Tác dụng ngoại ý của methotrexate trong điều trị bệnh lý tân sinh nguyên bào nuôi

Phác đồ chủ yếu hiện nay cho bệnh lý tân sinh nguyên bào nuôi nguy cơ thấp là đơn hóa trị MTX/FA 8 ngày. Do cơ chế điều trị không đặc hiệu nên ngoài hiệu quả điều trị còn tiềm ẩn nguy cơ gặp phải những tác dụng không mong muốn. Bài viết trình bày xác định tần suất và các yếu tố liên quan đến tăng men gan ở bệnh nhân tân sinh nguyên bào nuôi nguy cơ thấp điều trị MTX.

Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số * 2021 Nghiên cứu Y học TÁC DỤNG NGOẠI Ý CỦA METHOTREXATE TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH LÝ TÂN SINH NGUYÊN BÀO NUÔI Nguyễn Thị Giang1, Võ Minh Tuấn1 TÓM TẮT Đặt vấn đề: Phác đồ chủ yếu cho bệnh lý tân sinh nguyên bào nuôi nguy thấp đơn hóa trị MTX/FA ngày Do chế điều trị khơng đặc hiệu nên ngồi hiệu điều trị tiềm ẩn nguy gặp phải tác dụng không mong muốn Mục tiêu: Xác định tần suất yếu tố liên quan đến tăng men gan bệnh nhân tân sinh nguyên bào nuôi nguy thấp điều trị MTX Phương pháp: Nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu, lấy mẫu toàn 163 bệnh nhân tân sinh nguyên bào nuôi nguy thấp điều trị MTX/FA từ tháng 10/2019 đến tháng 06/2020 BVTD Phân tích sống cịn Kaplan-Meier để khảo sát tần suất tăng men theo thời gian Xá17c định yếu tố liên quan đến tăng men gan qua mơ hình hồi quy Cox Xây dựng Nomogram giúp tiên đoán nguy đồ thị trực diện Kết quả: Tần suất tăng men gan 47/163 trường hợp tương đương 28,83% Tăng men gan xảy nhiều sau chu kì với 16 trường hơp, sau chu kì với 14 trường hợp, sau chu kì trường hợp, sau chu kì 4,5,6 4,2,1,1 trường hợp Khơng có trường hợp sau chu kì 8,9 Nhóm BN có AST trước hóa trị >25 UI/L có nguy tăng men gan gấp 2.294 lần so với nhóm có AST trước hóa trị ≤25 UI/L Xây dựng mơ hình Nomogram dựa hồi quy Cox với yếu tố đa biến gồm: tuổi, BMI, AST trước hóa trị, ALT trước hóa trị Các tác dụng phụ khác ghi nhận bao gồm loét miệng, tiêu chảy, nơn ói, rụng tóc với tỉ lệ 18,4%, 14,72%, 10,43%, 4,91% Hầu hết mức nhẹ, không cần điều trị chuyên biệt Kết luận: Tần suất tăng men gan chung 28,83%, xảy vịng 3-4 chu kì đầu AST trước hóa trị yếu tố có liên quan tới tình trạng tăng men gan Biểu đồ Nomogram giúp bác sĩ dễ dàng ước tính nguy tăng men gan bệnh nhân tân sinh nguyên bào nuôi điều trị MTX/FA Từ khóa: tăng men gan, tân sinh ngun bào ni ABSTRACT SIDE EFECT OF METHOTREXATE IN GESTATIONAL TROPHOBLASTIC NEOPLASIA TREATMENT Nguyen Thi Giang, Vo Minh Tuan * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol 25 - No - 2021: 114 - 122 Background: Most cases of GTN in Tu Du hospital is treated with a course of methotrexate with folinic acid given in between dosages (MTX/FA protocol) MTX is able to effectively arrest the growth of cancer cells, however, fast growing normal tissues are also easily affected Therefore, adverse effects of MTX are known to occurred frequently at these sites Objective: Identify the incidence and related factors of elevated transaminases in low-risk gestational trophoblastic disease patients treated with methotrexate Methods: Prospective cohort We selected entire 163 patients with low-risk gestational trophoblastic