Điều chế và tính chất của 5 (4 axetamido 2 hidroxiphenyl) 1, 3,4 oxadiazol 2 thiol

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐAI HOC KHOA HOC TƯ NHIÊN BÁO CÁO TÓM TẤT KẾT QUẢ NGHIÊN c ứ u ĐÈ TÀI NGHIÊN c ứ u KHOA HỌC CẤP ĐẠI HỌC QUÓC GIA HÀ NỘI TÊN ĐÈ TẢI: ĐIÈƯ CHỂ VÀ TÍNH CHÁT CỦA (4-AXETAMID0-2HIDROXIPHENYL) - l,3,4-OXADIAZOL-2-THIOL Mã số : QT-07-21 Chủ trì đề t i: ThS Nguyễn Thị Sơn CÁC CÁN B ộ THAM GIA: KTV.Lê Thị Minh Nguyệt OẠI H O C Q U Ố C G IA HÀ NÔI 'RUNG TÂM THÔNG TIM THƯ VIEN Hà Nội - 2007 l BẤO CÁO TĨM TẤT: a Tên đề tài: "Điều chế tính chất 5-(4-axetamido-2-hidroxiphenyl)- l,3,4-oxađiazoI-2-thioỉ " Mã số: QT-07-21 b Chủ trì đề tài: c Cán tham gia: T h s Nguyễn Thị Sơn KTV Lê Thị Minh Nguyệt d Mục tiêu nội dung nghiên cứu: - M ục tiêu: iVghiên cứu hoàn thiện phương pháp mới, hiệu cao, gây nhiễm mơi trường để điều chế dẫn xuất axetamiđophenyl-1 ,3 ,4 oxadiazol-2 -thiol; sở dẫn xuất oxadiazol-2 -thiol tiến hành tổng hợp có định hướng hợp chất chứa lưu huỳnh có khả có hoạt tính sinh học - Nội dung nghiên cứu: + Điều chế benzoylhidrazit + Điều chế axetamidophenyI-l,3,4-oxadiazol-2-thiol 4- Tổng hợp có định hướng họp chất có hoạt tính sinh học; + Nghiên cứu xác định cấu trúc hợp chất phương pháp Hoá-lý; + Thử hoạt tính sinh học hợp chất tổng hợp e Kết đạt được: Kết khoa học + Đã nghiên cứu phương pháp hiệu cao, thân thiện vói mơi trường thiocacbamoyl hố 5-(4-axetamido-2-hiđroxi)benzoyl hidrazit với tetrametyl thiuram disunfua (TMTD) để điều chế 5-(4-axetamido-2-hidroxiphenyl)l,3,4-oxadiazol-2-thiol + Đã nghiên cứu cách có hệ thống yếu tố ảnh hưởng tìm điều kiện tối ưu để tiến hành phản ứng 5-(4-axetamiđo-2hidroxiphenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-thiol với dẫn xuất N-a-cloaxetanilit tổng hợp hợp chất thuộc dãy 2-(N-cacboxamidophenylmetylthio)-5-(4-axetamido-2-hidroxiphenyl)-l,3,4-oxadiazol + Đã nghiên cứu xác định cấu trúc sản phẩm thu phương pháp vật lí đại: IR, 'H-NMR, MS, l3C-NMR + Đã tiến hành thử hoạt tính sinh học chất điều chế Kết cho thấy, hầu hết hợp chất có khả kháng khuẩn Gr(-) Kết công bố Với kết công bố 01 báo :Lưu vãn Bôi, Nguyễn Thi Sơn, Đào Thị Nhung, Hoàng Đức Quang “ Điều chế tính chất 5-(4axetamido-2-hidroxiphenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-thior, Tuyển tập cơng trình hội nghị khoa học cơng nghệ hóa học hữu tồn quốc lần thứ 4, 2007 f Tình hình sử dụng kinh phí: Tổng kinh phí cấp cho việc thực