RỐI LOẠN PHÁT TRIỂN tế bào (SINH lý BỆNH SLIDE)

SINH LÝ BỆNH HỌC RỐI LOẠN PHÁT TRIỂN TẾ BÀO Q TRÌNH TỔN THƯƠNG TẾ BÀO • Tổn thương hồi phục: phù tế bào, tích lũy sản phẩm (lipid, sắc tố…) • Sự thích nghi tế bào: teo, phì đại, q sản, dị sản, loạn sản • Lão hóa tế bào • Chết tế bào: hoại tử chết lập trình 1.Cơ chế bệnh sinh RLPT tế bào 1.1 Kiểu thích nghi (lành tính)  Teo: giảm kích thước tế bào, giảm chức năng nhưng  khơng chết (tế bào già, cơ thể suy kiệt).Ngun nhân  do q tải, mất phân bố TK, giảm ni dưõng, giảm  nội tiết và lão hố   Phì đại: số tế bào khơng tăng nhưng tăng kích thước  (tăng tổng hợp bào quan và P). Có thể sinh lý hoặc  bệnh lý (TC lớn khi có thai do Oestrogen gắn R có  trên tế bào cơ trơn TC) • Tăng sản: số tế bào tăng, tăng sản và phì đại có  thể xảy ra đồng thời. Tuy nhiên có thể phì đại  mà khơng tăng sản như tế bào biểu mơ thận.  Có thể SL hoặc bệnh lý. Ví dụ tuyến sữa khi  cho con bú, ung thư nội mạc TC tăng sản  nhưng khơng cần oestrogen Dị sản(metaplasie): ví dụ tế bào trung mô thay tế bào trưởng thành khác Ví dụ lớp biểu mơ hơhấp người nghiện thuốc (Tế BÀO hình trụ có lơng thay băng tế bào vảy nhiều tầng Loạn sản (Dysplasia): kết hợp thay đổi tế bào, sản, sinh tế bào vị trí khơng bình thường (u lympho da) • 1.2. Chết tế bào  Hoại tử: do thiếu ni dưỡng và nhiễm độc: tế bào  lớn, biến tính protein, thối hố bào quan. Tế bào như  bị đơng lại (nhân)  Chết theo chương trình (apoptosis): tế bào già, hết  chức năng. Hình thái thay đổi khơng rõ so với hoại  tử, tuy nhiên tế bào vỡ ra mảnh nhỏ và bị thực bào  • Tế  bào già:  q trình phosphoryl oxy hố/TLT giảm,  tổng hợp P giảm, khả năng hấp thu giảm, khả năng  sửa chữa DNA giảm, khơng bào hố TLT, giảm các  bào quan, tích luỹ sắc tố lipofuscin.v.v.  1.3. Cơ chế gây tổn thương Đáp ứng của tế bào đối với kích thích gây tổn thương  phụ thuộc vào ngun nhân, mức độ, loại tế bào, tình  trạng chịu đựng và khả năng thích nghi của cơ thể Có 4 hệ thống nội bào dễ bị tổn thương: ­Màng tế bào: ALTT, nồng độ ion ­Hô hấp tế bào­năng lượng mất ­Sinh tổng hợp protein ­Bộ gen 2.Cơ chế nguyên nhân quan trọng 2.1 Thiếu máu, thiếu oxy: • Hồi phục tổn thương: trương phồng tế bào (giảm E, tăng ca tự nội bào,ổan phẩm chuyển hoá), giảm pH nội bào, giảm tổng hợp P • Khơng hồi phục: Hình thái: khơng bào hố, can xi tích luỹ, Enzym thối biến P, kết tủa phospholipide, can- xi hoá, cặn a béo dẫn đến savon hoá can xi Hậu quả: TLT chức năng, rối loạn sâu sắc cấu trúc (màng tế bào) 2.2.Vai trò gốc tự do: chế tổn thương gặp ngộ độc hoá chất, chiếu tia, tế bào già.v.v 2.3 Tổn thương hố học • Tác dụng trực tiếp: tế bào sử dụng, hấp thu, tiết tập trung chất tổn thương dễ Ví dụ Clorua Hg • Tác dụng gián tiếp: thơng qua GTD ví dụ CCl3 CCl4 chuyển hố gan • Cơ chế sản xuất GTD: Tia xạ (tử ngoại, tia X.v.v.): H2O2 bị xạ ion hố tạo H., OH • Phản ứng oxy hố khử: O2., H2O2, OH • Chuyển hố gốc ngoại lai : ví dụ CCl4 gan • GTD tồn ngắn, phần lớn tự huỷ, enzym nội bào phá huỷ aging kid Các gene liên quan • • • Gene ngăn ngừa apoptosis: bcl-2 bcl-xl Gene tăng cường apoptosis: bax, bad, bak Nếu gen kết hợp với bcl-2, bcl-xl; tế bào khơng chết Tùy theo loại bcl-2 phosphoryl hóa kinase gây chết tế bào khơng? Có thể thấy bcl-2 tăng biểu lộ số tế bào ung thư, ngăn ngừa pha hủy tế bào, chết tế bào hóa trị liệu, làm trơ với thuốc Oncogene (gene sinh ung thư) anti-oncogene (gene ức chế ung thư): oncogene gồm proto-oncogene tức oncogene tế bào (c onc, cellular oncogene) oncogene