Đánh giá hiệu quả giảm đau của cấy chỉ kết hợp viên hoàn cứng cổ phương đhk trên bệnh nhân đau thắt lưng do thoái hóa cột sống (2)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC TP HỒ CHÍ MINH - NGUYỄN THỊ THANH MAI KHẢO SÁT ĐẶC ĐIỂM NHÓM BỆNH NHÂN UNG THƢ ĐẠI TRỰC TRÀNG DI CĂN CÓ ĐỘT BIẾN RAS, BRAF LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - NGUYỄN THỊ THANH MAI KHẢO SÁT ĐẶC ĐIỂM NHÓM BỆNH NHÂN UNG THƢ ĐẠI TRỰC TRÀNG DI CĂN CÓ ĐỘT BIẾN RAS, BRAF Ngành: UNG THƯ Mã số: 8720108 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Ngƣời hƣớng dẫn: PGS.TS PHẠM HÙNG CƢỜNG THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2019 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu tơi Các số liệu, kết nêu luận văn trung thực chưa cơng bố cơng trình nghiên cứu khác Tác giả luận văn Nguyễn Thị Thanh Mai MỤC LỤC Mục lục Danh mục chữ viết tắt I Bảng đối chiếu thuật ngữ việt - anh IV Danh mục bảng V Danh mục biểu đồ V Danh mục hình VII ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG - TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đại cương 1.2 Bệnh học ung thư đại trực tràng 1.3 Chẩn đoán giai đoạn ung thư đại trực tràng 1.4 Các dấu ấn sinh học 10 1.5 Cơ chế phân tử ứng dụng điều trị ung thư đại trực tràng 11 1.6 Đặc điểm sinh học liên quan đến vị trí bướu nguyên phát ung thư đại trực tràng 15 1.7 Điều trị ung thư đại trực tràng di 17 1.8 Một số phương pháp khảo sát đột biến gen 20 1.9 Tình hình nghiên cứu đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF Việt Nam 22 CHƢƠNG - ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24 2.1 Đối tượng nghiên cứu 24 2.2 Phương pháp nghiên cứu 25 2.3 Biến số nghiên cứu 27 2.4 Phương pháp phân tích số liệu 27 2.5 Đạo đức nghiên cứu 28 CHƢƠNG - KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 29 3.1 Một số đặc điểm chung nhóm nghiên cứu 29 3.2 Đặc điểm đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF 33 3.3 Liên quan đột biến gen KRAS, NRAS với số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 34 3.4 Đặc điểm sống cịn nhóm bệnh nhân có đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF 38 CHƢƠNG - BÀN LUẬN 48 4.1 Đặc điểm nhóm nghiên cứu 48 4.2 Đặc điểm đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF 52 4.3 Đặc điểm sống ung thư đại trực tràng di có đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF 63 4.4 Mơ tả trường hợp điều trị hóa trị kết hợp cetuximab 66 HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI 70 KẾT LUẬN 71 KIẾN NGHỊ 73 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Chữ viết đầy đủ TIẾNG VIỆT BVUB Bệnh viện Ung Bướu ĐB Đột biến ĐBG Đột biến gen KĐB Không đột biến TP.HCM Thành phố Hồ Chí Minh SCTB Sống cịn tồn UTĐTT Ung thư đại trực tràng TIẾNG ANH AJCC American Joint Committee on Cancer (Ủy ban liên hợp Ung thư Hoa Kỳ) PKB Protein Kinase B APC Adenomatous Polyposis Coli BMI Body Mass Index (Chỉ số khối thể) BRAF v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B CA 19-9 Cancer Antigen 19-9 hay Carbohydrate antigen 19-9 CEA Carcinoembryonic antigen (Kháng nguyên ung thư biểu mô phôi) CIN Chromosomal instability (Bất ổn định nhiễm sắc thể) DNA Deoxyribonucleic Acid EGF Epidermal Growth Factor (Yếu tố tăng trưởng biểu bì) EGFR Epidermal Growth Factor Receptor (Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì) ERK Extracellular Signal-Regulated Kinase FDA US Food and Drug Administration (Cục Quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hòa Kỳ) FOLFIRI 5Fluorouracil – Leucovorin – Irinotecan FOLFOX 5Fluorouracil – Leucovorin – Oxaliplatin 5FU – LV 5Fluorouracil – Leucovorin GAP GTPase Activating Proteins (Protein hoạt hóa GTPase) GTP Guanosine triphosphate HER