nghiên cứu đặc điểm mô bệnh học và hình ảnh mri của lymphôm thần kinh trung ương

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐẠO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH -o0o - NGUYỄN PHAN XUÂN TRƯỜNG NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC VÀ HÌNH ẢNH MRI CỦA LYMPHƠM THẦN KINH TRUNG ƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC TP HỒ CHÍ MINH 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐẠO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH -o0o - NGUYỄN PHAN XUÂN TRƯỜNG NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM MƠ BỆNH HỌC VÀ HÌNH ẢNH MRI CỦA LYMPHƠM THẦN KINH TRUNG ƯƠNG NGÀNH: KHOA HỌC Y SINH (GIẢI PHẪU BỆNH) Mã số: 8720101 LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: GS TS BS HỨA THỊ NGỌC HÀ TP HỒ CHÍ MINH 2019 LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi Tồn kiện, kết nêu luận văn trung thực chưa công bố công trình khác TP Hồ Chí Minh, ngày tháng năm Tác giả luận văn Nguyễn Phan Xuân Trường MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN MỤC LỤC DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT i DANH MỤC ĐỐI CHIẾU VIỆT ANH iii DANH MỤC BẢNG iv DANH MỤC SƠ ĐỒ v DANH MỤC BIỂU ĐỒ vi DANH MỤC HÌNH vii ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Định nghĩa 1.2 Dịch tễ 1.3 Nguyên nhân 1.4 Vị trí 1.5 Biểu lâm sàng 1.6 Các phương pháp chẩn đoán bệnh 1.7 Chẩn đốn mơ bệnh học lymphơm hệ thần kinh trung ương 13 1.8 Chẩn đoán phân biệt 23 1.9 Điều trị tiên lượng 24 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25 2.1 Đối tượng nghiên cứu 25 2.2 Phương pháp nghiên cứu 25 2.3 Vấn đề y đức 38 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 39 3.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu 39 3.2 Đặc điểm hình ảnh học MRI 42 3.3 Đặc điểm mô bệnh học mẫu nghiên cứu 46 3.4 Mối liên quan đặc điểm hình ảnh học đặc điểm mô bệnh học 58 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 60 4.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu 60 4.2 Đặc điểm hình ảnh học MRI 62 4.3 Đặc điểm mô bệnh học mẫu nghiên cứu 68 4.4 Mối liên hệ đặc điểm hình ảnh học đặc điểm mơ bệnh học 80 KẾT LUẬN 82 KIẾN NGHỊ 84 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC i DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT TÊN VIẾT TẮT TÊN ĐẦY ĐỦ ABC Activated B-cell type ADC Apparent diffusion coefficient AIDS Acquired immunodeficiency syndrome ASHM Aberrant somatic hypermutation BCR B-cell receptor CHOP Cyclophosphamide – Hydroxydaunomycin – OncovinPrednisone CSR Class-switch recombination CT- scan Computerized tomography scan DLBCL Diffuse large B-cell lymphoma DTI Diffusion Tensor Imaging DWI Diffusion weighted imaging EBV Virus Epstein-Barr FL Follicular Lymphoma fMRI Function magnetic resonance imaging GCB Germ center B-cell type GPB Giải Phẫu Bệnh H&E Hematoxylin & Eosin HMMD Hóa mơ miễn dịch IgHV Immunoglobulin variable heavy ii LPL Lymphoplasmacytic Lymphoma MALT Mucosa-associated lymphoid tissue MRI Magnetic resonance imaging MRS Magnetic resonance spectroscopy NOS Not otherwise specified PCNSL Primary central nervous system lymphoma PET Positron emission tomography