Đây là lý do nhóm nghiên cứu đặt mục tiêu kết hợp combretastatin, một hợp chất kháng ung thư, và celecoxib, một chất kháng viêm theo cơ chế COX2, là các chất bắt nguồn ch[r]
(1)BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌCVÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM
HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ -
NGUYỄN THỊ THÚY HẰNG
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH KHÁNG VIÊM, KHÁNG UNG THƢ CÁC HỢP CHẤT LAI COXIB – COMBRETASTATIN
TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC
Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: 1.PGS TS Ngô Quốc Anh PGS.TS Vũ Đình Hồng
(2)Phòng Nghiên cứu phát triển dƣợc phẩm
Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học Cơng nghệ Việt Nam
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC
PGS TS Ngô Quốc Anh
PGS TS Vũ Đình Hồng
Phản biện 1:
Phản biện 2:
Phản biện 3:
Luận án bảo vệ hội đồng chấm luận án cấp Nhà nước Học Viện Khoa học Công nghệ
Vào hồi
Có thể tìm thấy luận án tại:
(3)1
MỞ ĐẦU
1 Tính cấp thiết luận án
Ung thư nhóm bệnh liên quan đến việc phân chia tế bào cách vô tổ chức tế bào có khả xâm lấn mô khác cách phát triển trực tiếp vào mô lân cận di chuyển đến nhiều vị trí khác (di căn) Theo thống kê tổ chức Ung thư tồn cầu GLOBOCAN năm 2018 nước có 300.000 người sống chung với ung thư, có 164.671 ca mới, 114.871 người tử vong bệnh Toàn cầu có khoảng 23 triệu người mắc, năm có 14 triệu người mắc triệu trăm nghìn người tử vong Tổ chức Y tế giới (WHO) xếp Việt Nam nằm 50 nước thuộc top đồ ung thư
Việc nghiên cứu tìm thuốc điều trị ung thư lại tác dụng phụ hướng giới khoa học quan tâm Trong số phương pháp điều trị nay, hóa trị liệu phương pháp điều trị ung thư sử dụng nhiều thuốc kháng ung thư - gây độc tế bào Một loại thuốc chống ung thư, sử dụng ngày hóa trị liệu, tác động đến chu kỳ tế bào để ức chế phát triển tế bào ung thư sau gây chết tế bào theo chương trình (apoptosis)
(4)tiêu vi ống sử dụng lâm sàng, cần tìm kiếm tác nhân khắc phục hạn chế kháng thuốc tác dụng phụ không mong muốn liệu pháp [3]
2 Mục tiêu luận án
1 Thiết kế cấu trúc hợp chất lai coxib - combretastatin Tổng hợp hợp chất lai coxib - combretastatin
3 Sàng lọc hoạt tính kháng ung kháng viêm hợp chất lai Xác định chế kháng viêm kháng ung thư hợp chất lai Tiến hành docking phân tử hợp chất lai coxib - combretastatin với hai đích tác dụng COX2 tubulin
3 Những nội dung nghiên cứu chủ yếu luận án
- Nghiên cứu tổng hợp hợp chất dị vịng lai hóa combretastatin celecoxib - Nghiên cứu tổng hợp hợp chất dị vòng aza- podophyllotoxin
- Xác định cấu trúc hợp chất tổng hợp - Sàng lọc hoạt tính chất tổng hợp
- Nghiên cứu sâu mặt chế tác dụng tác động lên chu kỳ tế bào số chất tiêu biểu
- Nghiên cứu khẳng định tương quan mô hình cấu trúc lai hóa mặt hóa học sinh học lớp chất mục tiêu
(5)3
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN
Tổng quan trình bày chung hợp chất kháng ung thư theo chế ức chế tubulin, sơ lược chế tubulin Nhóm hợp chất theo chế tubulin đề tài đáng quan tâm lĩnh vực nghiên cứu thuốc chống ung thư Các hợp chất combretastatin có hoạt tính sinh học phong phú ứng dụng điều trị số bệnh ung thư, chúng biết đến với hoạt tính gây độc tế bào theo chế ức chế trùng hợp tubulin vị trí colchicin [2] Cho đến hợp chất điều trị ung thư theo chế ứng dụng rộng rãi hướng nghiên cứu nhận nhiều quan tâm