virus (v onc) Các c onc tiền gen sinh ung thư (proto-oncogene) bình thường hoạt động thời kỳ phôi Chức sinh học c-oncogene sản phẩm gene này: GF khác nhau, GFR, chất dẫn truyền tín hiệu màng bào tương, yếu tố chép nhân Các IGF (insulin like GF), PDGF, sản phẩm gene src, H-ras, N ras, Ki ras, myc, myb, N myc, fos, yes, ros, fas, erb B, sis Tất có hoạt tính tyrosine kinase, định vị vị trí khác tế bào biểu lộ giai đoạn khác chu kỳ tế bào, huy phân bào Hoạt hóa oncogene liên quan nhiều chế bệnh sinh ung thư Gene ức chế sinh ung thư (anti Onc tumor suppressor gene) • • • Ung thư xảy chức ức chế phân bào, ức chế phát triển ung thư khả phân bào không kiểm soát Hai gene ức chế ung thư chủ yếu gene Rb-1 p53 Gene Rb1 nằm cánh dài NST 13, sản phẩm gắn DNA, kiểm sốt chu kỳ tế bào khơng cho vào pha S cần thiết Gene p53 nằm cánh ngắn NST 17, có sản phẩm protein nhân 53kDa, ngăn cản pha G1 vào pha S G2 sang M Sự hoạt hóa oncogene xảy có bất thường NST (chuyển đoạn, đoạn, chèn thêm…) Có đột biến làm tăng hay giảm sản phẩm gene kiểm soát chu kỳ phân bào Gene sửa chữa DNA Cơ chế sinh ung thư phụ thuộc tính cảm thụ bệnh, tính đề kháng tự nhiên, đặc hiệu , khả tự sửa chữa thương tổn DNA tế bào Các gene sửa chữa đảm bảo nguyên ven gene Các trường hợp thiếu hụt hay rối loạn gene sửa chữa DNA gây số bệnh bẩm sinh, có nguy cao ung thư (ung thư đại tràng khơng polyp di truyền), gene nhóm nằm NST số Msh-2 Ở số gia đình bệnh liên quan với nguy ung thư nội mạc tử cung Tóm lại có nhóm gene q trình sinh ung thư gene gây ung thư, gene ức chế, gene sửa chữa nhỏ vừa DNA gene huy trình apoptosis Thời gian tiềm tàng để xuất phát triển ung thư dài (hàng chục năm) hay ngắn (tháng, năm) đủ để tích lũy đột biến để gây tế bào biến chuyển ác tính Cơ chế ngồi gene (epigenetic) Cơ chế khóa gene hiên tượng methyl hóa DNA Đây sở cho tự bảo vệ q trình tiến hóa nhằm khóa gene ngoại lai tích hợp vào tế bào trình tiến hóa Nếu tế bào xử lý 5-azacytidine khử methyl xuất dẫn đến kích thích gene virus tích hợp vào DNA tế bào Nói chung gene hoạt động phiên mã trạng thái khơng methyl hóa gene tĩnh (gene bị khóa) trạng thái methyl hóa Cơ chế methyl hóa vùng giàu cytosin-guanin (đảo CpG) vùng khởi động (promotor) tế bào thân (soma) chế khóa chung gene trạng thái tĩnh Đặc điểm sinh học tế bào ác tính Khơi u buồng trứng Tân sinh mạch máu khối u • • • Tế bào ác tính tăng trưởng khơng điều hịa khơng kiểm sốt tượng ức chế apoptosis xảy đồng thời 1.Trong điều kiện bình thường đa số tế bào tăng sinh, biệt hóa để tự đổi cân với số lượng tế bào già cỗi chết Số lượng tế bào gốc nằm tổ chức đủ bảo đảm chức tăng sinh tự đổi tế bào, mã di truyền định nên cố định Ví dụ đổi da, tế bào máu.v.v Dĩ nhiên tác động yếu tố ngoại bào nội bào khác Ung thư bệnh lý gene rối loạn gene: biểu tế bào gốc: tế bào bị biến chuyển ác tính Thường phải có 510 đột biến (xảy nhiều năm) gây rối loạn nhiều gene Các sản phẩm gene bất thường làm tế bào tăng sinh khơng kiểm sốt Tế bào gốc phân bào tạo thành clon tế bào ung thư Khả tăng sinh liên tục di truyền cho hệ tế bào cháu tế bào gốc ác tính; có tế bào ung thư người có nguồn gốc đa clon xuất thêm đột biến Có thể xác định dễ dàng kỹ thuật hóa mơ MD, MDHQ, di truyền tế bào, sinh học phân tử Các marker kháng nguyên bề mặt, enzym, receptor… • • • • Các tế bào ác tính tính chất ức chế phân bào tiếp xúc Rối loạn biệt hóa tế bào: rối loạn biệt hóa hình thái hay chuyển hóa chất Ví dụ khơng có enzym biệt hóa tổ chức lành (tế bào khơng