PWI Perfusion weighted imaging R-CHOP RituximabCyclophosphamide Hydroxydaunomycin – Oncovin- Prednisone SHM Somatic hypermutation T1W T1-weighting T2W T2-weighting TCL T cell Lymphoma – iii DANH MỤC ĐỐI CHIẾU VIỆT ANH TIẾNG VIỆT TIẾNG ANH Bệnh u hạt dạng lymphôm Lymphomatoid granulomatosis Lymphôm Lymphoma Lymphôm hệ thần kinh trung ương Primary central nguyên phát lymphoma Lymphôm tế bào B lớn lan tỏa nervous system Diffuse large B-cell lymphoma Lymphôm tế bào B lớn nội mạch máu Intravascular large B-cell lymphoma MRI chức Function imaging MRI khuếch tán Diffusion weighted imaging MRI khuếch tán theo lực Diffusion Tensor Imaging MRI tưới máu Perfusion weighted imaging Phổ MRI Magnetic resonance spectroscopy Rối loạn hủy myelin Demyelinating disorder Sinh thiết định vị ba chiều Stereotactic needle biopsy Tỉ lệ tồn chung Overall survival Tỉ lệ tồn không tiến triển bệnh Progression-free survival U ngoại bì thần kinh nguyên thủy Primitive neuroectodermal tumors U thần kinh đệm nhánh thối sản Anaplastic oligodendroglioma magnetic resonance iv DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1 Các kháng thể sử dụng nghiên cứu 27 Bảng 3.1: Đăc điểm tuổi mẫu nghiên cứu theo thể bệnh 40 Bảng 3.2: Tình trạng sử dụng corticoid trước sinh thiết 42 Bảng 3.3: Vị trí u mẫu nghiên cứu 43 Bảng 3.4: Các đặc điểm hình ảnh học MRI mẫu nghiên cứu 45 Bảng 3.5: Phân bố số ca bệnh theo chẩn đoán giải phẫu bệnh 46 Bảng 3.6: Mật độ tế bào u 47 Bảng 3.7: Phân bố tế bào u 47 Bảng 3.8: Tế bào u tập trung quanh mạch 47 Bảng 3.9: Tế bào u phá hủy thành mạch 49 Bảng 3.10: Tế bào u thấm nhập lòng mạch 49 Bảng 3.11: Tế bào u thấm nhập vào mô thần kinh 49 Bảng 3.12: Mối liên hệ hoại tử việc sử dụng corticoid trước ngày sinh thiết 52 Bảng 3.13: Các đặc điểm mô học khác 57 Bảng 3.14: Mối liên quan đặc điểm tế bào u tập trung quanh mạch tế bào phá hủy thành mạch 58 Bảng 3.15: Mối liên quan đặc điểm mật độ tế bào u dạng bắt thuốc tương phản từ hình ảnh MRI 58 Bảng 3.16: Mối liên quan đặc điểm độ hoại tử dạng bắt thuốc tương phản từ hình ảnh MRI 59 Bảng 3.17: Mối liên quan đặc điểm độ hoại tử T1W hình ảnh MRI 59 Bảng 3.18: Mối liên quan đặc điểm độ hoại tử T2W hình ảnh MRI 59 Bảng 4.1: Số lượng u nghiên cứu 63 Bảng 4.2: Vị trí u nghiên cứu 64 Bảng 4.3: Kích thước u nghiên cứu 65 Bảng 4.4: Các thể bệnh nghiên cứu nghiên cứu khác 70 v DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1: Sinh bệnh học PCNSL “Nguồn: Decked M (2016)” [18] Sơ đồ 1.2: Sơ đồ chẩn đoán DLBCL trung tâm mầm hậu trung tâm mầm dựa hóa mơ miễn dịch GCB: trung tâm mầm “Nguồn: NCCN (2018)” [51] 17 TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Huỳnh Ngọc Vân Anh (2017), Giá trị MRI chẩn đoán phân biệt Lymphoma não U bào não độ ác cao, Luận văn Bác sĩ nội trú, Đại học Y Dược TP HCM Hứa Thị Ngọc Hà (2014), Hóa mơ miễn dịch chẩn đốn tiên lượng điều trị bệnh, Nhà xuất Y học- Chi nhánh Thành Phố Hồ Chí Minh Lê Văn Phước (2009), “Phổ MRI ứng dụng bệnh lý u não”, Tạp chí Y Học TP Hồ Chí Minh, Tập 13, Số 1, trang 10-13 Lê Văn Phước (2014), “Các tiến kỹ thuật MRI hình ảnh u não ứng dụng bệnh viện Chợ Rẫy”, Tạp chí Y Học TP Hồ Chí Minh, Tập 18, Số 2, trang 5-7 