Giá trị của các xét nghiệm tự kháng thể anti dsDNA, anti nucleosome, anti c1q trong chẩn đoán và theo dõi viêm thận lupus TT

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - HUỲNH NGỌC PHƯƠNG THẢO GIÁ TRỊ CỦA CÁC XÉT NGHIỆM TỰ KHÁNG THỂ: ANTI-dsDNA, ANTI-NUCLEOSOME VÀ ANTI-C1q TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ THEO DÕI VIÊM THẬN LUPUS Ngành: NỘI THẬN – TIẾT NIỆU Mã số: 62720146 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC TP Hồ Chí Minh, năm 2021 Cơng trình hồn thành tại: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Trần Thị Bích Hương Phản biện 1: Phản biện 2: Phản biện 3: Luận án bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp trường họp Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh vào hồi ngày tháng năm Có thể tìm hiểu Luận án thư viện: - Thư viện Quốc gia Việt Nam - Thư viện Khoa học Tổng hợp TP Hồ Chí Minh - Thư viện Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh GIỚI THIỆU LUẬN ÁN Lý tính cần thiết nghiên cứu Viêm thận lupus có bệnh cảnh nặng nề, có tỉ lệ tử vong cao diễn tiến nhanh đến suy thận giai đoạn cuối, làm tăng gánh nặng cho gia đình xã hội Đặc tính bệnh diễn tiến mạn tính, thành nhiều đợt bùng phát xen kẽ thời gian lui bệnh Sinh thiết thận với số hoạt động mô học góp phần cung cấp ý nghĩa chẩn đốn xác định tiên lượng bệnh Tuy nhiên, việc lặp lại sinh thiết thận nhiều lần rõ ràng khó khăn tốn kém, đưa đến tai biến ngồi ý muốn cho bệnh nhân Vì vậy, nhu cầu tìm xét nghiệm huyết học dễ làm, tốn kém, lặp lại nhiều lần mà khơng ảnh hưởng bệnh nhân, có khả dự đốn sớm đợt bùng phát có khả phản ánh độ hoạt động bệnh để kịp thời điều trị trở nên vô cấp thiết Kháng thể kháng chuỗi xoắn kép DNA (anti-dsDNA) từ 60 năm qua, xem dấu sinh học, theo dõi độ hoạt động lupus, đặc biệt tình trạng tổn thương thận Gần đây, dựa vào nghiên cứu thực nghiệm, nucleosome C1q giải phóng từ q trình lọc tế bào chết theo chương trình, chứng minh đóng vai trị quan trọng chế sinh bệnh viêm thận lupus Nhiều nghiên cứu chứng minh vai trò xét nghiệm kháng thể antinucleosome, anti-C1q chẩn đoán theo dõi độ hoạt động viêm thận lupus, có số cho kết đối lập Tại Việt Nam, kháng thể anti-dsDNA khảo sát số nghiên cứu lâm sàng mục đích khác chưa đánh giá giá trị cách chi tiết Kháng thể anti-nucleosome đánh giá nghiên cứu cắt ngang Bệnh viện Da Liễu TPHCM, mà chưa đánh giá tổn thương thận Kháng thể anti-C1q xét nghiệm mới, chưa thẩm định Việt Nam Vì vậy, chúng tơi tiến hành đề tài nghiên cứu để xem xét giá trị xét nghiệm có ý nghĩa bệnh nhân viêm thận lupus người Việt Nam, nhằm đưa cơng cụ chẩn đốn theo dõi mới, giúp ích việc điều trị hiệu Mục tiêu nghiên cứu Xác định tỉ lệ bệnh nhân viêm thận lupus hoạt động có kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q dương tính thời điểm nhận vào nghiên cứu Khảo sát mối liên quan kháng thể anti-dsDNA, antinucleosome, anti-C1q với tổn thương mô bệnh học thận thời điểm nhận vào nghiên cứu Khảo sát giá trị kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q theo dõi viêm thận lupus sau tháng điều trị Những đóng góp nghiên cứu mặt lý luận thực