Tạp chí Khoa học ĐHQGHN, Khoa học Tự nhiên Cơng nghệ 24 (2008) 1-8 ðiều chế tính chất 5-(5-Axetamido-2-Hidroxiphenyl)-1,3,4-Oxadiazol-2-Thiol Lưu Văn Bôi*, Nguyễn Thị Sơn, ðào Thị Nhung Khoa Hóa học, Trường ðại học Khoa học Tự nhiên, ðại học Quốc gia Hà Nội, 19 Lê Thánh Tông, Hà Nội, Việt Nam Nhận ngày tháng năm 2008 Tóm tắt Thiocacbamoyl hóa hợp chất 5-axetamido-2-hidroxybenzoyl hydrazit tetramethylthiuram disunfua ñã ñiều chế ñược 5-(5-axetamido-2-hydroxyaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol Trên sở phản ứng dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol thu ñược với N-α-cloxetanilit tiến hành tổng hợp có định hướng dẫn xuất 2-(N-cacboxamidophenylmetylthio)-5-(5-axet-amido-2hidroxyaryl)-1,3,4-oxa-diazol (3) Kết thực nghiệm cho thấy, tùy theo điều kiện, phản ứng chạy theo hướng, tạo thành sản phẩm 2-arylamino-5-(5-axetamido-2-hidroxyaryl)1,3,4-oxadiazol (4) ðã tìm điều kiện để hướng phản ứng tạo thành chủ yếu sản phẩm mong muốn Thử nghiệm thực tế cho thấy sản phẩm thu có hoạt tính kháng vi khuẩn G(+) tốt nồng độ 12,5µg/ml ∗ tổng hợp hữu [4,5] Tuy nhiên cho ñến gần ñây, dẫn xuất 2-mercapto-1,3,4oxadiazol ñược ñiều chế phản ứng hidrazit tương ứng với tác nhân dễ cháy nổ độc hại, gây nhiễm mơi trường CS2 , CSCl2 [6-8] Những khó khăn mặt tổng hợp ñã hạn chế khả ứng dụng chúng thực tiễn Vì vậy, việc nghiên cứu tìm phương pháp mới, hiệu cao, thân thiện với mơi trường để tổng hợp dẫn xuất 2-mercapto-1,3,4-oxadiazol đề tài có ý nghĩa khoa học thực tiễn cao, ñang thu hút ñược quan tâm nhiều trường phái khoa học giới Mục tiêu cơng trình điều chế 5-(5-axetamido-2-hidroxyaryl)-1,3,4oxadiazol-2-thiol phản ứng thiocacbamoyl hoá 5-axetamido-2-hidroxybenzoyl hidrazit với tetrametylthiuram disunfua (TMTD) Trên sở phản ứng nhóm thiol với dẫn xuất Các dẫn xuất 2-Mercapto-1,3,4oxadiazol dị vịng chứa lưu huỳnh đa ứng dụng Trong nơng nghiệp chúng ñược dùng ñể sản xuất thuốc trừ sâu, thuốc diệt cỏ Trong cơng nghiệp chúng sử dụng để chống oxi hố dầu mỡ, chống ăn mịn kim loại Trong y học, hợp chất ñược dùng ñể sản xuất thuốc chữa bệnh viêm nhiễm da gần đây, số phịng thí nghiệm giới ñang nghiên cứu sử dụng số dẫn xuất 5-(5-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol ngưng tụ với N-α-cloaxxetanilit làm thuốc ức chế phát triển virut HIV giai ñoạn I [1-3] khơng chứa gốc nucleotit…Do nhóm SH có khả hoạt động hố học cao, hợp chất cịn ñược dùng làm nguyên liệu ñầu _ ∗ Tác giả liên hệ ðT: 84-4-8253503 