinh hóa đông máu bệnh nhân HCC 41 3.1.5 Tỷ lệ nhiễm virus viêm gan bệnh nhân HCC 43 3.1.6 Tỷ lệ xơ gan bệnh nhân HCC 44 3.1.7 Đặc điểm, kích thước u bệnh nhân HCC 45 3.2 Kết nồng độ AFP 47 3.2.1 Phân phối tần suất nồng độ AFP bệnh nhân HCC 47 3.2.2 Phân phối tần suất nồng độ AFP bệnh nhân xơ gan 47 3.2.3 Phân phối tần suất nồng độ AFP bệnh nhân viêm gan mạn 48 3.2.4 Giá trị nồng độ AFP nhóm bệnh nhân 48 3.2.5 Đánh giá nồng độ AFP theo phân loại Child-Pugh 50 3.2.6 Đánh giá nồng độ AFP số lượng u bệnh nhân HCC 51 3.2.7 Đánh giá nồng độ AFP kích thước u bệnh nhân HCC 52 3.2.8 Nồng độ AFP theo tình trạng xơ gan bệnh nhân HCC 53 3.2.9 Ngưỡng AFP chẩn đoán HCC 54 3.3 Mối tương quan nồng độ AFP với số hóa sinh, đông máu đặc điểm khối u bệnh nhân HCC 57 3.3.1 Mối tương quan nồng độ AFP với số hóa sinh liên quan đến tổn thương gan 57 3.3.2 Mối tương quan nồng độ AFP với số hóa sinh liên quan đến chức gan 58 3.3.3 Mối tương quan nồng độ AFP với phân loại Child-Pugh bệnh nhân HCC 59 3.3.4 Mối tương quan nồng độ AFP với số lượng kích thước u bệnh nhân HCC 59 KẾT LUẬN 61 KIẾN NGHỊ 62 TÀI LIỆU THAM KHẢO 63 DANH MỤC BẢNG BIỂU Bảng 1.1 Hệ thống đánh giá chức gan 21 Bảng 3.1 Tuổi trung bình bệnh nhân HCC nghiên cứu 38 Bảng 3.2 Phân bố bệnh nhân theo phân loại Child-Pugh nhóm HCC 40 Bảng 3.3 Tỉ lệ bệnh nhân có số hóa sinh đông máu bất thường nhóm bệnh nhân HCC 41 Bảng 3.4 Tỉ lệ nhiễm virus viêm gan bệnh nhân HCC 43 Bảng 3.5 Tỷ lệ bệnh nhân nhiễm virus viêm gan nghiên cứu 44 Bảng 3.6 Tỉ lệ bệnh nhân xơ gan nhóm ung thư gan 44 Bảng 3.7 Đặc điểm số lượng u bệnh nhân HCC 45 Bảng 3.8 Số lượng u nghiên cứu 45 Bảng 3.9 Đặc điểm kích thước u bệnh nhân HCC 46 Bảng 3.10 Giá trị nồng độ AFP bệnh nhân nghiên cứu 49 Bảng 3.11 Giá trị nồng độ AFP theo Child-Pugh nhóm HCC 51 Bảng 3.12 Giá trị nồng độ AFP theo số lượng u nhóm HCC .51 Bảng 3.13 Đánh giá nồng độ AFP theo kích thước u nhóm HCC 52 Bảng 3.14 Nồng độ AFP theo tình trạng xơ gan bệnh nhân HCC 53 Bảng 3.15 Giá trị độ nhạy độ đặc hiệu điểm cắt nồng độ AFP 55 Bảng 3.16 Mối tương quan nồng độ AFP với AST, ALT, GGT .57 Bảng 3.17 Mối tương quan nồng độ AFP với Bilirubin tp, Albumin, tỷ lệ Prothrombin .58 Bảng 3.18 Mối tương quan nồng độ AFP với phân loại Child-Pugh 59 Bảng 3.19 Mối tương quan nồng độ AFP với số lượng kích thước u 59 DANH MỤC HÌNH VẼ Hình 1.1 Phân bố HCC vùng địa lý giới Hình 1.2 Hình thái cấu trúc gan Hình 1.3 Qui trình chẩn đoán HCC theo Hiệp hội APASL .20 Hình 1.4 Cấu trúc AFP .23 Hình 1.5 Chuỗi đường Carbonhydrate AFP-L1 AFP-L3 .24 Hình 1.6 Tác động AFP nội bào với việc hoạt hóa thụ thể 25 Hình 2.1 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu 32 Hình 2.2 Nguyên lý định lượng AFP .35 Hình 3.1 Tuổi bệnh nhân nhóm nghiên cứu 37 Hình 3.2 Phân bố giới bệnh nhân nhóm nghiên cứu 39 Hình 3.3 Phân phối tần suất nhóm HCC 47 Hình 3.4 phân phối tần suất nhóm xơ gan .47 Hình 3.5 Phân phối tần suất nhóm viêm gan mạn 48 Hình 3.6 Đường cong ROC cho nồng độ AFP để phân biệt HCC bệnh gan mạn tính với AUC = 0,876; p = 0,01 54 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT AFP Alpha-Fetoprotein ALT (GPT) Alanin Amino Tranferase (Glutamat Pyruvat Transaminase) APASL Asian-Pracific Association for the Study of the Liver (Hiệp hội nghiên cứu gan Châu Á-Thái Bình Dương) AST (GOT) Aspartat Amino Transferase (Glutamat Oxaloacetat Transaminase) ATRA All-trans Retinoic acid (axit retinoic dạng trans) AUROC Area under Receiver Operating Characteristic (Diện tích đường cong ROC) CEUS Contrast-enhanced Ultrasonography (Siêu âm tăng cường tương phản) CT Computer Tomography (Chụp cắt lớp vi tính) DCP Des-gamma-Carboxy Prothrombin EASL Eropean Asociation for the Study of the Liver (Hiệp hội nghiên cứu gan Châu Âu ) GGT Gamma-Glutamyl Transferase HBV Hepatitis B Virus (Virus viêm gan B) HCC Hepatocellular Carcinoma (Ung thư biểu mô tế bào gan) HCV Hepatitis C Virus (Virus viêm gan C) HPT Hạ phân thùy IGF Insulin-like Growth Factor (Yếu tố tăng trưởng giống Insulin) IGF-BP IGF-binding protein (Protein gắn IGF) Max Giá trị lớn Median Giá trị trung vị Min Giá trị nhỏ MRI Magnetic Resonance Imaging (Chụp cộng hưởng từ hạt nhân) NASH Non Alcoholic Steato Hepatitis (Bệnh gan nhiễm mỡ không rượu) PI3K Phosphatidylinositol-3Kinase PT (%) Tỉ lệ Prothrombin (%) PTEN Phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome RAR Retinoic Acid Receptor (Thụ thể acid Retinoic) ROC Receiver Operating Characteristic Sn Sensitivity (Độ nhạy) Sp Specificity (Độ đặc hiệu) VGM Viêm gan mạn MỞ ĐẦU Theo tổ chức Y tế giới (WHO) ước tính năm trái đất có 12,7 triệu người mắc 7,6 triệu người chết ung thư Trong ung thư gan thể ung thư ác tính có tỷ lệ gây tử vong cao hàng đầu thể ung thư mà ung thư biểu mô tế bào gan (Heatocellular carcinoma - HCC) chiếm phần lớn ung thư gan HCC loại ung thư phổ biến đứng thư năm nguyên nhân đứng thứ ba gây tử vong ung thư toàn giới Mỗi năm có khoảng 625.000 ca mắc 600.000 người bị tử vong có liên quan HCC [37, 52, 62, 63].Trong đó, có khoảng ¾ số trường hợp xảy châu Á tỉ lệ nhiễm virus viêm gan B (HBV) viêm gan C (HCV) [52] HCC chiếm 80% ung thư gan nguyên phát [20, 50] Ở Việt Nam, tần suất mắc ung thư gan 20,8/100.000 dân, ung thư hàng đầu hai giới [8, 28] Ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) loại ung thư ác tính tiến triển nhanh, tiên lượng xấu, thời gian sống sau mắc ngắn Mặc dù có nhiều tiến khoa học, việc chẩn đoán sớm HCC khó khăn hạn chế hiệu điều trị thời gian sống trung bình kể từ chẩn đoán từ đến 20 tháng [6] Việc chẩn đoán phân biệt HCC với ung thư gan thứ phát, theo dõi sàng lọc HCC bệnh gan mạn tính (xơ gan, viêm gan mạn) gặp nhiều khó khăn Một tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán HCC công nhận sinh thiết Tuy vậy, thực tế lâm sàng trường hợp HCC chẩn đoán xác định dựa vào sinh thiết mà chủ yếu dựa vào lâm sàng, cận lâm sàng chuẩn đoán hình ảnh bất lợi sinh thiết gan chảy máu tỷ lệ định tế bào ung thư lan theo đường kim sinh thiết [2, 18, 48] Alpha-Fetoprotein (AFP) loại protein gan tổng hợp giai đoạn phát triển bào thai, thai nhi đời gan ngừng tổng hợp Abelev [31] phát năm 1963 chuột nhắt bị ung thư gan thực nghiệm Cùng thời gian Tatarinov [73] tìm thấy AFP bệnh nhân HCC Từ AFP chất điểm tốt cho HCC theo hướng dẫn quản lý HCC nước châu Á -Thái Bình Dương [48]; Nhật Bản [70], châu Âu [30]; Anh [63], châu Mỹ [43]… Mặc dù có nhiều công trình nghiên cứu tìm chất điểm có độ nhạy độ đặc hiệu cao AFP lực với lectin (AFP-L3) [14, 67] hay Des-ycarboxyprothrombin (DCP) [33]… Giá trị quản lý HCC AFP nhiều bàn cãi kể từ phát [39, 40] Hơn nữa, ngưỡng (cut-off point) dùng AFP cho chẩn đoán HCC khác nhà nghiên cứu hướng dẫn quản lý HCC nước giới [39, 64] Tuy nhiên xét nghiệm AFP tiêu hỗ trợ cho chẩn đoán sớm HCC mà có ý nghĩa việc điều trị, tiên lượng bệnh ung thư gan Chính tiến hành đề tài “Nghiên cứu nồng độ AFP (alphafeto-protein) số số hóa sinh bệnh nhân ung thư gan đến khám bệnh viện Hữu Nghị” với hai mục tiêu sau: Khảo sát nồng độ Alpha – fetoprotein (AFP) bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) Bệnh viện Hữu Nghị Tìm hiểu mối tương quan nồng độ AFP với số số hóa sinh bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) CHƢƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đặc điểm chung ung thƣ biểu mô tế bào gan (HCC) 1.1.1 Tình hình mắc bệnh HCC giới Ung thư gan ung thư có tỷ lệ tử vong cao phân bố địa lý tỷ lệ tử vong tương tự tỉ lệ mắc phải Hầu hết ung thư gan xảy nước phát triển, chiếm gần 85% [45] Theo Cơ quan Quốc tế Nghiên cứu ung thư (the International Agency for research on Cancer), ung thư gan loại ung thư phổ biến thứ năm nam giới toàn giới với 523.000 trường hợp/năm; chiếm 7,9% tổng loại ung thư đứng thứ bảy phụ nữ với 226.000 trường hợp/năm chiếm 6,5% tổng loại ung thư Ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) bệnh lý gan-mật ác tính thường gặp ung thư gan (hơn 80%) [20, 44, 50] hầu hết trường hợp HCC (khoảng 80%) có liên quan đến virus viêm gan B (HBV) virus viêm gan C (HCV) Những thay đổi tỉ lệ HCC theo độ tuổi, giới tính chủng tộc khu vực địa lý khác có liên quan mật thiết đến tỷ lệ nhiễm virus viêm gan quần thể thời gian lây nhiễm virus độ tuổi cá nhân thời điểm nhiễm virus viêm gan [41, 64]  Phân bố HCC theo địa lý Trên giới, tỷ lệ mắc HCC nước phát triển cao nhiều nước phát triển Tỷ lệ cao mắc HCC thường nằm nước Đông Á Hầu hết trường hợp HCC (>80%) xảy châu Phi cận Sahara Đông Á, với tỷ lệ 20/100.000 người Các nước châu Âu Anh, Balan, Thụy Điển có tỷ lệ mắc HCC thấp (dưới 5/100.000 người) (hình 1.1) [44, 50] KẾT LUẬN Nồng độ AFP bệnh nhân HCC: - Nghiên cứu nồng độ AFP bệnh nhân HCC (median 83,58 ng/ml) cao có ý nghĩa so với nhóm bệnh nhân xơ gan (median 6,74 ng/ml) nhóm bệnh nhân viêm gan mạn (median 3,56 ng/ml) ( p0,05) - Ngưỡng để chẩn đoán HCC bệnh nhân có bệnh gan mạn (viêm gan mạn, xơ gan) 109,89 ng/ml với độ nhạy 46,7% độ đặc hiệu 100% Mối tƣơng quan nồng độ AFP với số số hóa sinh, đông máu số đặc điểm lâm sàng bệnh nhân HCC: - Nồng độ AFP có mối tương quan thuận vừa có ý nghĩa thống kê với số sinh hóa GGT (r=0,353; p=0,006) - Nồng độ AFP mối tương quan với số số sinh hóa số đông máu AST, ALT, Albumin, Bilirubin, Prothrombin - Nồng độ AFP có mối tương quan mức độ nhẹ với kích thước u ý nghĩa mối tương quan với số lượng u, tình trạng xơ gan tình trạng nhiễm virus viêm gan bệnh nhân HCC 61 KIẾN NGHỊ Tiếp tục nghiên cứu AFP chất điểm HCC hay với số hóa sinh khác để tăng giá trị chẩn đoán HCC góp phần tăng hiệu điều trị nâng cao chất lượng sống cho người bệnh 62 TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Mai Hồng Bàng (2005), “Giá trị lâm sàng, siêu âm, AFP, chụp cắt lớp vi tính, chọc hút tế bào kim nhỏ phối hợp phương pháp chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan”, Tạp chí Thông tin Y dược, (4), tr 30-34 Bệnh viện Bạch Mai – Bộ Y tế (2011), Hướng dẫn chẩn đoán điều trị bệnh nội khoa, NXB Y Hà Nội, tr.494-497, 553-557 Phùng Xuân Bình (2004), “Sinh lý gan”, Sinh lý học, 1, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 359-361 Lê Văn Don, Vũ Văn Khiên, Nguyễn Anh Tuấn, Phạm Thu Hà, Nguyễn Thanh Hà (2000), “Giá trị AFP chẩn đoán ung thư xác định tiên lượng theo dõi điều trị số thể ung thư gan nguyên phát”, Tập san Nội Khoa, (2), tr 8-10 Nguyễn Tiến Dũng Nguyễn Mạnh Trường (2002), “Nghiên cứu giá trị Alpha-Fetoprotein gama-glutamyl transferase chẩn đoán ung thư tế bào gan”, Tạp chí Y học thực hành, (5), tr 89-93 Nguyễn Thanh Đạm (2010), Ung thư bệnh kỷ, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 697-710 Nguyễn Bá Đức, Trần Văn Thuấn, Nguyễn Tuyết Mai (2010), “Điều trị nội khoa bệnh ung thư”, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr.162-163 Bùi Thị Thanh Hà (2003), Góp phần nghiên cứu có mặt Aflatoxin B1 