đề tài 20 triệu chủ yếu dùng để mua hoá chất nghiệm Một phần chủ yếu khác dùng để thuê khoán chuyên mơn Hà nội, ngàyỳị tháng*2-năm 2007 Khoa hố học Chủ nhiêm đề tài ThS Nguyễn Thị Sơn TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC Tự NHIÊN H íỆ T H b /Ổ * * SUMMARY: a Reaserching Project: "Synthesis and properties hydroxyphenyl)-l ,3,4-oxadwzole-2-thiol” Code: o f 5-(4-acetamido-2- QT- 07- 21 b Director: Nguyen Thi Son, M.S c Members: Le Thi Mirth Nguyet d Researching Attitudes and Contents: - Researching Attitudes: Development of new method to produce l,3,4-oxadiazole-2-thiol derivatives with high yield, which werre convert to copounds containing sulfur that might have high protentially biological activities - Researching Contents + Synthesis of benzoyhidrazide + Synthesis of acetamidophenyl-l,3,4-oxadiazole-2-thiol derivatives + Synthesis of compounds which migh have protentially high biologicals activities + Determination of structure constitutions of the obtained products by spectroscopies methods as IR, MS, ’H-NMR e Results: + Thiocacbamoylation of (4-acetamido-2-hydroxy)benzoyl hydrazide by tetrametylthiuram disunfua (TMTD) affored 5-(4-acetamido-2-hydroxy phenyl)-l,3,4-oxadiazole-2-thiol with high yied 4- By the reaction of 5-(4-acetamido-2-hydroxyphenyl)-l,3,4-oxadiazole-2thiol with N-a-cloaxetanilit derivatives, 2-(N-carbocamidophenyl methylthiol)-5-(4-acetamido-2-hydroxyphenyl)-l,3,4-oxadiazole have been obtained + The structure of the synthesic products have been determined by using IR, MS, 'H- NMR spectrocopies + Biological activities of the synthesic copounds have been tested ĐẠI HỌC QUÓC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐAI HOC KHOA HOC TỮ NHĨÉN BẢO CÁO TOÀN VĂN KÉT QƯẢ NGHIÊN c u ĐÈ TÀI NGHIÊN c ứ u KHOA HỌC CẤP ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TÊN ĐẺ TẢĨ: ĐIÈU CHÉ VÀ TÍNH CHẤT CỦA 5-(4-AXETAMID0-2HIDROXIPHENYL) - l,3,4-OXADlAZOL-2-THIOL Mã số : QT-07-21 Chủ trì đề t i: ThS Nguyễn Thị Son CÁC CÁN B ộ THAM GIA: KTV Lê Thị Minh Nguyệt Hà N ộ i- 2007 MỤC LỤC Trang A MỞ ĐẦU B NỘI DUNG CHÍNH I TỔNG QUAN TÀI LIỆU VỂ CÁC DAN XUẤT 1,3,4- OXADIAZOL-2-THIOL 1.1 Phương pháp điều chế 2-mercapto-l ,3,4-oxadiazol 1.2 Tính chất hố học 13 ứng dụng dẫn xuất 2-mercapto-l,3,4-oxadiazol cứu n MỤC TIÊU VÀ NỘI DƯNG NGHIÊN m PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ú u IV KẾT QUẢ NGHIÊN 4.1 Điều chế metyl 4-aminosalixylat (I) 10 4.2 Điều chế metyl 4-axetamido-2-hidroxibenzoat (II) 11 4.3 Điều chế metyl 4-axetamido-2-hidroxibenzoat (n) 12 c ú u VÀ THẢO LUẬN 8 4 Điều chế5-(4-axetamido-2-hiđroxiphenyl)- 1,3,4 -oxadiazol-2-thiol 13 4.5 Phản ứng 5-(4-axetamido-2-hidroxiphenyl)-l,3,4-oxadiazol-2thiol (IV) với dẫn xuất a-cloaxetanilit 14 4.6 Nghiên cứu tìm điều kiện tối ưu để điều chế 2-(N-carboxamido phenylmetylthio)-5-(4-axetamido-2-hidroxiphenyl)-l,3,4-oxadiazol 17 4.7 Thử hoạt tính sinh học chất điều chế 19 4.8 Kết công bố KẾT LUẬN c TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 23 24 25 MỞ ĐẦU Hoá học dẫn xuất hoá học hữu -m e rc a p to -l,3 ,4 -o x a d ia z o l lĩnh vực phát triển Trong phân tử có chứa dị vịng thơm oxadiazol nhóm chức hoạt động -SH nên hợp chất có nhiều ứng dụng thực tế nông nghiệp, công nghiệp, y học Do có nhiều ứng dụng vậy, nên dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol nhiều trường phái khoa học khác giới quan tâm nghiên cứu Cho đến hầu hết đẫn xuất 2-mercapto-l,3,4-oxadiazol tổng hợp từ hidrazit axit cacboxylic tương ứng tác nhân khác Các phương pháp phải trải qua nhiều giai đoạn nên hiệu suất sản phẩm thấp, phải sử dụng hoá chất độc hại cho mơi trường như: CS2, CSC12 Chính việc nghiên cứu xây dựng phương pháp độc hại, cho hiệu xuất cao để tổng hợp dẫn xuất 2-mercapto-l,3,4-oxadiazol sở tạo chế phẩm có phổ hoạt tính sinh học rộng đề tài có ý nghĩa khoa học thực tiễn cần thiết Mục tiêu cơng trình nghiên cứu tìm phương pháp mới, thân thiện với mơi trường để chuyển hoá benzoyl hidrazit thành dẫn xuất oxadiazol-2-thiol Trên sở phản ứng nhóm thiol với a-cloxetanilit tiến hành tổng hợp có định hướng hợp chất hữu chứa lưu huỳnh đa ứng dụng, có hệ dị vịng có khả có hoạt tính sinh học B PHẦN NỘI DƯNG CHÍNH I TỔNG QUAN TÀI LIỆU VỂ l,3,4-OXADIAZOL-2-THIOL 1.1 Phương pháp điều chế 2-mercapto-l,3,4-oxadiazol Hiện nay, chất đầu cho tổng hợp dẫn xuất 2-mercapto-l,3,4-oxadiazol chủ yếu hidrazit axit tương ứng với tác nhân phản ứng khác Có hai phương pháp để điều chế dẫn xuất 2-mercapto-1,3,4oxadiazol: Phương pháp thứ nhất: cho dẫn xuất hidrazit axit cacboxylic tác dụng với CÍỈ2 mơi trường kiềm rượu [1,2] Phương pháp thứ hai: cho dẫn xuất hidrazit axit cacboxylic phản ứng với tetrametylthiuram disulfua dung môi DMF Dioxan [3] 1.1.1 Điều chế dẫn xuất 5-R-2-mercapio-l,3,4-oxadiazol phản ứng hidrazit axit cacboxylic với CS2trong dung dịch kiềm rượu Đây phương pháp kinh