Human Epidermal Growth Factor Receptor (Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì người) IARC International Agency for Research on Cancer (Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Thế giới) IHC Immunohistochemistry (Hóa mơ miễn dịch) KRAS v-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog MAPK Mitogen - Activated Protein Kinase (Men phosphoryl hóa protein hoạt hóa phân bào) MMR Mismatch Repair (Sửa lỗi bắt cặp sai) MRI Magnetic Resonance Imaging (Chụp cộng hưởng từ) MSI Microsatellite Instability (Bất ổn định vi vệ tinh) MSI-H Microsatellite Instability - high (Bất ổn định vi vệ tinh mức độ cao) MSI-L Microsatellite instability - low (Bất ổn định vi vệ tinh mức độ thấp) MSS Microsatellite Stable (Ổn định vi vệ tinh) mTOR Mammalian Target of Rapamycin NCCN National Comprehensive Cancer Network (Mạng lưới ung thư toàn diện quốc gia Mỹ) NRAS Neuroblastoma RAS viral ocogene homolog PDK1 Phosphoinositide-Dependent Kinase-1 PIK3CA Phosphatidylinositol 4,5-Bisphosphate Kinase Catalytic subunit Alpha PIP2 Phosphatidylinositol 3,4-Diphosphate PIP3 Phosphatidylinositol 3,4,5-Trisphosphate PTEN Phosphatase and Tensin homolog PI3K Phosphatidylinositol-3 Kinase TNM Tumor - Nodes - Metastases (Khối bướu - Hạch vùng - Di xa) VEGF Vascular Endothelial Growth Factor (Yếu tố tăng trưởng mạch máu nội mô) VEGFR Vascular Endothelial Growth Factor Receptor (Thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu) WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới) XELOX Xeloda – Oxaliplatin BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT - ANH Bất ổn định gen Genomic instability Bất ổn định nhiễm sắc thể Chromsomal instability Bệnh đa polýp tuyến gia đình Familial adenomatous polyposis Chết tế bào theo chương trình Apoptosis Con đường cổ điển Classical pathway Con đường đè nén bướu Suppressor pathway Gen đè nén bướu Tumour suppressor gene Gen sinh ung Oncogene Hội chứng bệnh đa polýp thiếu niên Juvenile polyposis syndrome Mất ổn định vi vệ tinh Microsatellite instability Protein hoạt hóa Activating protein Sống cịn tồn Overall Survival Tăng trưởng nội mô mạch máu Vascular Endothelial Growth Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì Epidermal Growth Factor Receptor Tiền gen sinh ung Proto-oncogene Tự nhiên Wildtype Ung thư đại trực tràng di truyền Hereditary nonpolyposis colorectal không bệnh đa polýp cancer Yếu tố phiên mã Transcription factor DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1: Định nghĩa T, N, M ung thư đại trực tràng Bảng 1.2: Phân loại giai đoạn bệnh theo TNM theo AJCC 2017 10 Bảng 3.1: Đặc điểm tuổi nhóm nghiên cứu 29 Bảng 3.2: Đặc điểm giới tính nhóm nghiên cứu 29 Bảng 3.3: Đặc điểm thể trạng nhóm nghiên cứu 30 Bảng 3.4: Đặc điểm vị trí bướu ngun phát nhóm nghiên cứu 30 Bảng 3.5: Đặc điểm lâm sàng bướu di 31 Bảng 3.6: Đặc điểm cận lâm sàng 31 Bảng 3.7: Đặc điểm điều trị 32 Bảng 3.8: Đặc điểm đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF 33 Bảng 3.9: Liên quan đột biến gen KRAS, NRAS với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 34 Bảng 3.10: Tỉ lệ tử vong bệnh nhân có đột biến gen RAS, BRAF 38 Bảng 3.11: Thời gian theo dõi bệnh nhân có đột biến gen RAS, BRAF 38 Bảng 3.12: Thời gian sống cịn tồn bệnh nhân có đột biến gen RAS, BRAF 39 Bảng 3.13: Sống toàn với đặc điểm dịch tễ học 40 Bảng 3.14: Sống cịn tồn với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 40 Bảng 3.15: Sống cịn tồn với đặc điểm điều trị 44 Bảng 3.16: Tương quan SCTB năm với yếu tố tiên lượng 46 Bảng 4.1: Tỉ lệ đột biến gen KRAS qua nghiên cứu 52 Bảng 4.2: Tỉ lệ đột biến gen NRAS qua nghiên cứu 55 Bảng 4.3: Tỉ lệ đột biến gen BRAF qua nghiên cứu 56 chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer: a retrospective consortium analysis", The lancet oncology; 11 (8), 753-762 [40] Di Bartolomeo M et al (2014), "Lack of KRAS, NRAS, BRAF and TP53 mutations improves outcome of elderly metastatic colorectal cancer patients treated with cetuximab, oxaliplatin and UFT", Targeted oncology; (2), 155-162 [41] Di Leo A et al (2008), "ER-β expression in large bowel adenomas: implications in colon carcinogenesis", Digestive and Liver Disease; 40 (4), 260-266 [42] Diaz-Flores E.,Shannon K (2007), "Targeting oncogenic ras", Genes & development; 21 (16), 1989-1992 [43] Douillard J.-Y et al (2013), "Panitumumab–FOLFOX4 treatment and RAS mutations in colorectal cancer", New England Journal of Medicine; 369 (11), 1023-1034 [44] Duffy M J (2001), "Carcinoembryonic antigen as a marker for colorectal cancer: is it clinically useful?", Clinical chemistry; 47 (4), 624-630 [45] Edge S.B et al (2017), "AJCC Cancer Staging Handbook", New York: Springer; 8th edition (New York: Springer), pp 251-274 [46] Eklöf V et al (2013), "The prognostic role of KRAS, BRAF, PIK3CA and PTEN in colorectal cancer", British journal of cancer; 108 (10), 2153 [47] Fariña-Sarasqueta A v et al (2010), "The BRAF V600E mutation is an independent prognostic factor for survival in stage II and stage III colon cancer patients", Annals of oncology; 21 (12), 2396-2402 [48] Ferreira C G et al (2014), "KRAS mutations: variable incidences in a Brazilian cohort of 8,234 metastatic colorectal cancer patients", BMC gastroenterology; 14 (1), 73 [49] Fleming M et al (2012), "Colorectal carcinoma: Pathologic aspects", Journal of gastrointestinal oncology; (3), 153 [50] Foltran L et al (2015), "Prognostic role of KRAS, NRAS, BRAF and PIK3CA mutations in advanced colorectal cancer", Future Oncology; 11 (4), 629-640 [51] Freeman D J et al (2008), "Association of K-ras mutational status and clinical outcomes in patients with metastatic colorectal cancer receiving panitumumab alone", Clinical colorectal cancer; (3), 184-190 [52] Fuchs C S et al (2007), "Randomized, controlled trial of irinotecan plus infusional, bolus, or oral fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: results from the BICC-C Study", Journal of Clinical Oncology; 25 (30), 4779-4786 [53] Glebov O K et al (2003), "Distinguishing right from left colon by the pattern of gene expression", Cancer Epidemiology and Prevention Biomarkers; 12 (8), 755-762 [54] Gonsalves W I et al (2014), "Patient and tumor characteristics and BRAF and KRAS mutations in colon cancer, NCCTG/Alliance N0147", JNCI: Journal of the National Cancer Institute; 106 (7), dju106 [55] Greenlee R T et al (2001), "Cancer statistics, 2001", CA: a cancer journal for clinicians; 51 (1), 15-36 [56] Guedes J G et al (2013), "High resolution melting analysis of KRAS, BRAF and PIK3CA in KRAS exon wild-type metastatic colorectal cancer", BMC cancer; 13 (1), 169 [57] Half E., Bercovich D., Rozen P (2009), "Familial adenomatous polyposis", Orphanet journal of rare diseases; (1), 22 [58] Hamilton S R.,Aaltonen L A (2000), "Pathology and genetics of tumours of the digestive system", pp.104 [59] Hanna M C et al (2013), "Colorectal cancers from distinct ancestral populations show variations in BRAF mutation frequency", PLoS One; (9), e74950 [60] Hochster H S et al (2008), "Safety and efficacy of oxaliplatin and fluoropyrimidine regimens with or without bevacizumab as first-line treatment of metastatic colorectal cancer: results of the TREE Study", Journal of Clinical Oncology; 26 (21), 3523-3529 [61] Hsieh L.