E-mail: luu_vanboi@yahoo.com L.V Bơi nnk / Tạp chí Khoa học ĐHQGHN, Khoa học Tự Nhiên Công nghệ 24 (2008) 1-8 N-α-cloxetanilit tiến hành tổng hợp có định hướng hợp chất hữu chứa lưu huỳnh thử nghiệm khả thay chế phẩm chứa gốc nucleotit ñể ức chế phát triển virus HIV giai đoạn I hố 5-axetamido-2-hidroxybenzoyl hidrazit TMTD ðây phản ứng ñã ñược ñồng tác giả [9] nghiên cứu cách toàn diện phương pháp chế cách khơng lâu Hỗn hợp 5-axetamido-2-hidroxybenzoyl hidrazit TMTD tỉ lệ mol 1:1 dioxan DMF ñược ñun 90-1000C khoảng 3÷4h Phản ứng xảy sơ ñồ ðể thực mục tiêu ñã ñề ra, ñã tiến hành tổng hợp 5-(5-axetamido-2-hidroxyaryl)-1,3,4oxadiazol-2-thiol phản ứng thiocacbamoyl Sơ ñồ OH OH S CONHNH2 S (CH3)2NCSSCN(CH3)2 N 3-4h -H2S, -S N SH O NHCOCH3 NHCOCH3 (1) (2) N Sau phản ứng kết thúc (hết H2S bay ra, thử giấy lọc tẩm chì axetat), tiến hành xử lý (xem phần thực nghiệm) thu ñược sản phẩm 5-(5-axetamido-2-hidroxyaryl)-1,3,4oxadiazol-2-thiol Cấu trúc sản phẩm ñược xác ñịnh phổ hồng ngoại phổ cộng hưởng từ proton Trên phổ hồng ngoại, xuất dao ñộng ñặc trưng nhóm SH 25002600cm-1 với cường độ yếu Trên phổ 1H-NMR, cộng hưởng proton nhóm SH xuất vùng từ trường yếu (14ppm) ðiều chứng tỏ điều kiện thường nhóm SH tồn chủ yếu dạng thion: S R SH R NH N N O O thiol thion Các dẫn xuất 5-(5-axetamido-2-hidroxyaryl)1,3,4-oxadiazol-2-thiol ñiều chế phương pháp ñơn giản Phản ứng trải qua giai ñoạn với hiệu suất cao, dùng làm chất đầu tổng hợp hữu Theo tài liệu, thực phản ứng 5-(4-axetamidophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với N-α-cloxetanilit môi trường KOH 10%, nhiệt ñộ 800C thời gian 2h tác giả [2] cho thu sản phẩm có cấu trúc IV (xem sơ ñồ 3) Sơ ñồ N N O N SH ClCH2CONH X KOH 10% 800C, 2h H3CCOHN N O H3CCOHN III IV X= H, CH3, COOH, NO2 p-Cl SCH2CONH X L.V Bôi nnk / Tạp chí Khoa học ĐHQGHN, Khoa học Tự Nhiên Công nghệ 24 (2008) 1-8 Tuy nhiên, tiến hành phản ứng ñiều kiện tương tự 5-(5-axetamido-2hidroxyaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với N-αcloxetanilit ñể ñiều chế dẫn xuất 2-(N- cacboxamidophenylmetylthio)-5-(5-axetamido-2-hidroxyaryl)-1,3,4-oxadiazol khơng thu sản phẩm mong muốn mà sản phẩm có cấu trúc (xem sơ ñồ 4) Sơ ñồ OH N N SCH2CHN O OH N N O SH O X O ClCH2CHN X (3) NHCOCH3 80 , NaOH 10% OH N N NHCOCH3 HN O X NHCOCH3 (4) X= H(3a), p-CH3(3b), p-NO2(3c), p-Cl(3d), p-Br(3e), p-COCH3 (3f), p-COOCH3(3g) Các dự kiện phổ IR, 1H-NMR, MS, 13C-NMR chứng minh điều Trên phổ 1H-NMR, xuất pic ñặc