Trần Minh Thông, Huỳnh Thị Thùy Trang (2013), Khảo sát đặc điểm lâm sàng Hình ảnh học, giải phẫu bệnh 52 trường hợp Lymphôm nguyên phát hệ thần kinh trung ương, Y Học TP Hồ Chí Minh, Tập 17, Phụ Số 3, trang 138-143 TIẾNG ANH Abrey LE, Batchelor TT, Ferreri AJ, et al (2005), Report of an international workshop to standardize baseline evaluation and response criteria for primary CNS lymphoma J Clin Oncol; Vol 23, pp: 5034 Abrey LE, Ben-Porat L, Panageas KS, et al (2006), “Primary Central Nervous System Lymphoma: The Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Prognostic Model”, J Clin Oncol, Vol 24, pp 5711-5715 Aziz HA, Peereboom DM, Singh AD (2015), “Primary Central Nervous System Lymphoma”, International Ophthalmology Clinics, Vol 55(1), pp 111-121 Baraniskin A, Deckert M, Schulte-Altedorneburg G, et al (2011), “Current strategies in the diagnosis of diffuse large B-cell lymphoma of the central nervous system”, British Journal of Haematology, 156, pp 421–432 10 Batchelor T, Loeffler JS (2006), “Primary CNS lymphoma”, Journal Of Clinical Oncology, Vol 24(8), pp 1281-1288 11 Bhagavathi S, Wilson JD (2008), “Primary Central Nervous System Lymphoma”, Arch Pathol Lab Med, Vol 132, pp 1830–1834 12 Braaten KM, Betensky RA, de Leval L, et al (2003), “BCL-6 expression predicts improved survival in patients with primary central nervous system lymphoma”, Clin Cancer Res, Vol 9(3), pp 1063-1069 13 Bühring U, Herrlinger U, Krings T, et al (2001),” MRI features of primary central nervous system lymphomas at presentation”, Neurology, Vol 57, pp 393-396 14 Choi JS, Nam DH, Ko YH, et al (2003), “Primary Central Nervous System Lymphoma in Korea: Comparison of B- and T-cell Lymphomas”, The American Journal of Surgical Pathology, Vol 27(7), pp 919–928 15 Cinque P, Brytting M, Vago L, et al (1993), “Epstein-Barr virus DNA in cerebrospinal fluid from patients with AIDS-related primary lymphoma of the central nervous system”, Lancet, Vol 342, pp 398-401 16 Citterio G, Reni M, Gatta G, et al (2017), “Primary central nervous system lymphoma”, Critical Reviews in Oncology/Hematology, Vol 113, pp 97– 110 17 Commins DL (2006), “Pathology of primary central nervous system lymphoma”, Neurosurg Focus, Vol 21(5), pp 1-10 18 Decked M, Paulus W, Kluin PM, Ferry JA, (2016), “Lymphoma”, In: Louis DN, Ohgaki H, Wiestier OD (2016), “WHO Classification of tumours of the central nervous system”, International Agency for Research on Cancer (IARC), France, 4th Edition, pp 271-277 19 Deckert M, Engert A, Bruăck W, et al (2011), Modern concepts in the biology, diagnosis, differential diagnosis and treatment of primary central nervous system lymphoma”, Leukemia, Vol 25, pp 1797–1807 20 Fazeli MA et al (2016), “MRI Findings of Primary CNS Lymphoma in 20 Patients of Stereotaxic Ward”, ICNSJ, Vol (3), pp 158-163 21 Ferreri AJM., Blay JY, Reni M, et al (2003), “Prognostic Scoring System for Primary CNS Lymphomas: The International Extranodal Lymphoma Study Group Experience”, J Clin Oncol, Vol 21, pp 266-272 22 Ferry JA (2011), “Lymphomas of the Nervous System and the MeningesExtranodal Lymphomas”, In: Ferry JA, “Extranodal Lymphomas”, Elsevier, pp 