-L et al (2012), "Characteristics and prevalence of KRAS, BRAF, and PIK3CA mutations in colorectal cancer by high-resolution melting analysis in Taiwanese population", Clinica chimica acta; 413 (19-20), 1605-1611 [62] Hurwitz H et al (2004), "Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer", New England journal of medicine; 350 (23), 2335-2342 [63] Improta G et al (2013), "Coexistence of two different mutations in codon 12 of the Kras gene in colorectal cancer: Report of a case supporting the concept of tumoral heterogeneity", Oncology letters; (5), 1741-1743 [64] International Agency for Research on Cancer Estimated Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2018, GLOBOCAN 2018 [65] Irahara N et al (2010), "NRAS mutations are rare in colorectal cancer", Diagnostic molecular pathology: the American journal of surgical pathology, part B; 19 (3), 157 [66] Jancik S et al (2012), "A comparison of Direct sequencing, Pyrosequencing, High resolution melting analysis, TheraScreen DxS, and the K-ras StripAssay for detecting KRAS mutations in non small cell lung carcinomas", Journal of Experimental & Clinical Cancer Research; 31 (1), 79 [67] Jess P et al (2013), "A nationwide Danish cohort study challenging the categorisation into right-sided and left-sided colon cancer", BMJ open; (5), e002608 [68] Jing Z et al (2015), "Molecular spectrum of KRAS, NRAS, BRAF and PIK3CA mutations in Chinese colorectal cancer patients: analysis of 1,110 cases", Scientific reports; 18678 [69] Kang H et al (2005), "A 10-year outcomes evaluation of mucinous and signet-ring cell carcinoma of the colon and rectum", Diseases of the colon & rectum; 48 (6), 1161-1168 [70] Kato K et al (2002), "Contribution of estrogen receptor α to oncogenic K-Ras-mediated NIH3T3 cell transformation and its implication for escape from senescence by modulating the p53 pathway", Journal of Biological Chemistry; 277 (13), 11217-11224 [71] Kislitsin D et al (2002), "K-ras mutations in sporadic colorectal tumors in Israel: unusual high frequency of codon 13 mutations and evidence for nonhomogeneous representation of mutation subtypes", Digestive diseases and sciences; 47 (5), 1073-1079 [72] Krasinskas A M (2011), "EGFR signaling in colorectal carcinoma", Pathology research international; 2011 [73] Kwon M J et al (2011), "Frequency of KRAS, BRAF, and PIK3CA mutations in advanced colorectal cancers: Comparison of peptide nucleic acid-mediated PCR clamping and direct sequencing in formalin-fixed, paraffin-embedded tissue", Pathology-Research and Practice; 207 (12), 762-768 [74] Laskar R S., Ghosh S K., Talukdar F R (2015), "Rectal cancer profiling identifies distinct subtypes in India based on age at onset, genetic, epigenetic and clinicopathological characteristics", Molecular carcinogenesis; 54 (12), 1786-1795 [75] Lievre A et al (2006), "KRAS mutation status is predictive of response to cetuximab therapy in colorectal cancer", Cancer research; 66 (8), 39923995 [76] Lin J K et al (2006), "Distinctive clinicopathological features of Ki‐ ras mutated colorectal cancers", Journal of surgical oncology; 94 (3), 234241 [77] Ling Y et al (2012), "Detection of KRAS, BRAF, PIK3CA and EGFR gene mutations in colorectal carcinoma", Zhonghua bing li xue za zhi= Chinese journal of pathology; 41 (9), 590-594 [78] Lintoiu-Ursut B., Tulin A., Constantinoiu S (2015), "Recurrence after hepatic resection in colorectal cancer liver metastasis-Review article", Journal of medicine and life; (Spec Issue), 12 [79] Lurkin I et al (2010), "Two multiplex assays that simultaneously identify 22 possible mutation sites in the KRAS, BRAF, NRAS and PIK3CA genes", PloS one; (1), e8802 [80] Malumbres M.,Barbacid M (2003), "RAS oncogenes: the first 30 years", Nature Reviews Cancer; (6), 