điển, trước sử dụng rộng rãi nhà khoa học nghiên cứu toàn diện [1 ] Phương pháp xây dựng sở tương tác trực tiếp hidrazit axit cacboxylic với CSj môi trường kiềm rượu nhiệt độ 60-70°C, thời gian h: N N RCONHNH; + C5>2+KOH c^ OH» R J l o J + N -N R -l SK — K • o - SH R=C 6H5, p-C1-C6H4, 2-thiazolyl, 2-furyl, 4-pyridyl Theo phương pháp này, chế đóng vịng ,3 ,4 -oxadiazol xảy theo hai giai đoạn sau [ ]: Giai đoạn 1: Phản ứng dẫn xuất hidrazit với CS2 dung dịch kiềm rượu, tạo muối trung gian kali aroyldithiocacbazat: s RCONHNH2 + CS2 + KOH C2H5QH „ RCONHNTICSK Giai đoạn 2: Đóng vịng dithiocacbazat cách đun hồi lưu muối dung dịch pyridin tạo sản phẩm 1,3,4-oxadiazol: N - N ( + SK N - N - R' () S1I Trên sở phương pháp này, tác giả [ ] tổng hợp số dẫn xuất 5-ankyl-2-mercapto-1,3,4-oxadiazol cách ankyl hoá muối kali aroyldithiocacbazat với ankyl halogenua thực đóng vịng giai đoạn : tí rconhnh2 V2H5UH > RCONHNHCSK ĩí N - N R* » r c o n h n h c s r - — >■ r - K - KX p id in U J -S R ' Cơ chế cụ thể phản ứng đóng vịng oxadiazol môi trường kiềm môi trường axit đề nghị tài liệu [ ,2 ]: giai đoạn sản phẩm tạo thành công nucleophin ion enolat hidrazit vào cacbon disulfua tạo thành muối dạng xanthat: r -c -n h n h r-c = n n h - ĩ I C ÓH RCONHNH2-CS2+KOH 5^°** » (I) ^ r c TO C S K ' n - nh2 (n> Sau đó, xảy axyl hố nội phân tử nhóm amino, tạo thành vòng oxadiazol kèm theo tách loại H 2S: Ỉ5+ - R -c ; J N -N H , SH ► R -c C T R -c C N -N ^ H II N -N (HI) dạng oxadiazolin Để q trình đóng vịng xảy hồn tồn, người ta phải dùng lượng nhỏ xúc tác có tính chất axit H2S 4, SOCl2, PCI5, POCl3 Ngoài CS2, cịn sử dụng thiophotgel (CSC12) làm tác nhân để đóng vịng với azoylhydrazit dung mơi dioxan: ■ ^ ^ — Tuy nhiên, CS2, CSC12 tác nhân độc hại với môi trường Hơn phương pháp cho hiệu suất thấp nên ngày nay, chúng sử dụng trường hợp đặc biệt 1.1.2 Phản ứng TMTD với hidrazit TMTD chất súc tiến cho lưu hoá cao su bán rộng rái thị trường Các tác giả [3,4] tiến hành phản ứng hidrazit axit cacboxylic với TMTD theo tỉ lệ mol thích hợp, nhiệt độ 90-100° c khoảng thời gian 3-4h cho hiệu suất oxadiazol cao (70-80%) Sơ đổ phản ứng xảy sau: CONHNH? + 2TMTD ~ HzS> NH2 N H - C - N ( C H 3)2 II s x = H, 4-OH, 3-OH, Phản ứng thường thực dung môi phân cực dioxan, DMF Cơ chế phản ứng đóng vịng oxadiazol sử dụng tác nhân TMTD phức tạp nghiên cứu, trình bày tài liệu [3] Như vậy, phương pháp thiocacbomyl hoá hidrazit axit benzoic