disease, treated with methotrexate and folinic acid, from October 2019 to June 2020 at Tu Du hospital Kaplan-Meier survival analysis is performed to determine the incidence of elevated transaminases over time We apply Cox regression model in order to identify factors related to elevated transaminases and build a Nomogram to predict Bộ môn Phụ Sản Đại học Y Dược TP HCM Tác giả liên lạc: GS.TS.BS Võ Minh Tuấn ĐT: 0909727199 114 Email: vominhtuan@ump.edu.vn Chuyên Đề Sản Phụ Khoa Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số * 2021 the risk of elevated transaminases Results: The incidence of elevated transaminases is 28.83% Out of 47 cases of elevated transaminases, 16 cases occurred after cycle of treatment, 14 cases occurred after cycles and cases appeared after cycles, and after 4, 5, and cycles, there were only 4, 2, cases of elevated transaminases, respectively There were no cases after treatment cycle eighth and ninth In patients with pre-treatment AST >25 UI/L, the risk of elevated transaminases is 2.29 times higher than in patience with pre-treatment AST 40 BMI (kg/m ) ≤25 >25 HbsAg Âm tính Dương tính AST trước HT (UI/L) ≤25 >25 Tần số Tỷ lệ 124 39 76,07 23,93 151 12 92,64 7,36 153 10 93,87 6,13 130 33 79,75 20,25 Chuyên Đề Sản Phụ Khoa Đặc điểm ALT trước HT (UI/L) ≤25 >25 Số lần sinh Chưa sinh lần lần ≥2 lần Sảy/bỏ thai Có Khơng Tiền TT/BNBN Có Khơng Nhóm máu O A B AB Cắt TC Khơng Có Hóa dự phịng trước Khơng Có Tần số Tỷ lệ 129 34 79,14 20,86 46 50 67 28,22 30,67 41,11 69 94 42,33 57,67 162 0,61 99,39 68 31 53 11 41,72 19,02 32,52 6,75 123 40 75,46 24,54 150 13 92,02 7,98 Trong nghiên cứu chúng tơi, BMI trung bình mẫu nghiên cứu 21,24 Trong BMI cao 38,7, thấp 15,4 Về số lần sinh, 41,11% bệnh nhân sinh lần trở lên, số bệnh nhân chưa sinh lần chiếm tỉ lệ thấp 28,22% Về tiền sảy bỏ thai khơng có khác biệt nhiều Trong nghiên cứu có bệnh nhân có tiền thai trứng Để xác định yếu tố có liên quan tới tăng men gan, chúng tơi chia giá trị AST làm khoảng ≤25 UI/L >25 UI/L Đây khoảng bách phân vị 75 nghiên cứu chúng tơi Có 33 trường hợp, tương đương 20,25% có giá trị AST trước hóa trị >25 UI/L Tương tự, chúng tơi chia ALT trước hóa trị làm khoảng, ≤25 UI/L >25 UI/L Có 34 trường hợp (20,86%) có giá trị ALT trước hóa trị >25 UI/L Về nhóm máu, nghiên cứu chúng tơi, tỉ lệ nhóm máu theo thứ tự giảm dần O, B, A, AB, cụ thể 41,72%, 19,02%, 32,52% 6,75% 117 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số * 2021 95% KTC 0,38-5,28 3,86-12,51 13,83-26,57 22,02-36,44 63,56-77,98 Về tỉ lệ chung, số 163 bệnh nhân nghiên cứu chúng tơi, có bệnh nhân tăng AST, chiếm 1,84% 12 bệnh nhân (7,36%) tăng ALT, 32 bệnh nhân tăng số AST ALT (19,63%) Do tăng AST hay ALT có điều trị giống nên xét tăng men gan bệnh nhân có tăng AST tăng ALT Như vậy, có 47 ca tăng AST ALT, chiếm 28,83% (22,02-36,44%) Bảng 3: Tần suất tăng men gan theo thời gian Thời gian Tăng men gan (chu kì) (n= 47) 16 14 4 Tần suất 95% KTC 9,82 18,65 24,96 29,96 34,48 40,44 52,53 52,53 52,53 6,13-15,52 13,42-25,28 18,88-32,57 22,82-38,87 25,86-44,98 27,94-55,92 31,51-76,59 31,51-76,59 31,51-76,59 Kaplan-Meier failure estimate 1.00 Tỷ lệ 1,84 7,36 19,63 28,83 