459 [81] Mao C et al (2015), "Concordant analysis of KRAS, BRAF, PIK3CA mutations, and PTEN expression between primary colorectal cancer and matched metastases", Scientific reports; 8065 [82] Martin R C et al (2009), "Transarterial chemoembolisation (TACE) using irinotecan-loaded beads for the treatment of unresectable metastases to the liver in patients with colorectal cancer: an interim report", World Journal of Surgical Oncology; (1), 80 [83] Meguid R A et al (2008), "Is there a difference in survival between right-versus left-sided colon cancers?", Annals of surgical oncology; 15 (9), 2388 [84] Molina R et al (2013), "Clinical value of tumor markers-Current status and future prospects III", Roche Diagnostic International Ltd; 47-48 [85] Nakanishi R et al (2013), "Prognostic relevance of KRAS and BRAF mutations in Japanese patients with colorectal cancer", International journal of clinical oncology; 18 (6), 1042-1048 [86] Negru S et al (2014), "KRAS, NRAS and BRAF mutations in Greek and Romanian patients with colorectal cancer: a cohort study", BMJ open; (5), e004652 [87] Neumann J et al (2013), "Alterations in the EGFR pathway coincide in colorectal cancer and impact on prognosis", Virchows Archiv; 463 (4), 509-523 [88] Normanno N et al (2015), "Heterogeneity of KRAS, NRAS, BRAF and PIK3CA mutations in metastatic colorectal cancer and potential effects on therapy in the CAPRI GOIM trial", Annals of oncology; 26 (8), 17101714 [89] Paruthiyil S et al (2004), "Estrogen receptor β inhibits human breast cancer cell proliferation and tumor formation by causing a G2 cell cycle arrest", Cancer research; 64 (1), 423-428 [90] Patil H., Korde R., Kapat A (2013), "KRAS gene mutations in correlation with clinicopathological features of colorectal carcinomas in Indian patient cohort", Medical Oncology; 30 (3), 617 [91] Perkins G et al (2010), "Additional value of EGFR downstream signaling phosphoprotein expression to KRAS status for response to anti‐ EGFR antibodies in colorectal cancer", International journal of cancer; 127 (6), 1321-1331 [92] Petrelli F et al (2017), "Prognostic survival associated with left-sided vs right-sided colon cancer: a systematic review and meta-analysis", JAMA oncology; (2), 211-219 [93] Pinson C W et al (1996), "Repeat hepatic surgery for colorectal cancer metastasis to the liver", Annals of surgery; 223 (6), 765 [94] Price T J et al (2015), "Correlation of extended RAS and PIK3CA gene mutation status with outcomes from the phase III AGITG MAX STUDY involving capecitabine alone or in combination with bevacizumab plus or minus mitomycin C in advanced colorectal cancer", British journal of cancer; 112 (6), 963 [95] Roest P A et al (1993), "Protein truncation test (PTT) for rapid detection of translation-terminating mutations", Human molecular genetics; (10), 1719-1721 [96] Rosty C et al (2013), "Colorectal carcinomas with KRAS mutation are associated with distinctive morphological and molecular features", Modern Pathology; 26 (6), 825 [97] Roth A D et al (2009), "Prognostic role of KRAS and BRAF in stage II and III resected colon cancer: results of the translational study on the PETACC-3, EORTC 40993, SAKK 60-00 trial", Journal of clinical oncology; 28 (3), 466-474 [98] Sanger F., Nicklen S., Coulson A R (1977), "DNA sequencing with chain-terminating inhibitors", Proceedings of the national academy of sciences; 74 (12), 5463-5467 [99] Sarasqueta A F et al (2011), "PIK3CA kinase domain mutation identifies a subgroup of stage III colon cancer patients with poor prognosis", Cellular oncology; 34 (6), 523-531 [100] Schubbert S., Shannon K., Bollag G (2007), "Hyperactive Ras in developmental disorders