7-33 23 Frühwald-Pallamar J, Fakhrai N, Thurnher MM, et al (2011), “Central Nervous Lymphomas and Hemopoietic Neoplasms”, In Drevelegas A, “Imaging of Brain Tumors Histological correlations”, Springer, pp 303323 24 Gascoyne RD, Campo E, Jaffe ES et al, (2017), “Diffuse large B- cell lymphoma, NOS”, in: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al, “WHO Classification of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissues”, International Agency for Research on Cancer (IARC), France, 4th Edition, pp 291-297 25 Gerstner ER, Batchelor TT (2010), “Primary central nervous system lymphoma”, Arch Neurological, Vol 67 (3), pp 291-297 26 Giannini C, Dogan A, Salomão DR (2014), “CNS Lymphoma: A Practical Diagnostic Approach”, J Neuropathol Exp Neurol, Vol 73 (6), pp 478-494 27 Gliemroth J, Kehler U, Gaebel C, et al (2003), “Neuroradiological findings in primary cerebral lymphomas of non-AIDS patients”, Clinical Neurology and Neurosurgery, Vol 105, pp 78-86 28 Haldorsen IS, Espeland A, Larsen JL, Mella O (2005), “Diagnostic delay in primary central nervous system lymphoma”, Acta Oncologica, Vol 44, pp 728-734 29 Haldorsen IS, Espeland A, Larsson EM (2011), “Central Nervous System Lymphoma: Characteristic Findings on Traditional and Advanced Imaging”, AJNR Am J Neuroradiol, Vol 32(6), pp 984–992 30 Haldorsen IS, Kråkenes J, Krossnes BK, et al (2009), “CT and MR Imaging Features of Primary Central Nervous System Lymphoma in Norway, 1989–2003”, AJNR Am J Neuroradiol, Vol 30, pp 744–751 31 Han CH, Batchelor TT (2017), “Primary Central Nervous System Lymphoma”, Continuum (Minneap Minn), Vol 23(6), pp 1601–1618 32 Hashmi AA, Hussain ZF, Faridi N, Khurshid (2014), “A: Distribution of Ki67 roliferative indices among WHO subtypes of non-Hodgkin's lymphoma: Association with other clinical parameters”, Asian Pac J Cancer Prev, Vol 15, pp 8759-8763 33 Hattab EM, Martin SE, Al-Khatib SM, et al (2010), “Most primary central nervous system diffuse large B-cell lymphomas occurring in immunocompetent individuals belong to the nongerminal center subtype: a retrospective analysis of 31 cases”, Modern Pathology, Vol 23, pp 235-243 34 His ED (2018), “Hematopathology A Volume in the Series Foundation in Diagnostic Pathology”, Elsevier, USA, pp 280-282 35 Jahnke K, Thiel Eckhard, Martus P, et al (2006), “Retrospective study of prognostic factors in non-Hodgkin lymphoma secondarily involving the central nervous system”, Ann Hematol, Vol 85, pp 45–50 36 Johnson BA, Fram EK, Johnson PC, Jacobowitz R (1997), “The Variable MR Appearance of Primary Lymphoma of the Central Nervous System: Comparison with Histopathologic Features”, AJNR Am J Neuroradiol, Vol 18, pp 563–572 37 Kluin PM, Deckert M, Ferry JA, (2017), “Primary diffuse large B- cell lymphoma of the CNS”, in: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al, “WHO Classification of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissues”, International Agency for Research on Cancer (IARC), France, 4th Edition, pp 300-302 38 Korfel A, Schlegel U, Johnson DR, et al (2017), “Case-based review: primary central nervous system lymphoma”, Neuro-Oncology