trưng δ(CH3CO) 2,08ppm; δ(CHAr) 7,13-7,64ppm, hai tín hiệu cộng hưởng proton nhóm NH 10,20ppm 10,84ppm, nhóm OH 10,15ppm Trên phổ H-NMR khơng thấy xuất tín hiệu cộng hưởng proton nhóm SCH2CO vị trí 4,34,4ppm Phổ 13C-NMR sản phẩm thu ñược có 16 cacbon, thiếu 2C (R=p-Cl) Trên phổ MS, pic ion phân tử sản phẩm [M+] = 334 thiếu 74 ñơn vị khối lượng tương ứng với vắng mặt nhóm SCH2CO Kết phân tích liệu phổ cho phép khẳng ñịnh hợp chất thu ñược phản ứng có cấu trúc sản phẩm 4, 2-arylamino-5-(5-axetamido-2hidroxyaryl)-1,3,4-oxadiazol Hợp chất có cấu trúc IV ñã ñược chứng minh dự kiện phổ chiều HMQC, HMBC phương pháp tổng hợp ngược (xem cơng trình đăng số sau) ðể thu sản phẩm 2-(Ncacboxamidophenylmetylthio)-5-[(5-axet-amido2-hidroxyaryl]-1,3,4-oxadiazol mong muốn, ñã tiến hành khảo sát yếu tố ảnh hưởng ñến sản phẩm phản ứng nhiệt độ, thời gian, pH mơi trường tỉ lệ chất tham gia phản ứng Khảo sát ảnh hưởng nồng ñộ kiềm Cố ñịnh tỉ lệ mol 4-clo-N-αcloaxetanilit 5-(5-axetamido-2-hidroxyaryl)1,3,4-oxadiazol-2-thiol 1:1, thời gian phản ứng 3h, nhiệt ñộ 800C Nồng ñộ kiềm NaOH thay ñổi từ 1, 3, 10% Kết cho thấy, môi trường NaOH 1%, sản phẩm thu ñược hợp chất (4) Khi tiến hành phản ứng môi trường NaOH 3%, 5% 10%, sản phẩm thu ñược hợp chất (4), tiến hành phản ứng với NaOH 1% 4 L.V Bơi nnk / Tạp chí Khoa học ĐHQGHN, Khoa học Tự Nhiên Công nghệ 24 (2008) 1-8 Như 800C, môi trường kiềm phản ứng N-α-cloaxetanilit 5-(5-axetamido-2-hidroxyaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol luôn tạo thành 2-arylamino-5-(5axetamido-2-hidroxyaryl)-1,3,4-oxadiazol (4) Khảo sát ảnh hưởng nhiệt ñộ Cố ñịnh tỉ lệ mol hai chất N-αcloaxetanilit 5-(5-axetamido-2-hidroxyaryl]1,3,4-oxadiazol-2-thiol=1:1, thời gian phản ứng 3h, nồng ñộ NaOH 10% Nhiệt ñộ phản ứng thay ñổi từ 30-1000C Kết cho thấy, từ 3040oC, sản phẩm tạo thành 2-(N-4-carboxamidoarylmetylthio)-5-[4(5)-axetamido-2hidroxyaryl]-1,3,4-oxadiazol (3), hiệu suất thấp (20-30%) Tăng nhiệt ñộ lên 50-600C, sản phẩm tạo thành (3) với hiệu suất tăng lên rõ rệt (45-60%) Tiếp tục tăng nhiệt ñộ phản ứng lên 70-1000C, sản phẩm tạo thành 5-(4(5)-axetamido-2-hidroxyaryl)-2-(R-phenyl) amino-1,3,4-oxadiazol (4) Khảo sát ảnh hưởng thời gian Giữ tỉ lệ mol N-α-cloaxetanilit 5(5-axetamido-2-hidroxyaryl)-1,3,4–oxa-diazol2-thiol = 1:1, nhiệt ñộ 600C nồng ñộ NaOH Thời gian phản ứng biên thiên từ 2h, 3h, ñến 4h Kết khảo sát cho thấy, thời gian 3h phản ứng cho hiệu suất sản phẩm cao (~80-85%) Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ chất tham gia phản ứng Cố ñịnh nhiệt ñộ phản ứng 600C, nồng ñộ NaOH 10%, thời gian tiến hành phản ứng 3h Tỉ lệ mol N-α-cloaxetanilit 5-(5axetamido-2-hidroxyaryl)-1,3,4-oxadiazol-2thiol thay ñổi 1:1 ; 1,5:1; 2:1 Kết cho thấy với tỉ lệ mol tương ứng :1, sản phẩm 2-(N-carboxamidophenylmetylthio)-5-[5axetamido-2-hidroxyaryl]-1,3,4-oxadiazol ñạt hiệu suất cao (80-85%) Như vậy, thấy rằng, mơi trường kiềm, nhiệt độ phản ứng có ảnh hưởng định ñến cấu trúc sản phẩm Nhiệt ñộ 600 C, thời gian 3h tỷ lệ mol N-α-cloaxetanilit 5-(5-axetamido-2-hidroxyaryl)-1,3,4-oxadiazol2-thiol = 2:1 tối ưu ñể sản phẩm mong muốn ñạt hiệu suất cao ðã thử hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định (Antimicrobial activity) theo phương pháp Vanden Berghen Vlliet Linh (1994) tiến hành vi lượng 96 giếng với chất kháng sinh chuẩn: Amphoterilin B, Nystatin, Ampicyline, Tetracycline Các chủng vi sinh vật kiểm ñịnh bao gồm ñại diện nhóm: vi khuẩn Gr (-): E coli, P.aereuginosa; vi khuẩn Gr (+): B Subtillis, S aureus; nấm mốc: A&P, niger, F oxysprum nấm men: C albicans, S cerevisiae Nấm vi khuẩn trì mơi trường dinh dưỡng Trypcase Soyabroroth (TSB) cho vi khuẩn, Sabouraud dextrose broth cho nấm Các chủng sinh vật kiểm ñịnh ñược hoạt hố trước tiến hành thí nghiệm mơi trường dinh dưỡng (24h ñối với vi khuẩn, 48h ñối với nấm) Mẫu thử hồ tan dung mơi DMSO 100%; 4-10 thang nồng độ pha lỗng từ dung dịch gốc nhỏ vào phím vi lượng Vi sinh vật kiểm định sau hoạt hố pha lỗng mơi trường dinh dưỡng có nồng ñộ 0,5 ñơn vị Mcland (khoảng 108 vi sinh vật/ml), ủ tủ ấm 370 C/24h cho vi khuẩn, 300C/48h cho nấm Kết thử nghiệm cho thấy, phần lớn chất điều chế có hoạt tính chống vi khuẩn gam dương (Gr+) nồng độ 12,5µg/ml L.V Bơi nnk / Tạp chí Khoa học ĐHQGHN, Khoa học Tự Nhiên Công nghệ 24 (2008) 1-8 Kết tổng hợp, số tính chất Lý–Hóa kiện phổ hợp chất ñiều chế ñược Hợp chất Công thức phân tử H M IR Tnc(0C) (%) (ñvc) (KBr, cm-1) C10H9 N3O3S 76 251 255-257 1662(C=O) 3a C18H16N4O4S 72 384 250-252 1661(C=O) 3b C19H18N4O4S 75 398 289-290 1663(C=O) 3c C18H15 N5O6S 58 429 180-181 1694(C=O) 3d C18H15ClN4O4S 80 418,5 309-310 1661(C=O) 3e C18H15Br N4O4S 62 463 318-320 1709(C=O) 3f C20H18N4O5S 80 426 225-227 1667(C=O) 3g C20H18N4O6S 76 442 258-260 1719C=O) H-NMR 2,01 (s, 3H, H3CCO); 6,98 (d, 1H, HC5, 3J=8,9); 7,55 (dd, 1H, HC6, 3J=8,9; J=2.6); 7,98 (d, 1H, HC3,4J=2,6); 9,91 (s, 1H, NH); 10,17 (s, 1H, OH); 14,48 (s, 1H, SH) 2,07 (s, 3H, H3CCO); 4,34 (s, 2H, SCH2CO); 7,00 (d, 1H, HC5Ar, 3J=8,9); 7,08 (d, 1H, HC4Ar’, 3J=7.3); 7,32 (t, 2H, HC3Ar’, HC5Ar’; 3J=7,8;3J=8.04); 7,55 (d, 1H, HC3Ar; 4J=2,7); 7,57 (t, 1H, HC6Ar’, 3J=7,8; J=2,3); 10,17 (s, 1H, OH); 10,25 (s, 1H, NHAr); 10,4 (s, 1H, CONHAr’) 2,02 (s, 3H, H3CCO); 2,25 (s, 3H, H3CAr’); 4,32 (s, 2H, SCH2CO); 7,01 (d, 1H, HC3Ar, 3J=8,9 ); 7,12 (d, 2H, HC3Ar’, HC5Ar’; 3J=8,3); 7,45 (d, 2H, HC2Ar’, HC6Ar’; 3J=8,3); 7,56 (dd, 1H, HC4Ar, 3J=8.9, J=2,6); 8,04 (d, 1H, HC6Ar, 4J=2,6); 9,92 (s, 1H, OH); 9,99 (s, 1H, NHAr); 10,31 (s, 1H, CONHAr’) 2,02(s, 3H, H3CCO); 4,41 (s, 2H, SCH2CO); 7,01 (d, 1H, HC3Ar, 3J=8,9); 7,55 (dd, 1H, HC4Ar, 3J=8,9; J=2,7); 7,83 (dd, 2H, HC3Ar’, HC5Ar’; 3J=7,2; J=2,0); 7,56 (d, 1H, HC3Ar, 4J=2,7) 8,24 (dd, 2H, HC2Ar’, HC6Ar’; 3J=7,2; 4J=2,0); 9,91 (s, 1H, OH); 9,97 (s, 1H, NHAr); 11,01 (s, 1H, CONHAr’) 2,01 (s, 3H, H3CCOAr); 4,33 (s, 2H, SCH2CO); 7,00 (d, 1H, HC3Ar, 3J=8,8); 7,38 (dd, 2H, HC3Ar’, HC5Ar’; 3J=8.9; 4J=1,9); 7,55 (dd, 1H, HC4Ar, 4J=2,6; J=8,8); 7,60 (d, 2H, HC2Ar’, HC6Ar’; 3J=8,9 ); 8,04 (d, 1H, HC6Ar, 3J=8,8); 9,92 (s, 1H, OH); 9,99(s, 1H, NHAr); 10,54 (s, 1H, CONHAr’) 1,99 (s, 3H, H3CCOAr); 4,23 (s, 2H, SCH2CO); 6,91 (d, 1H, HC3Ar, 3J=8,8); 7,37 (d, 2H, HC3Ar’, HC5Ar’; J=8,8); 7,67 (dd, 1H, HC4Ar, 4J=2,4; 3J=8,7); 7,74 (d, 2H, HC2Ar’,HC6Ar’; 3J=8,6); 7,92 (d, 1H, HC6Ar, J=2,6); 9,85 (s, 1H, OH); 10,75 (s, 1H, NHAr); 11,45 (s, 1H, CONHAr’) 2,02 (s, 3H, H3CCOAr); 2,02 (s, 3H, H3CCOAr’); 4,38 (s, 2H, SCH2CO); 7,01 (d, 1H, HC3Ar, 3J=8,9); 7,55 (dd, 1H, HC4Ar, 4J=2,7; 3J=8,9); 7,72 (d, 2H, HC3Ar’, HC5Ar’; 3J=8,8); 2,02(s, 3H, H3CCOAr); 3,82(s, 3H, H3CCOAr’); 4,37(s, 2H, SCH2CO); 7,00(d, 1H, HC3, 3J=8,9); 7,56(dd, 1H, HC4Ar, 4J=2,6; 3J=8,9); 7,72 (dd, 2H, HC3Ar’, HC5Ar’; 3J=8,8; 4J=1,8); 7,93 (d, 2H, HC2Ar’,HC6Ar’; 4J=1,8; 3J=8,3); 8,03 (d, 1H, HC6Ar, J=2,6) 10,13 (s, 1H, OH); 10,29 (s, 1H, NHAr); 10,27 (s, 1H, CONHAr’) 6 L.V Bơi nnk / Tạp chí Khoa học ĐHQGHN, Khoa học Tự Nhiên Công nghệ 24 (2008) 1-8 Thực nghiệm Tetrametylthiuram ñisunfua (TMTD) kết tinh lại cloroform, Tnc=155-1560C, (1560C([10]) Axit 5-amino-2-hidroxybenzoic dùng loại P, hidrazin hidrat dung mơi cất lại trước dùng ðiểm nóng chảy hợp chất đo máy STP3 (Anh) Phổ hồng ngoại ñược nghi máy AVARTA 630 Nicolet khoảng 6004000cm-1, mẫu ñược ép viên KBr thuộc TT Hóa dầu mỏ, khoa Hóa học, trường ðại học KHTN - ðHQGHN Phổ 1H-NMR phổ 13C-NMR ñược ño máy Bruker 500MHz với chất nội chuẩn TMS dung môi