vai trò ung thư gan nguyên phát, Luận án Tiến sĩ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội Nguyễn Thị Kim Hoa, Võ Đặng Anh Thư (2010), “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng ung thư gan nguyên phát Bệnh viện trường đại học Y Dược Huế’, Tạp chí Y học Thực Hành, 2(705), tr 38-41 10 Bùi Hữu Hoàng, Phạm Thị Lệ Hoa (2003), “Đặc điểm dấu ấn huyết bệnh nhân xơ gan ung thư gan nhiễm siêu vi viêm gan B”, Tạp chí Y học TP HCM, 7(1), tr 139-144 63 11 Nguyễn Thị Vân Hồng, Nguyễn Văn Thanh (2008), “Tìm hiểu đặc điểm hình thái học định lượng Alpha-Fetoprotein chẩn đoán ung thư gan khoa tiêu hóa Bệnh viện Bạch Mai”, Tạp chí nghiên cứu Y học, 53(1), tr 26-32 12 Lê Minh Huy, Hứa Thị Ngọc Hà Nguyễn Thúy Oanh (2010), “Tương quan AFP huyết yếu tố tiên lượng khác carcinoma tế bào gan”, Chuyên đề giải phẫu bệnh-Tế bào bệnh học, Phụ Trương Y học Việt Nam, tháng 11 2010, Tr 36-42 13 Trần Văn Huy (2001), “Virus viêm gan C ung thư gan nguyên phát”, Tạp chí Y học thực hành, 439(7), tr.25-27 14 Trần Văn Huy (2003), Nghiên cứu dấu ấn virus viêm gan B, C đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư biểu mô tế bào gan, Luận án tiến sĩ Y học Huế 15 Nguyễn Thế Khánh, Phạm Tử Dương (1990), Hóa nghiệm sử dụng lâm sàng, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 510-524 16 Vũ Văn Khiên (1999), Giá trị AFP AFP có lực với lectin chuẩn đoán, theo dõi, tiên lượng ung thư biểu mô tế bào gan, Luận ấn tiến sĩ Y học, Đại học Y Hà Nội 17 Vũ Văn Khiên (2005), “Giá trị AFP có lực với lectin chẩn đoán, chẩn đoán phân biệt theo dõi hiệu điều trị ung thư biểu mô tế bào gan”, Tạp chí Thông tin Y Dược, (5), tr.27-30 18 Nguyễn Thị Lập, Bùi Bá Minh (2012), “Ngưỡng chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan AFP bệnh nhân có bệnh gan mạn tính”, Tạp chí Y học thực hành, (4), tr.4 19 Phạm Văn Lình, Phạm Anh Vũ Dương Thị Hảo (2004), “Nghiên cứu giá trị xét nghiệm chẩn đoán ung thư gan nguyên phát”, Tạp chí Y Học Việt Nam, (297), tr 152-157 20 Hà Văn Mạo, Hoàng Kỷ Phạm Hoàng Phiệt (2006), Ung thư gan nguyên phát, Nhà xuất Y học, Hà Nội 64 21 Trần Công Ngải (2012), Nghiên cứu hình thái, cấu trúc gan, đường kính phổ Doppler tĩnh mạch cửa qua siêu âm bệnh nhân xơ gan, Luận án chuyên khoa II Nội tiêu hóa, Trường Đại học Y khoa Huế 22 Nguyễn Viết Nhân (2010), Tài liệu hướng dẫn sàng lọc trước sinh, Trung tâm sàng lọc – chẩn đoán trước sinh sơ sinh, trường Đại học Y Dược Huế 23 Nguyễn Phước Bảo Quân (2011), Giải phẫu bệnh lý số ung thư gan thường gặp, Bộ môn giải phẫu bệnh, Trường Đại học Y Hà Nội, tr 21-25 24 Nguyễn Quang Quyền (1997), Giải phẫu học, Nhà xuất Y học, Thành phố Hồ Chí Minh, 2, tr 131-147 25 Văn Tần, Hoàng Danh Tấn (2009), Đặc điểm ung thư gan nguyên phát miền Nam Việt Nam, Hội phẫu thuật Tiêu hóa T7/2009 26 Hoàng Trọng Thảng (2003), “Tần suất HbsAg Anti HCV bệnh nhân ung thư gan nguyên phát”, Tạp chí Y học thực hành, 439(1), tr.90-91 27 Dương Minh Thắng (2009), Nghiên cứu điều trị ung thư biểu mô tế bào gan phương pháp tắc mạch hóa dầu kết hợp với tiêm ethanol qua da, Luận văn Tiến sĩ Y học, Học viện Quân Y 28 Trần Văn Thuấn (2005), Một số đặc điểm dịch tễ học qua ghi nhận ung thư Hà Nội giai đoạn 2001-2005, Bệnh viện K & Viện nghiên cứu phòng chống ung thư 29 Nguyễn Xuân Trường (2001), Nghiên cứu biểu lộ Protein p53 mô ung thư biểu mô tế bào gan, Luận văn thạc sỹ Y học, trường Đại học Y Hà Nội 30 Vũ Văn Vũ (2010), “Dịch tễ học, lâm sàng cận lâm sàng ung thư gan nguyên phát - khảo sát 107 trường hợp điều trị Bệnh viện Ung bướu TP HCM 2009-2010”, Tạp chí Y học TP.HCM, 14(4), tr 318-341 