and cancer", Nature Reviews Cancer; (4), 295 [101] Sebio A et al (2018), "A genetic variant in Rassf1a predicts outcome in mCRC patients treated with cetuximab plus chemotherapy: results from FIRE-3 and JACCRO 05 and 06 trials", The pharmacogenomics journal; 18 (1), 43 [102] Selcukbiricik F et al (2013), "Are high initial CEA and CA 19–9 levels associated with the presence of K-ras mutation in patients with metastatic colorectal cancer?", Tumor Biology; 34 (4), 2233-2239 [103] Shen H et al (2011), "Clinical significance of K-ras and BRAF mutations in Chinese colorectal cancer patients", World journal of gastroenterology: WJG; 17 (6), 809 [104] Shen Y et al (2013), "Effectors of epidermal growth factor receptor pathway: the genetic profiling of KRAS, BRAF, PIK3CA, NRAS mutations in colorectal cancer characteristics and personalized medicine", PloS one; (12), e81628 [105] Siegel R et al (2011), "Cancer statistics, 2011: the impact of eliminating socioeconomic and racial disparities on premature cancer deaths", CA: a cancer journal for clinicians; 61 (4), 212-236 [106] Siegel R L et al (2017), "Colorectal cancer statistics, 2017", CA: a cancer journal for clinicians; 67 (3), 177-193 [107] Sithanandam G et al (1992), "B-raf and a B-raf pseudogene are located on 7q in man", Oncogene; (4), 795-799 [108] Smith C G et al (2013), "Somatic profiling of the epidermal growth factor receptor pathway in tumors from patients with advanced colorectal cancer treated with chemotherapy±cetuximab", Clinical Cancer Research; 19 (15), 4104-4113 [109] Sugai T et al (2006), "Analysis of molecular alterations in left-and rightsided colorectal carcinomas reveals distinct pathways of carcinogenesis: proposal for new molecular profile of colorectal carcinomas", The Journal of Molecular Diagnostics; (2), 193-201 [110] Thélin C.,Sikka S (2015), "Epidemiology of colorectal Cancer— incidence, lifetime risk factors statistics and temporal trends", Screening for colorectal Cancer with colonoscopy London: IntechOpen Limited; 6177 [111] Tol J., Nagtegaal I D., Punt C J (2009), "BRAF mutation in metastatic colorectal cancer", New England Journal of Medicine; 361 (1), 98-99 [112] Tong J H et al (2014), "Characterization of rare transforming KRAS mutations in sporadic colorectal cancer", Cancer biology & therapy; 15 (6), 768-776 [113] Toyota M et al (1999), "CpG island methylator phenotype in colorectal cancer", Proceedings of the National Academy of Sciences; 96 (15), 8681-8686 [114] Tran B et al (2011), "Impact of BRAF mutation and microsatellite instability on the pattern of metastatic spread and prognosis in metastatic colorectal cancer", Cancer; 117 (20), 4623-4632 [115] Van Cutsem E et al (2011), "Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF mutation status", J clin Oncol; 29 (15), 2011-2019 [116] Vaughn C P et al (2011), "Frequency of KRAS, BRAF, and NRAS mutations in colorectal cancer", Genes, Chromosomes and Cancer; 50 (5), 307-312 [117] Verhulst J et al (2012), "Mucinous subtype as prognostic factor in colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis", Journal of clinical pathology; 65 (5), 381-388 [118] Vogelaar F J et al (2015), "The prognostic value of Microsatellite Instability, KRAS, BRAF and PIK3CA mutations in stage II colon cancer patients", Molecular Medicine; 21 (1), 1038-1046 [119] Vogelstein B et al (1988), "Genetic alterations during colorectal-tumor development", New England Journal of Medicine; 319 (9), 525-532 [120] Von Einem J et al (2014), "Left-sided primary tumors are associated with favorable prognosis in patients with KRAS codon 12/13 wild-type metastatic colorectal cancer treated with cetuximab plus