DMSO-D6 thuộc viện KH&CN VN Phổ MS ñược ño thiết bị HP 5989B MS (EI, 70EV) thuộc khoa Hóa học, trường ðại học KHTN, ðHQGHN 5-amino-2-hidroxibenzoat ðược ñiều chế theo tài liệu [11] Hiệu suất 73,3%, T0nc: 94-960C (93-950C [11]) Metyl 5-axetamido-2-hidroxibenzoat ðược ñiều chế tương tự tài liệu [11] Hiệu suất metyl 5-axetamido-2-hidroxybenzoat 81%, T0nc=147,2-1480C (147-1490 C [11]) 5-Axetamido-2-hidroxibenzoyl hidrazit Cho hỗn hợp gồm 4g (0,019mol) metyl 5axetamido-2-hidroxibenzoat với 2ml hidrazin hidrat 80% (0,038mol) 70 ml cồn tuyệt đối vào bình cầu 250ml ðun hồi lưu cách thuỷ vòng 6h Kết thúc phản ứng, cất bớt dung môi áp suất thấp (khoảng 50ml), sau đổ cốc làm lạnh nước ñá Kết tủa tách ñược lọc phễu Buchner, rửa nhiều lần cồn lạnh nhằm loại chất đầu Sấy khơ, kết tinh lại etanol Hiệu suất 5-axetamido2-hidroxibenzoyl hidrazit (1) ñạt 85%, Tph: 2052070C Phổ IR(KBr, cm-1): 3470(NH2); 3253(NH); 1658(CO) Phổ 1H-NMR(DMSO-D6, ppm): 2,00(s, 3H, H3CCO); 6,85(d, 1H, HC5,3 J=8,8); 7,5(dd, 1H, HC3, 4J=2,5; 3J=8.8); 7,89 (d, 1H, HC6, 4J=2,5); 9,80 (d, 2H, 2NH-N) 5-axetamido-2-hidroxiphenyl-1,3,4-oxadiazol2-thiol (2) Hỗn hợp gồm có 5g (0,024 mol) 5axetamido-2-hidroxybenzoyl hidrazit (0,0146 mol) 11,4g TMTD (0,048 mol) 8ml N,N-dimetylfocmamit ñược ñun hồi lưu cách thuỷ 900C-1000C 3-4h Khí H2S q trình phản ứng ñược kiểm tra giấy lọc tẩm dung dịch Pb(CH3COO)2 Kết thúc phản ứng, ñể nguội hỗn hợp, lọc hút thu kết tủa Phần nước lọc cho thêm nước axit hoá dung dịch HCl 2% tới pH = 3-4 ñể thu thêm kết tủa Sản phẩm sau lọc làm khơ đem hồ tan dung dịch NaOH 2%, lọc bỏ lưu huỳnh không tan Phần dịch lọc axit hố dung dịch HCl 2% ñến pH =3-4 Lọc thu kết tủa phễu Buchner Sấy khô kết tinh lại cồn Hiệu suất 5-axetamido-2hidroxyphenyl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (2) ñạt 76%, T0nc= 255-2580C Kết tổng hợp, số thơng số hố lý kiện phổ ñược thể bảng 5-(5-axetamido-2-hidroxyphenyl)-2-(4-clophe nyl)amino-1,3,4-oxadiazol Hoà tan 0,2g chất IVb (0,79mmol) 0,56ml dung dịch NaOH 10% (1,58mmol), L.V Bơi nnk / Tạp chí Khoa học ĐHQGHN, Khoa học Tự Nhiên Công nghệ 24 (2008) 1-8 thêm 10ml dioxan cho từ từ 0,32g 4-clo-Nα -cloaxetanilit (1,58mmol) vào hỗn hợp phản ứng Khuấy 3h, 800C Phản ứng kết thúc, dùng dung dịch HCl 2% để trung hồ đến pH= 5-6 ðể hỗn hợp nhiệt độ phịng qua đêm Sau lọc kết tủa, thu sản phẩm thô Sấy khô kết tinh lại cồn, hiệu suất 5-(5axetamido-2-hidroxy)phenyl-2-(4-clophenyl) amino-1,3,4-oxadiazol (VIIb) ñạt 0,15g (80%), T0nc= 318-3200C IR (KBr, cm-1 ): 3316(NH); 1662(NHCO); 818(Cl–Ar) 1H-NMR (DMSO-d6; δ,ppm; J(Hz): 2,08 (s, 3H, H3CCO); 7,14 (dd, 1H, HC5Ar, 3J=8,5; J=2); 7,42 (d, 2H, HC3Ar’, HC5Ar’; 3J=7); 7,56 (d, 1H, HC3Ar, 4J=2); 7,59 (d, 1H, HC6Ar, J=8,5); 7,64 (d, 2H, HC2Ar’, HC6 Ar’; 3J=7); 10,15 (s, 1H, OH); 10,20 (s,1H, NHAr); 10,84 (s, 1H, CONHAr’) 2-(N-4-clocarboxamidophenylmetylthio)-5-[(4axetylamino-2-hidroxy)phenyl]-1,3,4-oxadiazol (3d) Hoà tan 0,2g chất (2) (0,79mmol) 0,56ml dung dịch NaOH 10% (1,58mmol), thêm 10ml dioxan cho từ từ 0,32g 4-clo-Nα -cloaxetanilit (1,58mmol) vào hỗn hợp phản ứng Khuấy 3h, 600C Phản ứng kết thúc, dùng dung dịch HCl 2% để trung hồ ñến pH= 5-6 ðể hỗn hợp nhiệt ñộ phòng qua đêm Sau lọc kết tủa, thu sản phẩm thô Sấy khô kết tinh lại cồn, hiệu suất 5-(5axetamido-2-hidroxi)phenyl-2-(4-clophenyl) amino-1,3,4-oxadiazol (3d) ñạt 0,15g (80%) Tương tự ñã tiến hành ñiều chế: 2-(N-cacboxamidophenylmetylthio)-5-(5axetamido-2-hidroxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol (3a); 2-(N-4-metylcacboxamidophenylmetylthio)5-[(5-axetamido-2-hidroxi)phenyl)-1,3,4oxadiazol (3b); 2-(N-4-nitrocacboxamidophenylmetylthio)5-(5-acetylamino-2-hidroxyphenyl)-1,3,4oxadiazol (3c); 2-(N-4-clocacboxamidophenylmetylthio)-5(5-axetamido-2-hidroxi)phenyl)-1,3,4-oxadiazol (3d); 2-(N-4-bromcacboxamidophenylmetylthio)5-(5-axetamido-2-hidroxi)phenyl]-1,3,4oxadiazol (3e); 2-(N-4-axetylcacboxamidophenylmetylthio)5-[(5-axetamido-2-hidroxiphenyl)-1,3,4oxadiazol (3f); 2-(N-4-axetoxycacboxamidobenzoylmetylthio)5-[(5-axetamido-2-hidroxi) phenyl]-1,3,4-oxadiazol (3g); Kết tổng hợp, số số Hóa lý kiện phổ hợp chất tổng hợp ñược thể bảng Lời cám ơn: Cơng trình hồn thành với hỗ trợ kinh phí chương trình NCCB, thuộc Hội đồng KHTN, Bộ KH&CN Tài liệu tham khảo [1] M Kidwai, R Mohand, Ecofrendly Synthesis of Antifugal Azoles, Journal of The Korean chemical Society, Vol 48, No (2003) 177 [2] P.H Sarh, J.J Bhau, Synthesis of 2,5-disutituted 1,3,4-oxadiazol as potential antimicrobial, anticancer anh anti-HIV agents, Indian journal of chemistry, Vol 37B, (1998) 180 [3] US Pat., 3.948.854 (1976), R Siegfried, S Kurt, “Salicylic acid hydrazide stablizers for polimers” [4] A Feray, T Zuhan, et al., Synthesis and electronic structure of new aryl- and ankylsubsstituted 1,3,4-oxadiazol -2-thione derrivatives, Turk J Chem., Vol 26 (2002) 159 [5] Fr Pat., 70.04582 (1970), Cabinet Lavoix, “De mande de brevet d’invention” 8 L.V Bôi