- Tổng quan hợp chất combretastatin, thuộc lớp chất cis-stilben, nguồn phong phú hợp chất dẫn đường việc tìm kiếm loại thuốc mới, hợp chất điển resveratrol combretastatin A-4 phosphat thử nghiệm để điều trị bệnh Alzheimer ung thư lâm sàng Các stilben phân lập gần cho thấy có nhiều hoạt tính sinh học đa dạng, bao gồm tính chống oxy hóa, kháng khuẩn, chống sốt rét, gây độc tế bào, bảo vệ gan chống viêm Combretastatin A-4 (CA4) xem tác nhân gây độc tế bào tiềm ức chế mạnh trùng hợp vi ống cách gắn vào điểm gắn kết colchicin tubulin CA-4 có độc tính cao nhiều mơ hình tế bào ung thư, cấu trúc mục tiêu quan tâm
(6)nhất hợp chát pyrazole ứng dụng thương mại celecoxib, chất biết đến với hoạt tính kháng viêm mạnh, thuốc ức chế chọn lọc COX2 thông qua hoạt động prostaglandin gây q trình viêm đau mà khơng tác dụng lên prostaglandin COX1 có tác dụng bảo vệ đường tiêu hóa Hơn Celecoxib ức chế tăng sinh mơ hình
in vitro tế bào ung thư vú người MCF7 MDAMB-231 Một số nghiên cứu celecoxib hợp chất liên quan gây bắt giữ chu kỳ tế bào giai đoạn G0 /G1 dẫn đến tế bào chết theo chu trình apotosis, ức chế phát triển khối u ngăn chặn hình thành mạch khối u khơng có diện COX2
(7)5
CHƢƠNG 2: THỰC NGHIỆM 2.1 Hóa chất thiết bị
2.1.1 Hóa chất dung mơi 2.1.2 Thiết bị nghiên cứu
2.2 Các phƣơng pháp nghiên cứu
2.2.1 Phương pháp tổng hợp hữu 2.2.3 Phương pháp thử hoạt tính sinh học
2.3 Tổng hợp hợp chất lai coxib- combrestatin
2.3.1 Tổng hợp dẫn chất este chất lai este coxib - combretastatin
Hình 2.2. Tổng hợp dẫn chất este hợp chất lai hóa coxib - combrestatin
(i) Kiềm: t-BuOLi (3 mmol, eq), đun hồi lưu, (ii) Ethyl chlorooxoacetate (1 mmol, eq) (77), ml THF; (iii) HCl (4 mmol); đun hồi lưu, ml C2H5OH khan; phenylhydrazin (1 mmol, eq) (78)
Tổng hợp 20 chất lai dang lai hóa dạng este coxib - combretastatin chất từ 79 đến 98
2.3.2 Tổng hợp hợp chất lai coxib - combrestastatin chứa nhóm CF3
Hình 2.5. Tổng hợp hợp lai hóa coxib - combretastatin chứa nhóm CF3
(a) 100 (1.0 mmol), 99 etyl trifluoroacetat (1,2 eq) NaH (2,5 eq) THF (5 mL), h
(8)2.3.3 Tổng hợp dẫn chất axit hợp chất lai hóa coxib - combrestatin
Hình 2.8. Tổng hợp khung lai ghép combretastatin coxib dạng axit
(i) Kiềm: t-BuOLi (3 mmol, eq), đun hồi lưu, (ii) Ethyl chlorooxoacetate (1 mmol, eq), ml THF; (iii) HCl (4 mmol); đun hồi lưu, ml C2H5OH khan; phenylhydrazin (1 mmol, eq) (78) Sản phẩm thu sau phân lập qua sắc ký cột hịa tan hệ dung mơi THF/MeOH/H2O = 3:1:1, sau NaH (1,2 eq) thêm vào hỗn hợp Thực phản ứng 3h thu chất lai hóa dạng axit 103-122
Tổng thành cơng 20 chất lai dang lai hóa dạng axit combretastatin-coxib chất từ 103-122
2.5 Thử nghiệm hoạt tính sinh học hợp chất nghiên cứu
(9)7
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
Những ưu điểm việc sử dụng phân tử lai so với việc đồng thời kết hợp nhiều loại thuốc riêng lẻ cải thiện hạn chế phản ứng phụ kháng thuốc [107] Tuy có hoạt tính trội, combretastatin cịn nhiều tác dụng khơng mong muốn Đây lý nhóm nghiên cứu đặt mục tiêu kết hợp combretastatin, hợp chất kháng ung thư, celecoxib, chất kháng viêm theo chế COX2, chất bắt nguồn cho hợp chất lai với hy vọng tìm chất mang đặc điểm hoạt tính sinh học lý thú kháng ung thư kháng viêm chất gốc đồng thời gây tác dụng phụ
3.1 Thiết kế cấu trúc hoạt tính sinh học phân tử lai
3.1.1 Thiết kế cấu trúc phân tử lai
Nghiên cứu áp dụng chiến lược lai ghép để lai hóa nhóm dược lý quan trọng hai hợp chất gốc celecoxib CA4 phân tử Vòng pyrazole thay 1,2-diphenyl khung celecoxib
cấu trúc tương tự cis-1,2-diphenylethylene CA4 Sự thay liên kết
đơi vịng khẳng định mặt hoạt tính gây độc tế bào ức chế
tubulin [108] Các hợp chất bị khóa dạng cấu hình cis thể số lợi
ích ngăn chặn q trình đồng phân hóa từ dạng cis thành trans, giúp tăng
(10)Hình 3.1. Cấu trúc celecoxib, Combretastatin A4 hợp chất lai combretastatin – coxib
3.1.2 Thiết kế hoạt tính sinh học phân tử lai