Practice, Vol 4(1), pp 46-59 39 Kreher S, Johrens K, Strehlow F, et al (2015), “Prognostic impact of B-cell lymphoma in primary CNS lymphoma”, Neuro-Oncology, Vol 0, pp 1–6 40 Kridel R, Telio D et al (2017), “ Diffuse large B cell lymphoma with testicular involvement: outcome and risk of CNS relapse in the rituximab era”, Br J Haematol, Vol 176, pp 210 41 Kuă ker W, Naă gele T, Korfel A, et al (2005), “Primary central nervous system lymphomas (PCNSL): MRI features at presentation in 100 patients”, Journal of Neuro-Oncology, Vol 72, pp 169–177 42 Lin CH, Kuo KT, Chuang SS, et al (2006), “Comparison of the Expression and Prognostic Significance of Differentiation Markers between Diffuse Large B-Cell Lymphoma of Central Nervous System Origin and Peripheral Nodal Origin”, Clin Cancer Res, Vol 12(4), pp 1152-1156 43 Liu J, Wang Y, Liu Y, et al (2017), “Immunohistochemical profle and prognostic signifcance in primary central nervous system lymphoma: Analysis of 89 cases”, Oncology Letters, Vol 14, pp 5505-5512 44 Lukas RV, Riedell P, Horowitz PM, et al (2018), “Diagnostic Evaluation in Primary CNS Lymphoma”, The Neurologist, Vol 23, pp 53–54 45 Maekawa K, Moriguchi-Goto S, Kamiunten A, et al ( 2014), “Primary Central Nervous System Lymphoma in Miyazaki, Southwestern Japan, a Human T-Lymphotropic Virus Type-1 (HTLV-1)-Endemic Area: Clinicopathological Review of 31 Cases”, J Clin Exp Hematop, Vol 54(3), pp 179-185 46 Mansour A et al (2014), “MR imaging features of intracranial primary CNS lymphoma in immune competent patients”, Cancer Imaging, Vol 14 (22), pp 1-9 47 Medeiros LJ, Miranda RN (2018), “Diagnostic Pathology Lymph Nodes and Extranodal Lymphomas”, Elsevier, Philadelphia, 2nd edition, pp 476485 48 Menon MP, Nicolae A, Meeker H, et al (2015), “Primary CNS T-cell Lymphomas: A Clinical, Morphologic, Immunophenotypic, and Molecular Analysis”, Am J Surg Pathol, Vol 39, pp 1719–1729 49 Montesinos-Rongen M, Brunn A, Bentink S, et al (2008), “Gene expression profiling suggests primary central nervous system lymphomas to be derived from a late germinal center B cell”, Leukemia, Vol 22, pp 400–405 50 Nayak L, Pentsova E, Batchelor TT (2015), “Primary CNS lymphoma and neurologic complications of hematologic malignancies”, Continuum (Minneap Minn), Vol 21(2), pp 355–372 51 NCCN Clinical Practice Guidelines on Oncology (NCCN guidelines) (2018), “B-cell Lymphoma”, Version 4.2018 52 Osborn AG, Hedlund GL, Salzman KL (2018), “Lymphomas and Hematopoietic and Histiocytic Tumors”, in: Osborn Brain: Imanging, Pathology and Anatomy, 2nd, Elsevier, Canada, pp 731-770 53 Pambuccian SE, Bardales RH (2011), Lymph Node Cytopathology, Springer, pp 115-153 54 Pasricha S, Gupta A, Gawande J, et al (2011), “Primary central nervous system lymphoma: A study of clinicopathological features and trend in western India”, Indian Journal of Cancer, Vol 48(2), pp 199-203 55 Patel B, Chacko G, Nair S, et al (2015), “Clinicopathological correlates of primary central nervous system lymphoma: Experience from a tertiary care center in South India”, Neurology India, Vol 63(1), pp 77-82 56 Paulus W, Perry A (2010), “Lymphomas and Histiocytic