TIẾNG ANH 31 Abelev G I (1971), “Alpha-fetoprotein in ontogenesis and its association with malignant tumor”, Adv Cancer Res, 14, pp 295-358 65 32 Cher H T., Su-Chong A L., and Choon H T (2011), “APASL and AASLD Consensus Guidelines on Imaging Diagnosis of Hepatocellular Carcinoma: A Review”, International Journal of Hepatology, Article ID 519783, pp 3-4 33 Chinese Anti-Cancer Association Society of liver Cancer (2009), “The expert consensus on the Treatmen standards for hepatocellular carcinoma”, Digestive Disease and Endoscopy, 3, pp 40-51 34 Deng-Fu Y., Zhi-Zhen D., and Min Y (2007), “Specific molecular markers in hepatocellular carcinoma”, Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 6, pp 241-247 35 EASL Panel of Experts on HCC (2001), “Clinical management of hepatocellular carcinoma - Conclusions of the Barcelona - 2000 EASL conference”, J Hepatol, 35, pp 421-430 36 Ebara M., Ohto M., Shinagawa T (1986), “Natural history of minute Hepatocellular carcinoma smaller than three centimeters complications cirrhosis A study in 22 patients”, Gastroenterology, 90 (2), pp 289-298 37 EL-Serag H B and Rudolph K.L (2007), “Hepatocellular carcinoma: Epidemiology and molecular carcinogenesis”, Gastroenterology, 132(7), pp 2557-2576 38 Ertle J M (2011), “Sensitivity and specificity of alpha-fetoprotein active AFP (AFP-L3) and Desgamma-Carboxyprothrombin (DCP) as tumor markers in patients with Hepatocellular Carcinoma (HCC)”, Journal of Hepatology , 54, pp 385-388 39 Evi N D and Joris R D (2008), “Diagnosing and monitoring hepatocellular carcinoma with alpha-fetoprotein: New aspects and applications”, Clinica Chimica Acta, 395, pp 19-26 40 Fabio F (2006), “Diagnostic and Prognostic Role of -Fetoprotein in Hepatocellular Carcinoma: Both or Neither?”, Am J Gastroenterol, 101, pp 524-532 41 Faisal M S., Sobki S., and Bzeizi K I (2010), “Assessment of Alpha-Fetoprotein in the Diagnosis of Hepatocellular Carcinoma in Middle Eastern Patients”, Digestive Diseases and Sciences, 55, pp 3568-3575 66 42 Franco T., Paola E., and Antonio M (2001), “Serum  -fetoprotein for diagnosis of hepatocellular carcinoma in patients with chronic liver disease: Influence of HbsAg and anti-HCV status”, Journal of Hepatology, 34, pp 570-575 43 Ghany M and Hoofnagle J H (2005), “Approach to the patient with liverdisease”, Harrison’s Principles of Internal Medicine, Mc Graw-Hill, 15th edit, pp 1701-1711 44 Hashem B., EL-Serag (2012), “Epidemiology of Viral Hepatitis and Hepatocellular Carcinoma”, Gastroenterology , 142(6), pp 1264-1273 45 Joong-Won P (2007), “Accuracy of clinical criteria for the diagnosis of hepatocellular carcinoma without biopsy in a Hepatitis B virus-endemic area”, J Cancer Res Clin Oncol, 133, pp 937-943 46 Jordi B and Morris S (2005), “Management of Hepatocellular Carcinoma – AASLD practice guideline”, Hepatology, 42, pp 1208-1236 47 Kawai S., Tani M., Okamura J (1994), “Prospective and randomized clinical trial for the treatment of Hepatocellular Carcinoma A comparison L-TAE with Famorubicin and L-TAE with adriamicin: Preliminary results (second cooperative study) cooperative study group for liver cancer treatment of Japan”, Cancer Chemother and Pharmacology, 33, pp 97-102 48 Khan A N (2003), “Liver Metastases”, Emedicine, Nov 21 49 Lachenmayer A (2010), “Molecular approaches to treatment of hepatocellular carcinoma”, Digestive and Liver Disease, pp 264-272 50 Luigi B., Ann-Lii C., and Adrian M D B (2009), Handbook of hepatocellular carcinoma, Evolving Medicine Ltd, pp 5-83 51 Maringhini A., Cottone M., Sciarrino