với TMTD phương pháp hiệu thân thiện với môi trường để tổng hợp dẫn xuất phenyl-2-mercapto-l,3,4-oxadiazol hiệu suất cao Các dẫn xuất 2-mercapto-l,3,4-oxadiazol có khả phản ứng cao nhờ có nhóm SH Chúng chất đầu tốt để tổng hợp nhiều hợp chất hữu có hoạt tính sinh học, chất phụ gia chống ăn mòn kim loại chống oxyhố dầu mỡ 1.2 Tính chất hố học 1.2.1 Tính chất vịng oxadiazol Mặc dù có cấu tạo tương tự vòng benzen, phản ứng elecetrophin trực tiếp vào nguyên tử cacbon vòng oxadiazol khơng thực bị proton hố mơi trường axit dễ bị vỡ vịng Mặt khác tác nhân nucleophin công vào nguyên tử cacbon vòng thường dẫn đến phá vòng vòng hố trở lại để trở thành dị vịng khác, Do vậy, xuất phát từ vịng oxadiazol người ta điều chế dị vòng khác như: ,2 ,3 triazol, 1,3,4-thiadiazol hay vòng diazol mà chế chuyển vị biểu diễn sau: Thứ n h ấ t từ 1,3,4-oxadiazol thành 1,3,4-triazol [5]: % T _X T N NH p ) J - \ or HNu o > RJ k X w XT „ X OH N- N N -N R— N— N N"°R NH ►R R—iỉ x=A1K, Ar V x \\ -Kp 0T), 1WNH r R' R Thứ hai: từ ,3 ,4 -oxadiazol thành 1,3,4-thiadiazol [1]: ■ 7—NHR H H 00 o 168.371 166.248 164.934 163.082 I-* Ơ) o 152.216 145.066 142.915 >u o 132.019 125.420 125.224 119.372 119.174 117.671 109.221 M k) o to ẽ2 C/D r» o KJ o CoTJTJz B l owzn R5 H "IPHC o M n I H* nPC M i iI s p s ^ i i § l t/J l v '2 ooG H o in ZtfJH >n § 5 rt ỈH- B n h 168.89 165.03 164 45 161.99 156.71 143.65 137.55 129.08 128.73 127.24 120.73 o §z (Z> < 110.39 106.24 103.98 9I Ọ I—* U) n n C l f (fl s : c/1 to »13 CD CD Ư Ì D •V M rõ CD i 'XJ »0 z o tr1 tr1 o c 11 »—• ► — *K> o o ro u> K> ă K> i: K) 5Ỡ (D Í w o CO *0 ►0 z HI M M G o y-à N i o n ► — * H zo oz aPI jor 57is?(/) 0w H> 63 X n CO 'O Tl H HỈ o '’l c 33 z H- 01 PĨ P O « ft CDH ® »133 o o G > •OPJ20 50 X > e o ft n z PJ »1 z o ró o D 00 o 170.696 167.791 161.616 m o 156.136 151.918 it* fo o H o o 00 o Dj Ch o 40 026 39 938 39,,864 39 771 39 694 39., 604 39.,437 39.,270 39 103 38 936 33 188 23 576 o K> o 0.000 >^HC 0*0z II ? ? a »-*Mnn5:(noM^MCflQoG5oZfft> K> SwM non n H JIMH *-* o» sc p< f*0Owl rt K>HHfonjno wM K o) N>h i ỹ(D II n M 9o 8ow 9aH đ ãI yM H w z ầ *-3 I n o sz zzg NJ M z N > w oo oo Mo H Oi M (a) z t* C Do o o o • p Í o V H * O to o o o U Ỉ cno \D o o ~J H i I * u > V O p * Mro M I C D o I M o o V Oo â u> eằ * *t/ôo _s in’d3it owyiwco ftN V OJUJC Kỉ C D H N• •T\Mn n ooo ooo \oIUD3ooo ooo •oK>•O 9o o_ r00 •o •o_MH* ị cAryO•Lnu) o*W sW CnW >QO c oIn u>• cno A