chemotherapy: an analysis of the AIO KRK-0104 trial", Journal of cancer research and clinical oncology; 140 (9), 1607-1614 [121] Wangefjord S et al (2013), "Sex differences in the prognostic significance of KRAS codons 12 and 13, and BRAF mutations in colorectal cancer: a cohort study", Biology of sex differences; (1), 17 [122] Watanabe T et al (2013), "KRAS mutational status in Japanese patients with colorectal cancer: results from a nationwide, multicenter, crosssectional study", Japanese journal of clinical oncology; 43 (7), 706-712 [123] Yanus G A et al (2013), "Pattern of clinically relevant mutations in consecutive series of Russian colorectal cancer patients", Medical Oncology; 30 (3), 686 [124] Yokota T et al (2011), "BRAF mutation is a powerful prognostic factor in advanced and recurrent colorectal cancer", British journal of cancer; 104 (5), 856 [125] Zhu K et al (2014), "Mutations of KRAS and PIK3CA as independent predictors of distant metastases in colorectal cancer", Medical Oncology; 31 (7), 16 [126] Zlobec I et al (2010), "Clinicopathological and protein characterization of BRAF‐ and K‐ RAS‐ mutated colorectal cancer and implications for prognosis", International journal of cancer; 127 (2), 367-380 PHỤ LỤC Phụ lục: Phiếu thu thập số liệu PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN BỆNH NHÂN PHẦN THÔNG TIN NGƢỜI BỆNH Họ tên Tuổi Giới Địa Nghề nghiệp Điện thoại liên lạc Ngày vào viện Số nhập viện Mã số giải phẫu bệnh Ngày định:… Ngày trả:…… 11 Lý nhập viện ◻ Nam ◻ Nữ ◻ TP HCM ◻ Khác (ghi rõ): … 10 12 BMI Cân nặng: … Kg; Chiều cao: ….m 13 Tiền thân 14 Tiền gia đình ung thư đại trực tràng ◻Tắc ruột ◻Xuất huyết ◻Đau bụng ◻Khác (ghi rõ)… ◻ Thiếu cân ◻ Bình thường ◻ Thừa cân ◻ Có ◻ Khơng Tiền ung thư khác:… PHẦN THÔNG TIN LÂM SÀNG-BỆNH HỌC 15 Vị trí bướu nguyên phát ◻ Đại tràng phải ◻ Đại tràng ngang ◻ Đại tràng trái 16 Vị trí bướu di 17 Chỉ số ung thư ◻ Đại tràng sigma ◻ Trực tràng ◻ Khác (ghi rõ): ◻ Gan ◻ Phổi ◻ Xương ◻ Khác (ghi rõ): … CEA:… CA19.9:… PHẦN 3: THÔNG TIN GIẢI PHẪU BỆNH 18 Phương pháp lấy mẫu bệnh phẩm 19 Vị trí lấy mẫu bệnh phẩm 20 Loại mô học 21 Độ mô học 22 Khối u nguyên phát (T) 23 Hạch vùng ◻ Sinh thiết ◻ Phẫu thuật ◻ Bướu nguyên phát ◻ Bướu di ◻ Ung thư biểu mô tuyến ◻ Ung thư biểu mô tuyến chế nhầy ◻ Ung thư biểu mô tế bào nhẫn ◻ Khác (ghi rõ): … ◻ Cao ◻ Vừa ◻ Thấp ◻ Tx ◻ T0 ◻ Tis ◻ T1 ◻ T2 ◻ T3 ◻ T4a ◻ T4b ◻ Nx ◻ No ◻ N1 ◻ N2 24 Đột biến gen KRAS NRAS BRAF ◻ Không đột biến ◻ Đột biến (ghi rõ):… ◻ Không đột biến ◻ Đột biến (ghi rõ):… ◻ Không đột biến ◻ Đột biến (ghi rõ):… PHẦN 4: PHƢƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ 25 Phẫu thuật 26 Xạ trị 27 Hóa trị ◻ Triệt để ◻ Triệu chứng Bướu: … Gy; Hạch: … Gy Phác đồ: … Số đợt:… 28 Điều trị khác PHẦN 5: THÔNG TIN UNG THƢ HỌC 29 Điều trị di Phẫu thuật Hóa trị… Số đợt… Hóa trị phác đồ có cetuximab:… Hóa trị có nhắm trúng đích khác… Xạ trị: ….Gy Điều trị khác: … Đáp ứng ◻ CR ◻ PR ◻ SD ◻ PD ◻ PFS 30 Thời gian theo dõi (tháng) 31 Mất dấu 32 Tử vong Ngày tử vong:… Thời gian tử vong (tháng): ◻ Có ◻ Khơng ◻ Có: Ngun nhân: …… ◻ Khác ... 592 bệnh nhân UTĐT di có gen KRAS exon tự nhiên (297 bệnh nhân nhóm FOLFIRI kết hợp cetuximab 295 bệnh nhân nhóm FOLFIRI kết hợp bevacizumab) ghi nhận không thấy khác biệt thời gian sống thêm bệnh. .. kết đột biến gen, hồ sơ bệnh án dựa vào danh sách bệnh nhân BV Ung bướu TP Hồ Chí Minh Nhắn tin, gửi thư, gọi điện đến thân nhân /bệnh nhân để hỏi thông tin Ghi nhận thông tin vào phiếu đánh giá. .. thụ thể đặc hiệu với Hóa trị kết hợp bevacizumab ghi nhận tăng đáng kể thời gian sống không bệnh tiến triển, tăng tỉ lệ đáp ứng thời gian sống thêm toàn Các nghiên cứu cho thấy, hiệu bevacizumab