E (1988), “Ultrasonography and Alphafetoprotein in diagnosis of Hepatocellular Carcinoma in cirrhosis”, Digestive Disease and Sciences, 33(1), pp 47-51 52 Masao O (2010), “GUIDELINES: Asian Pacific Association for the Study of the Liver consensus recommendations on hepatocellular carcinoma”, Hepatol Int, 4, pp 439-474 67 53 Masatoshi K (2001), “Liver Cancer Working Group Report”, Jpn J Clin Oncol, 40(l 1), pp i19-i27 54 Mengsen L (2011), “Alpha-fetoprotein: a new number of intracellular signal molecules in regualtion of the PI3K/AKT signaling in human hepatoma cell lines”, Int J Cancer, 128, pp 524-532 55 Mindie H N (2002), “Racial Differences in Efectiveness of a Fetoprotein for Diagnosis of Hepatocellular Carcinoma in Hepatitis C virus Cirrhosis”, Hepatology, 36, pp 410-417 56 Mizejewis G J (2001), “Alpha-fetoprotein structure and function: relevance to isoforms, epitopes, and conformational variants”, Eperimental biology and medicine, 226(5), pp 377-408 57 Nomura F., Ohnishi K., Tanabe Y (1989), “Clinical features and prognosis of hepatocellular carcinoma with reference to serum alpha-fetoprotein levels”, Cancer, 64, pp 1700-1707 58 Oka H (2001), “Multicenter prospective analysis of newly diagnosed hepatocellular carcinoma with respect to the percentage of Lens culinaris agglutininreactive alpha-fetoprotein”, J Gastroenterol Hepatol, 16, pp 1378-83 59 Oka H., Kurioka N., and Kim K (1990), “Prospective study of early detection of Hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis”, Hepatology, 12, pp 680-687 60 Okuda K (1986), “Early recgonition of hepatocellular carcinoma”, Journal of Gastroenterlogy, 40, pp 225-235 61 Park J W., Korean Liver Cancer Study Group and the National Cancer Center (2004), “Practice guidline for diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma”, Korean J Hepatol, 10, pp 88-98 62 Parkin D M (2006), “The global health burden of infection-associated cancers in the year 2002”, Int J Cancer, 118(12), pp 3030-3044 63 Parkin D M (2001), “Estimating the world cancer burden: Globocan 2000”, Int J Cancer, 94(2), pp 153-156 68 64 Peipei S (2012), Review article: The management of hepatocellular carcinoma around the world: a comparison of guidelines from 2001 to 2011, Liver International ISSN, pp 1478-3223 65 Ronnie T P (2005), Epidemiology of HCC: comparison of East & West Data, in update in HCC, APASL Bali Conference, pp 13-15 66 Sene W R., Zhang Y., and Chen Y (2012), Review Article: Hepatocellular Carcinoma: Focus on Different Aspects of Management, ISRN Oncology 67 Sherman M (2001), “-fetoprotein: An obituary”, J Hepatol, 34(4), pp 603605 68 Shigetoshi F (2002), “Tumor markers in early diagnosis, Follow-Up and management of patients with Hepatocellular carcinoma”, Oncology 62(1), pp 57-63 69 Shinagawa T., Ohto, Kimura K (1984), “Diagnosis and Clinical features of small Hepatocellular Carcinoma with emphasis on the utility of real-time ultrasonograghy: A study in 51 patients”, Gastroenterology, 86(3), pp 495502 70 Shinichi U., Gen T (2003), “Discrimation value of the new western prognostic system (CUPSCORE) for HCC in 662 Japanese patients”, Hepatology, 34(3), pp 529-534 71 Shue L C., Chen D S., Sung J L (1985), “Early detection of Hepatocelluler Carcinoma by real-time ultrasono-graphy: a prospective study”, Cancer, 56, pp 660-666 72 Taketa K (1990), “Alpha-fetoprotein: Reevaluation in Hepatology”, Hepatology, 12(6), pp 1420-1432 73 Tatarinov Y S (1964), “Finding of embryospecific Alpha-globulin in blood serum in a patient with primary hepatic cancer”, Vop