71,17 0.75 Tần số 12 32 47 116 0.50 Chỉ tăng AST Chỉ tăng ALT Tăng AST ALT Tăng AST ALT Không tăng 0.25 Bảng 2: Tần suất tăng men gan (n=163) trường hợp tăng men gan xảy chu kì 4, trường hợp xảy chu kì thứ 5, trường hợp chu kì 6, trường hợp chu kì Như có tới 39/47 trường hợp tăng men gan xảy vịng chu kì đầu 0.00 Về điều trị trước hóa trị, tất bệnh nhân hút nạo 40 bệnh nhân tương đương 24,25%, cắt tử cung, 13 trường hợp (7,98%) có hóa dự phòng trước điều trị Nghiên cứu Y học 10 chu ki Hình 1: Tần suất tăng men gan tích lũy theo thời gian Hình cho thấy 50% bệnh nhân BBTGBA nghiên cứu tái phát vịng chu kì Sau phân tích hồi quy Cox đơn biến 15 yếu tố, đưa yếu tố có p 25 ALT trước HT ≤25 >25 P (**): kiểm định hồi quy Cox đa biến, HR (*): hiệu chỉnh HR thô Nomogram ALT truoc HT 25 AST truoc HT 25 BMI 25 Tuoi 40 10 11 Score Chu Chu Chu Chu ki ki ki ki 8 4 7 10 11 12 13 14 15 Total score 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 Hình 2: Mơ hình nomogram Biểu đồ Nomogram giúp tiên lượng tỷ lệ tăng men gan thực hành lâm sàng Biểu đồ có phần: phần điểm (score) yếu tố nguy cơ, phần điểm tổng cộng (total score) xác suất sống chưa tái phát theo thời gian Phần 1: Với gía trị yếu tố nguy cho tương ứng điểm thang score Sau cộng điểm yếu tố nguy tổng điểm nguy Phần 2: Từ tổng điểm nguy thang total score, chiếu lên thang thời gian ta tính xác suất sống chưa tái phát tương ứng Bảng 5: Tác dụng ngoại ý khác Bảng Tác dụng Loét miệng Khơng ảnh hưởng Nhẹ Trung bình Tiêu chảy Khơng tiêu chảy Tần số (n) Tỷ lệ 133 29 81,59 18,4 0,61 139 85,28 Chuyên Đề Sản Phụ Khoa Bảng Tác dụng Nhẹ Rụng tóc Khơng rụng tóc Nhẹ Buồn nơn/nơn Không Nhẹ Tần số (n) 24 Tỷ lệ 14,72 155 95,09 4,91 146 17 89,57 10,43 BÀN LUẬN Các đặc điểm dịch tễ học bệnh nhân nghiên cứu tập trung chủ yếu độ tuổi sinh sản, tỉnh thành ngồi TP Hồ Chí Minh, nghề nghiệp chủ yếu cơng nhân, nơng dân nội trợ, có tới gần 30% bệnh nhân có tình trạng kinh tế mức khó khăn Các đặc điểm tương đồng với nghiên cứu tác giả khác nghiên cứu dân số bệnh lý nguyên bào nuôi bệnh viện Từ Dũ 119 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số * 2021 Về tỉ lệ tăng men gan chung, có 47 ca tăng AST ALT, chiếm 28,83% (22,02-36,44%) Kết tương đương với kết kết nghiên cứu Lê Sỹ Phương(14), 24,9%, tương đồng đặc điểm dịch tễ, nhân chủng học đối tượng nghiên cứu Tỉ lệ thấp nhiều so với nghiên cứu Kang WD(9) báo cáo năm 2014 52,54% Có thể lực cỡ mẫu cịn thiếu Cỡ mẫu Kang WD gồm 59 bệnh nhân điều trị phác đồ MTX/FA Tỉ lệ cao so với nghiên cứu Chaloui GE (2009)(12) 8,5% Có thể khác biệt dân số nghiên cứu Nghiên cứu Chaloui GE thực Pháp, có quần thể dân số với đặc điểm nhân chủng học khác với quần thể dân số Tuy nhiên so sánh với nghiên cứu cho thấy tỉ lệ tăng men gan nhiều thay đổi nghiên cứu Nghiên cứu Y học thấy hầu hết tăng men gan xảy thời gian đầu, thích ứng tỉ lệ tăng men gan xảy chu kì sau Trong nghiên cứu khác chưa ghi nhân giá trị Về yếu tố liên quan tới tình trạng tăng men gan, bệnh nhân có AST trước hóa trị >25 UI/L có nguy tăng AST/ALT gấp 2,294 lần so với nhóm có AST trước HT ≤25 UI/L, p 25 UI/L có nguy tăng AST/ALT gấp 2,294 lần so với nhóm có AST trước HT ≤25 UI/L, p