tổng hợp Ig) có khuynh hướng tổ chức non tăng sinh mạnh (AFP…) 3.Hoạt hóa oncogene, bất hoạt anti-oncogene, gene sửa chữa DNA hay rối loạn gene mã cho apoptosis 4.Cơ chế rối loạn phân bào tóm tắt: p53 giảm hay đột biến, tăng hoạt tính telomerase, tăng hoạt oncogene làm tăng GF, GFR gây hoạt hóa liên tục dịng thác kinase C (phân tử dẫn truyền tín hiệu, yếu tố chép nhân), rối loạn apoptosis, rối loạn gene sửa chữa DNA, biến đổi protein xương tế bào (skeleton) làm tính chất ức chế phân bào tiếp xúc, rối loạn ngồi gene có vai trị rối loạn phân bào biệt hóa Tính chất xâm lấn vào tổ chức xung quanh Đặc tính tế bào K • Tế bào ung thư tách dễ dàng từ khối u mẹ mối liên kết tế bào lỏng lẻo • Ái tính tế bào ung thư tổ chức định 1.Các điều kiện để di ung thư: thoát khỏi đáp ứng miễn dịch, tạo mạch máu mới, tương hợp tế bào ung thư tổ chức neo lại qua cytokin theo chế cận tiết, tự tiết hay vô tiết Cơ chế cận tiết: tế bào K di neo lại sống nhờ GF tế bào chổ Cơ chế tự tiết: tế bào K di tiết GF từ Cơ chế vô tiết: khối u lớn tế bào K khơng cịn chịu chi phối GF nội hay ngoại sinh (tự tiết hay cận tiết) Ngồi ra, tế bào K cịn có khả di chuyển, vận động GF tạo máu, nhờ tyrosin kinase Có ba gene liên quan di ung thư ras, fos, myc 2.Cơ chế mối liên kết tế bào K lỏng lẻo làm dễ di xâm lấn: nồng độ Can xi nội bào thấp, điệntích bề mặt khối u tăng, tính vận động tế bào u cao, tăng tính dính màng bào tương, tính thấm enzym thể tiêu tăng lên, protease thể tiêu có vai trò xâm lấn tổ chức xung quanh tăng tổng hợp tăng giải phóng enzym, tế bào bong áp lực vùng ngoại vi thay đổi khối u lớn Tạo mạch máu -Sự tạo mach máu cần thiết cho khối u di căn, gồm bước sau: +Sự phân hủy protein màng đáy mao mạch mẹ cho phép nhú đoạn mạch máu +Di chuyển tế bào nội mạc mạch yếu tố tạo mạch kích thích tăng sinh tế bào nội mạc mạch +Phát triển tế bào nội mạc mạch tạo nên ống mạch, biệt hóa tạo mạch máu -Đặc điểm mạch máu mới: màng đáy mỏng, nhiều lỗ thủng, thành mạch chưa kín, liên kết tế bào chưa hoàn chỉnh lưu thông tế bào dễ dàng -Các chất tạo mạch tế bào K tiết tế bào viêm đại thực bào Trong số có hai chất quan trọng bFGF (yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi kiềm) yếu tố phát triển tế bào nội mạc (vascular endothelial growth factor: VEGF) Hai chất gắn với proteoglycan màng đáy dễ dàng giải phóng màng đáy tổn thương, chúng kích thích té bào nội mạc tiết protease để phân hủy màng đáy, thúc đẩy tế bào nội mạc tăng sinh di chuyển, TNF alpha góp phần tao mạch Sự tao mạch đưa chất dinh dưỡng oxy vào khối u, đồng thời GF tế bào nội mạc tân mạch kích thích tế bào K phát triển Một số yếu tố ức chế tạo mạch: p53, angiostatin, thropospodin (khi thiếu p53 sản xuất thropospodin tế bào K giảm) nên làm thuận lợi cho tạo mạch Tình trạng thiếu oxy tổ chức có tác dụng kích thích tạo mạch Có thể tăng khả di với hormon sinh dục, corticosteroid ... truyền định nên cố định Ví dụ đổi da, tế bào máu.v.v Dĩ nhiên cịn tác động yếu tố ngoại bào nội bào khác Ung thư bệnh lý gene rối loạn gene: biểu tế bào gốc: tế bào bị biến chuyển ác tính Thường... gây rối loạn nhiều gene Các sản phẩm gene bất thường làm tế bào tăng sinh không kiểm soát Tế bào gốc phân bào tạo thành clon tế bào ung thư Khả tăng sinh liên tục di truyền cho hệ tế bào cháu tế. .. chép nhân), rối loạn apoptosis, rối loạn gene sửa chữa DNA, biến đổi protein xương tế bào (skeleton) làm tính chất ức chế phân bào tiếp xúc, rối loạn ngồi gene có vai trị rối loạn phân bào biệt