Med Khim, 19, pp 9091 69 74 Tateishi R (2011), “Impact of newly developed high-sensitive -fetoprotein-L3 fraction assay on the diagnosis and treatment evaluation of heatocellular carcinoma”, Journal of Hepatology, 54, pp 403-412 75 The Cancer of the Liver Italian Program (CLIP) Investigator (2000), “Prospective validation of the CLIP score: a new prognosis system for patients with cirrhosis & hepatocellular carcinoma”, Hepatology, 31(4), pp 840-845 76 Valeer J D., Michael G., and Jay H H (1994), “Classification of chronic hepatitis: Diagnosis, grading and staging”, AASLD, Hepatology, 19 (6), pp 15131520 77 Yoshima H., Mizuochi T., Ishii M (1980), “Structure of the asparagine-linked sugar chains of Alpha-fetoprotein purified from human ascites fluid”, Cancer Res, 40, pp 4276-4281 78 Zucman-Rossi J (2010), “Molecular classification of hepatocellular carcinoma”, Digestive and Liver Disease, 42(3), pp 234-241 70 PHỤ LỤC CÁC CHỈ SỐ ĐÁNH GIÁ GIÁ TRỊ CỦA MỘT XÉT NGHIỆM CHẨN ĐOÁN Các định nghĩa: - Sn(Sensitivity): độ nhạy = tỷ lệ xét nghiệm dương tính số người có bệnh - Sp(Specificity): độ đặc hiệu = tỷ lệ xét nghiệm âm tính số người không mắc bệnh Các công thức tính: Công thức tính trung bình: 𝑋= 𝑋 𝑛 Trong đó: X: trung bình cộng mẫu X: giá trị biến số mẫu n: tổng số nghiên cứu Công thức tính 2: 2 = (𝑂−𝐸)2 𝐸 O số quan sát, E số tính toán Công thức tính độ lệch chuẩn: 𝑆𝐷 = (𝑋 − 𝑋 )2 𝑛−1 Công thức tính tương quan r: 𝑟= (𝑥 − 𝑥 )(𝑦 − 𝑦) (𝑥 − 𝑥 )2 (𝑦 − 𝑦)2 Trong đó, x,y, giá trị biến số hai mẫu cần đánh giá tương quan PHỤ LỤC BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU I HÀNH CHÍNH Họ tên Giới: Nam Nữ Tuổi Nghề nghiệp: Cán công chức Hưu trí Khác Địa Ngày vào viện Ngày viện Lý vào viện II TIỀN SỬ Lạm dụng rượu bia Có Không Thời gian Bệnh liên quan gan mật Có Không Thời gian Bệnh viêm gan virus Có Không Thời gian Xơ gan Có Không Thời gian Có Không Thời gian Có Không Thời gian III KHÁM LÂM SÀNG STT Triệu chứng Mệt Sốt Chán ăn Rối loạn tiêu hóa Xuất huyết da/niêm mạc Sụt cân Vàng da, vàng mắt Đau vùng gan Sao mạch/ bàn tay son 10 11 Phù/ cổ chướng Xuất huyết tiêu hóa Ngày đầu vào viện Trƣớc viện ngày Có Có Không Không Có Có Không Không Có Có Không Không Có Có Không Không Có Có Không Không Có Có Không Không Có Có Không Không Có Có Không Không Có Có Không Không Có Có Không Không 3.Có, đề kháng 3.Có, đề kháng chặn lại thuốc chặn lại thuốc Có Có Không Không 12 Gan to 13 Sờ thấy khối u 14 Lách to 15 Tuần hoàn bàng hệ 16 Chảy máu màng bụng 17 Hội chứng não gan Có……cm DBS Có……cm DBS Không Không Bề mặt Bề mặt Mật độ Mật độ Bờ Bờ Ấn Ấn Có Có Không Không Có Có Không Không Có Có Không Không Có Có Không Không Có Có Không Không IV KẾT QUẢ CẬN LÂM SÀNG Kết STT Chẩn đoán hình ảnh Siêu âm CT Scanner MRI Chụp mạch Lần I (ngày ) Lần II (ngày ) STT Kết Các xét nghiệm sinh hóa miễn dịch AFP (ng/ml) GOT (IU/L) GPT (IU/L) GGT (IU/L) Biliribin TP (µmol/L) Albumin (g/L) PT (%) HbsAg Anti HCV Lần I (ngày ) Lần II (ngày ) Âm tính Dương tính Âm tính Dương tính V KẾT QUẢ GIẢI PHẪU BỆNH Cơ quan giải phẫu: Kết quả: [...]