Tumors”, In: Perry A, Brat DJ, “Practical Surgical Neuropathology A Diagnostic Approach”, Elsevier, pp 315-326 57 Perini GF, Campregher PV, de Souza Santos FP, et al (2013), “Primary central nervous system lymphoma what a neurologistneurosurgeon should know?”, Arq Neuropsiquiatr, Vol 71(4), pp 254-257 58 Ponzoni M, Berger F, Chassagne-Clement C, et al (2007), “Reactive perivascular T-cell infiltrate predicts survival in primary central nervous system B-cell lymphomas”, Br J Haematol, Vol 138(3), pp 316-323 59 Rae AI, Mehta A, Cloney A, et al (2018), “Craniotomy and Survival for Primary Central Nervous System Lymphoma”, Neurosurgery, Vol 0(0), pp 1-10 60 Raoux D, Duband S, Forest F, et al (2010), “Primary central nervous system lymphoma- immunohistochemical profile and prognostic significance”, Neuropathology, Vol 30, pp 232-240 61 Rubenstein J, Ferreri AJM, Pittaluga S (2008), “Primary lymphoma of the central nervous system epidemiology, pathology and current approaches to diagnosis, prognosis and treatment”, Leukemia & Lymphoma, Vol 49(S1), pp 43–51 62 Sagoo MS, Mehta H, Swampillai AJ, et al (2014), Primary intraocular lymphoma, Surv Ophthalmol; Vol 59, pp: 503 63 Schniederjan MJ, Brat DJ (2011), “Biopsy Interpretation of the Central Nervous System”, Lippincott Williams & Wilkins, USA, pp 314-327 64 Schulte-Altedorneburg G, Heuser L, Pels H (2012), “MRI patterns in recurrence of primary CNS lymphoma in immunocompetent patients”, European Journal of Radiology, Vol 81, pp 2380–2385 65 Schwingel R et al (2012), “Central nervous system lymphoma: magnetic resonance imaging features at presentation”, Arq Neuropsiquiatr;Vol 70(2), pp 97-101 66 Sharma MC, Gupta RK, Kaushal S, et al (2016), “A clinicopathological study of primary central nervous system lymphomas & their association with Epstein-Barr virus”, Indian J Med Res, Vol 143, pp 605-615 67 Wang H, Wang M, Wei J, et al (2017), “Primary central nervous system lymphoma: Retrospective analysis of 34 cases in a single centre”, Journal of International Medical Research, Vol 0(0), pp 1-12 68 Yeo MK, Kim HE, Kim SH et al (2017), “Clinical usefulness of the free web-based image analysis application ImmunoRatio for assessment of Ki67 labelling index in breast cancer”, J Clin Pathol, Vol 70, pp 715–719 PHỤ LỤC PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU 1.Thông tin lâm sàng 1.1 Họ tên 1.2 Mã số 1.3 Tuổi 1.4 Giới: Nam 1.5 Suy giảm miễn dịch Không Nữ Nhiễm HIV Ghép tạng giảm miễn dịch bẩm sinh 1.6 Số ngày không sử dụng 0 1 corticoid trước sinh thiết 2 3 ≥4 Hình ảnh học MRI 2.1 Vị trí Thùy trán Tiểu não Thùy thái dương Tủy sống Thùy đính Màng não Thùy chẩm Mắt Hạch nhu mô quanh não thất Thể chai 2.2 Số lượng u: 2.3 Kích thước 2.4 T1W Tăng Đồng Giảm 2.5 T2W Tăng Đồng Giảm 2.6 Tín hiệu cản quang Khơng Có 2.7 Dạng bắt thuốc Đặc Viền 2.8 Phù quang tổn thương Khơng Có 2.9 Đẩy lệch đường Khơng Có 2.10 Chèn ép cấu trúc Khơng Có 3.1 Mật độ tế bào Thấp Trung bình 3.2 Phân bố Đám lớn 3.3 Tập trung quanh mạch Khơng Có 3.4 Phá hủy thành mạch Khơng Có 3.5 Thấm nhập TB u vào mơ TK Khơng Có Vi thể H&E Lan tỏa Cao Suy 3.6 Thấm nhập lịng mạch Khơng Có 3.7 Hoại tử 0