tiễn Phần lớn nghiên cứu giới thực bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống (SLE) nói chung, viêm thận lupus chiếm phần nhỏ, chủ yếu so sánh với lâm sàng, nghiên cứu có sinh thiết thận Tại Việt Nam, chưa có nghiên cứu giá trị kháng thể anti-nucleosome anti-C1q bệnh nhân viêm thận lupus Nghiên cứu có cỡ mẫu lớn (144 bệnh nhân) có theo dõi sau tháng điều trị, sử dụng tiêu chuẩn vàng tổn thương mô bệnh học Vì vậy, đề tài có tính mới, có ý nghĩa thực tiễn khơng trùng lắp với tài liệu cơng bố nước ngồi nước Bố cục luận án Luận án gồm 134 trang: phần mở đầu trang, câu hỏi mục tiêu nghiên cứu trang, tổng quan tài liệu 32 trang, phương pháp nghiên cứu 21 trang, kết nghiên cứu 39 trang, bàn luận 36 trang, hạn chế, kết luận kiến nghị trang Luận án có 41 bảng, 12 hình, 32 biểu đồ, sơ đồ, có 159 tài liệu tham khảo bao gồm 11 tài liệu tiếng Việt 148 tài liệu tiếng Anh Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan lupus ban đỏ hệ thống viêm thận lupus Lupus ban đỏ hệ thống (SLE) bệnh tự miễn, ảnh hưởng nhiều quan, gặp nhiều phụ nữ lứa tuổi sinh đẻ Viêm thận lupus gặp 40%-60% trường hợp, có tần suất cao biểu nặng người da đen, người Châu Á, người gốc Tây Ban Nha Bồ Đào Nha Nguyên nhân chưa rõ, có nhiều yếu tố liên quan: di truyền, hormone, mơi trường, định kháng nguyên Hiện có bảng tiêu chuẩn chẩn đoán xác định SLE: ACR 1997, SLICC 2012, EULAR/ACR 2019 Viêm thận lupus cần sinh thiết thận, phân loại theo ISN/RPS 2004, cải biên 2018, kèm đánh giá độ hoạt động mạn tính NIH Các xét nghiệm huyết học nhằm mục đích chẩn đốn theo dõi hoạt động bệnh với tần suất dương tính khác kháng thể 1.2 Tổng quan kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q Về tự kháng nguyên anti-dsDNA chuỗi xoắn kép DNA, anti-nucleosome nucleosome, anti-C1q vùng giống collagen tiểu đơn vị C1q Cả kháng thể sử dụng phương pháp phát ELISA 1.3 Tình hình nghiên cứu xét nghiệm tự kháng thể: antidsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q chẩn đoán theo dõi viêm thận lupus Các nghiên cứu có cỡ mẫu nhỏ, nghiên cứu có số lượng bệnh nhân 100 ca, chủ yếu chẩn đoán dựa vào lâm sàng, nghiên cứu có sinh thiết thận Đa số nghiên cứu thiết kế cắt ngang, bệnh chứng hồi cứu; có vài nghiên cứu có theo dõi dọc Kết đạt không thống hồn tồn nghiên cứu Phân tích gộp tác giả Yin Y tác giả Eggleton P cho thấy kháng thể anti-C1q có độ nhạy trung bình 74%, độ chun trung bình 77% dùng chẩn đốn viêm thận lupus hoạt động, cao so với kháng thể anti-dsDNA phần lớn nghiên cứu Cả số phần lớn liên quan đến độ hoạt động bệnh dùng để theo dõi độ hoạt động theo diễn tiến thời gian kết điều trị Kháng thể anti-nucleosome có ý nghĩa trường hợp anti-dsDNA âm tính Tuy nhiên, có kết mâu thuẫn với liệu Chẳng hạn nghiên cứu tác giả Ho A., Villegas-Zambrano N cho thấy nồng độ kháng thể sụt giảm xuất đợt bùng phát bệnh; kháng thể antinucleosome anti-C1q khơng giúp phân biệt lupus có tổn thương thận hay khơng Một báo phân tích hệ thống y văn sở liệu MEDLINE EMBASE năm 2015 hai tác giả Gensous N Marti A từ 4668 liệu có 69 nghiên cứu đủ tiêu chuẩn chọn lựa cho thấy kháng thể