nnk / Tạp chí Khoa học ĐHQGHN, Khoa học Tự Nhiên Công nghệ 24 (2008) 1-8 [6] M Kidwai, K.R Bhusan, A Novel synthetic method for fungicidal organomercurials, Chem Papers, Vol 53, No.2, (1999), pp 114-117 [7] US Pat., 5.929.089 (1999), A Sarmir Jegham, C Alstair Lochead, et al., 5-phenyl-3-(piperidin4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(H)-one derivatives for use as HT4 or H3 reception ligads [8] WO., 00/53577 (2000), W.D Nooman, Klarquist; et al., Hidrazide inhibitors of HIV-1 intergrase [9] Lưu Văn Bơi, Thiocacbamoyl hóa hợp chất chứa nhóm amin tetraalkylthiuram disunfua, Luận án TSKH, Matxcơva, 1999, 363 tr (Tiềng Nga) [10] M.M Cliford, G Lichty, J Am Chem Soc., 1932, 54, 1163 [11] EU Pat., 0291159A2 (1988), Jorgensen, P Anne, Aminosalicylic acid derivatives for the treatment of psoriasis Synthesis and properties of 5-(5-Acetamido-2-Hydroxyphenyl)-1,3,4-Oxadiazole-2-Thiol Luu Van Boi, Nguyen Thi Son, Dao Thi Nhung Department of Chemistry, College of Science, VNU, 19 Le Thanh Tong, Hanoi, Vietnam By Thiocarbamoylation of 5-axetamido-2-hydroxyphenyl hydrazit with tetramethy-lthiuram disunphide in DMF was synthesized 5-(5-axetamido-2-hydroxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol Reaction of the last with N-α-cloxetanilide occurs in two directions, In alkaline media at above 800 C, interaction afforded 5-(5-axetamido-2-hydroxyphenyl)-2-arylamino-1,3,4-oxadiazol, but at 600C the same reaction gave 2-(N-carboxamido-phenylmetylthio)-5-(5-axetamido-2-hydroxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol The optimum reaction conditions to form the last products have been investigated Biological activity of synthesized compounds have been screened The test showed they are more active on G(+) virusis than the G(-) ... cm -1) C10H9 N3O3S 76 25 1 25 5 - 25 7 16 62( C=O) 3a C18H16N4O4S 72 38 4 25 0 - 25 2 16 61( C=O) 3b C19H18N4O4S 75 39 8 28 9 -29 0 16 63( C=O) 3c C18H 15 N5O6S 58 42 9 18 0 -18 1 16 94( C=O) 3d C18H15ClN4O4S 80 41 8 ,5 30 9- 31 0 ... 41 8 ,5 30 9- 31 0 16 61( C=O) 3e C18H15Br N4O4S 62 4 63 31 8 - 32 0 17 09(C=O) 3f C20H18N4O5S 80 42 6 2 25- 22 7 16 67(C=O) 3g C20H18N4O6S 76 4 42 25 8 -26 0 17 19C=O) H-NMR 2, 01 (s, 3H, H3CCO); 6,98 (d, 1H, HC5, 3J=8,9);... CONHAr’) 2, 02 (s, 3H, H3CCO); 2, 25 (s, 3H, H3CAr’); 4, 32 (s, 2H, SCH2CO); 7, 01 (d, 1H, HC3Ar, 3J=8,9 ); 7, 12 (d, 2H, HC3Ar’, HC5Ar’; 3J=8 ,3) ; 7, 45 (d, 2H, HC2Ar’, HC6Ar’; 3J=8 ,3) ; 7 ,56 (dd, 1H, HC4Ar,