... [64] Độ nhạy của AFP trong chẩn đoán ung thư gan là khoảng 60%, trong xét nghiệm HCC, nghĩa là một xét nghiệm máu với nồng độ AFP cao được tìm thấy trong khoảng 60% bệnh nhân ung thư gan Điều này đồng nghĩa với 40% bệnh nhân bị ung thư gan có nồng độ AFP bình thư ng Vì vậy, kết quả nồng độ AFP bình thư ng trong xét nghiệm sinh hóa máu không thể loại trừ ung thư gan Ngoài ra, như đã nói ở trên, khi nồng. .. sát nồng độ AFP ở 170 28 bệnh nhân HCC và 170 bệnh nhân có bệnh gan mạn tính; Faisal và cộng sự [41] nghiên cứu ở 206 bệnh nhân HCC, 199 bệnh nhân xơ gan và 197 bệnh nhân viêm gan mạn Theo Okuda [60] lấy mức AFP > 200 ng/ml là mức chẩn đoán thì độ nhạy AFP đạt 77,6% Cũng với mức AFP > 200 ng/ml trong nhiên cứu của Taketa [72] độ nhạy của AFP chỉ còn 52,6%, độ đặc hiệu đạt tới 99,6% Trong nghiên cứu. .. nồng độ AFP bất thư ng không có nghĩa là bệnh nhân có bệnh lý ung thư gan Đây là điều rất quan trọng cần phải lưu ý Tuy nhiên, trong trường hợp bệnh nhân bị xơ gan cùng với nồng độ AFP bất thư ng trong máu, mặc dù chưa có triệu chứng ung thư gan thì vẫn có nguy cơ rất cao tiến triển thành ung thư gan Vì vậy, bất kỳ bệnh nhân nào bị xơ gan kèm theo kết quả nồng độ AFP cao, nhất là khi nồng độ AFP trong... chỉ ra là một yếu tố liên quan đến HCC 1.1.2 Tình hình mắc bệnh HCC ở Việt Nam Tại Việt Nam chưa có một thống kê đầy đủ về tỷ lệ các bệnh ung thư trên toàn quốc Tuy nhiên, các thống kê tại các bệnh viện và các khu vực cho thấy ung thư gan là một trong những thể ung thư phổ biến trên cả nước Trần Văn Thuấn và cộng sự nghiên cứu dịch tễ học về ung thư tại Hà Nội giai đoạn 2001-2005 cho thấy ung thư gan. .. hướng điều trị [20] AFP còn tăng ở bệnh nhân có bệnh ác tính khác như: ung thư gan thứ phát, ung thư phổi, ung thư dạ dày, ung thư đại tràng… đối với ung thư biểu mô AFP thư ng thấp hoặc âm tính [20] Một vài bệnh lý quan trọng khác có hàm lượng AFP tăng rất cao và chiếm tỷ lệ khá lớn là ung thư túi noãn, ung thư buồng trứng, ung thư tinh hoàn [20] 1.3.5 Các phƣơng pháp định lƣợng AFP  Các kỹ thuật... gan mạn, xơ gan và các ung thư khác như các ung thư tế bào mầm, Kawai và các cộng sự chỉ ra mức độ AFP cũng tăng do vậy các ung thư này làm giảm độ đặc hiệu của AFP đối với HCC và thêm nữa AFP cũng không thể hiện độ đặc hiệu cao trên tất cả bệnh nhân HCC nhất là đối với bệnh nhân HCC có khối u nhỏ [47] 1.3.3 Vai trò sinh học của AFP Vai trò sinh học của AFP chưa được hiểu đầy đủ Trong thập kỷ 80, AFP. .. tăng nguy cơ ung thư gan [66] Bệnh gan ứ sắt (hermochromatosis) là sự quá tải sắt ở gan Đây là bệnh di truyền gây rối loạn chuyển hóa sắt Sự quá tải gây độc cho cơ thể đặc biệt ở gan, gây viêm và chết tế bào gan Điều này dẫn đến xơ gan và nguy cơ rất cao đưa đến ung thư gan [66] Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH) là để chỉ nhóm bệnh nhân mà tìm thấy trên mô học tình trạng nhiễm mỡ ở gan cùng với... các bệnh nhân có nguy cơ cao Nghiên cứu của Oka H (1990) [58] theo dõi 260 bệnh nhân xơ gan trong 5 năm thì có 55 bệnh nhân hình thành HCC Năm 1980, Yoshima H [77] đã tìm hiểu cấu trúc phân tử AFP trên bệnh nhân HCC lấy từ dịch cổ trướng Một số nghiên cứu lại đề cập đến ngưỡng chẩn đoán HCC của AFP Một số tác giả nghiên cứu còn chỉ ra giá trị 100 ng/ml cũng có giá trị chẩn đoán HCC như Franco và cộng... trị: hiện nay có nhiều phương pháp điều trị ung thư gan nguyên phát trên thế giới, để lựa chọn phương pháp thích hợp với từng bệnh nhân thư ng được các bác sĩ dựa vào: + Giai đoạn của bệnh, số lượng và kích thư c khối u + Khối u có di căn hay không + Bản chất mô học của khối u + Chức năng gan: ung thư gan trên một gan lành hay gan đã bị xơ + Thể trạng bệnh nhân có chấp nhận được cuộc điều trị không... đoán và điều trị của Bệnh viện Bạch Mai, Bộ Y tế Việt Nam thì nồng độ AFP huyết thanh > 400 ng/ml là có giá trị chẩn đoán [2] Theo một số tác giả việc chọn mức chẩn đoán có ý nghĩa của AFP còn phụ thuộc theo các đối tượng nghiên cứu và giá trị ngưỡng của chỉ số bình thư ng, vào tần suất mắc bệnh, yếu tố nguy cơ, đặc điểm bệnh gan trước đó và yếu tố chủng tộc [41, 42, 68] Tuy nhiên, tất cả các nghiên cứu