anti-dsDNA, anti-C1q, bổ thể C3, C4 dấu sinh học có nhiều hứa hẹn việc tiên đoán đợt bùng phát, đặc biệt viêm thận lupus Tuy nhiên, kết phân tích không thấy dấu sinh học xem trội so với dấu khác Vì vậy, định tiến hành nghiên cứu để thẩm định xem kháng thể chưa sử dụng việt Nam có ý nghĩa chẩn đoán theo dõi viêm thận lupus, bệnh có tần suất mắc bệnh Việt Nam cao so với giới có tỉ lệ tử vong, tỉ lệ bệnh phối hợp nguy diễn tiến đến suy thận giai đoạn cuối cao Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Thiết kế nghiên cứu: nghiên cứu tiến cứu, có thiết kế cắt ngang thời điểm: lúc ban đầu sau tháng điều trị 2.2 Mẫu nghiên cứu: Các bệnh nhân (BN) viêm thận lupus đến khám điều trị ba nơi: Phòng khám Nội Thận Khoa Nội Thận – Thận nhân tạo Bệnh viện Đại học Y Dược TPHCM, Phòng khám Khoa Nội tiết – Thận Bệnh viện Nhân Dân Gia Định, Phòng khám Khoa Nội Thận Bệnh viện Chợ Rẫy khoảng thời gian từ tháng 04 năm 2014 đến tháng 03 năm 2019, thỏa tiêu chuẩn chọn mẫu, khơng có tiêu chuẩn loại trừ, đồng ý tham gia nghiên cứu ký giấy chấp thuận tham gia, chọn vào nghiên cứu đủ cỡ mẫu cần thiết 2.3 Cỡ mẫu Áp dụng cơng thức tính cỡ mẫu cho nghiên cứu ước lượng tỉ lệ dân số: n = [z2(1- /2) x p x (1 – p)]/d2, n cỡ mẫu; z = 1,96 độ tin cậy 95%; p tần suất xét nghiệm dương tính BN viêm thận lupus hoạt động, d sai số biên Theo y văn, tần suất dương tính BN viêm thận lupus hoạt động xét nghiệm dao động nhiều, phần lớn khoảng 60-80%, chúng tơi chọn p 70% sai số biên 10% Do đó, cỡ mẫu là: n=[(1,96) x 0,7 x 0,3]/ (0,1)2 = 81 Do tỉ lệ mẫu ước tính 10-20%, chúng tơi thu nhận 100 BN vào nghiên cứu ban đầu, khảo sát đặc điểm ban đầu tính nồng độ kháng thể Sau đó, để xem xét nồng độ kháng thể thay đổi tương ứng với tiêu chuẩn lâm sàng, chọn thời điểm theo dõi sau tháng điều trị 2.4 Tiêu chuẩn thu nhận loại trừ Tiêu chuẩn thu nhận (1) Từ 16 tuổi trở lên; (2) chẩn đoán SLE theo tiêu chuẩn Hiệp Hội Thấp học Hoa Kỳ (ACR); (3) viêm thận lupus hoạt động; (4) đồng ý tham gia nghiên cứu; (5) đồng ý sinh thiết thận Tiêu chuẩn loại trừ (1) phụ nữ có thai; (2) có tổn thương cầu thận khác kèm bệnh lupus: Đái tháo đường, hậu nhiễm, thuốc, di truyền, ung thư; (3) có tình trạng nhiễm khuẩn cấp mạn; (4) có chống định sinh thiết thận, rối loạn đông máu nặng, tăng huyết áp chưa kiểm soát, viêm thận viêm quanh thận hoạt động, nhiễm khuẩn da vị trí sinh thiết, bệnh nhân khơng hợp tác, dị dạng cấu trúc thận có nguy sinh thiết, thận teo nhỏ, thận độc nhất; (5) viêm gan mạn, xơ gan; (6) suy thận mạn giai đoạn cuối 2.5 Định nghĩa biến số - Viêm thận lupus hoạt động: xuất protein niệu >0,5-1 g/ngày (24 giờ) tỉ lệ protein:creatinine niệu (Protein Creatinine Ratio: PCR)> 50 mg/mmol xuất sau đạt thuyên giảm hoàn toàn, gấp đơi lượng protein niệu trước lớn 1g/ngày (24 giờ); cặn lắng nước tiểu hoạt động (tiểu máu có khơng có kèm theo trụ niệu trụ hồng cầu, trụ hemoglobin, trụ hạt, trụ ống thận phối hợp) kèm tăng creatinine huyết ≥ 25% so với giá trị - Tiểu máu hồng cầu >50/µL que nhúng nước tiểu > 5/Quang trường 40 soi cặn lắng, > 5000/phút làm cặn Addis - Viêm thận lupus không hoạt động: protein niệu