ro o o in V O»-*MfO M tnoaooilơi ' UI o o o H o o CDo o 00 o o 00 100 169 195 >00 )00 75 )00 90 226 )00 344 265 283 418 304 IJji.il'l iillil 50 100 150 200 ,Jll j| 300 325 i, 350 376 400 HỘI HOÁ HOC VIÊT NAM - -I | PHÂN HỘI HOÁ HỮU Cơ TUYỂN TẬP CÁC CƠNG TRÌNH I HỘI NGHỊ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHÊ ’ H O Á H O C H ữ i i TOÀN QUỐC LẦN T H ứ llÌIII :: • '— HẢ NỘI, 10 ■200/ ' _ Vã' \ ^ K K M đ 13 ,V /:' • :■ V •■T- Ỉ , v;-' ■■ ỵ.:Miff"':'’ ^ ^i;lếỊÈẳll :iị ■ ,./ i h - • / DW OĐG NH À XUẤT BÀN Đ Ạ I H Ọ C ,,■«‘vfrr-“; - V ^ I* y r-'ỹỷĩ .:.: ; ' J Ẩ? - ■ ; Quốc G IA HÀ NỘI ft ' MỤC LỤC ■ ■ I TỔNG HỢP Hữu c THE SYNTHESIS OF A NOVEL BIBENZOPYRAN RELIED ON ELECTROOXYDATION OF MALLOAPELTA B BY CYCLIC VOLTAMMETRY ? Phan Thi Binh, Bui Hai Ninh, Chau Van Minh, Le Mai Huong, Phan Van Kiern N E W B E N Z O P Y R A N H r - O X O - ’(fi)-M E T H O X Y -B U T Y L ]-5,7-D IM E T H O X Y -2,2 ’-D lM ETHYL- H -\-BENZOPYRAN SYNTHESIZED BY CYCLIC VOLTAMMETRY FROM MALLOAPELTA B — .7 Phan Thi Binh, Bui Hai Ninh, Chau Van Minh, Phan Van Kiem ĐIÊU CHÉ VÀ TÍNH CHẤT CỦA 5-[(4-AXETAMIDO-2-H!DROXl)PHENYL]-l 4OXADIAZOL-2-THIOL 12 Lưu Văn Bôi, Đào Thị Nhung, Nguyễn Thị Sơn, Hoàng Đúc Quang NGHIÊN CỬU ĐIÊU CHẾ D-a-PHENYLGLYCIN LÀM NGUYÊN LIỆU CHO VIỆC TỔNG HỢP MỘT SỐ THUỎC KHÁNG SINH BÁN TỒNG HỢP NHÓM P-LACTAM 18 Phan Đình Cháu, Nguyên Thị Ngân Hà, Đặng Thị Huyền Trang, Phan Thị Phương Dung NGHĨÊN CỨU TỎNG HỢP MỘT số DẰN XUÁT !,4-DIHYDROPYRIDĩN Dự ĐỐN CĨ HOẠT TÍNH SINH HỌC 23 Phan Đình Châu, Trần Quang Tuan, Nguyễn Thị Tuyêt Trinh, Lê Khoa NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP THUỐC ĐIÊU TRỊ BỆNH ĐAU THÁT NGựC VÁ TẢNG HUYÊT ÁP NIFEDIPIN 27 Phan Đình Châu, Nguvễn Thị Tuyết Trinh, Tran Quang Tuan, Phan Thị Phương Dung NGHIÊN CỬU ĐIÊU CHẾ 2-AMINO-5-CLORO-BENZOPHENON NGUYÊN LIỆU TRUNG GIAN QUAN TRỌNG TRONG TỐNG HỌP THUỐC AN THÀN GÂY NGỦ DIAZEPAM 32 Phan Đình Châu, Phan Thị Phương Dung NGHIÊN CỨU CHUYÊN HÓA 3-OXOMINOVrN THÀNH MITMOVIN ANCALOIT 37 Phan Đình Châu 1-OXYGENATED DERIVATIVES OF MURRAYAFOLrNE A AND THEIR ANTIFUNGAL PROPERTIES .40 Nguyen Manh Cuong, Heike Wilhelm, Andrea Porzel, Norbert Arnold, and Ludger Wessjohann 10 TỐNG HỢP MỘT SÒ [5-(ARYLOXIMETYL)-4-PHENYL-l,2,4-TRIAZOLE-3-YLSlTNFANYL] AXETOHIDRAZIT N-THẾ CHỨA KHUNG MENTHAN VÀ ĐEHIĐROMENTHAN 46 Nguyen Tiến Công, Trần Quốc Sơn, Cao Thị Kim Anh II KHẢO SÁT SỰO-METYL HÓA DIH1DROX1BENZEN SỪ DỤNG CARBONAT DIMETYL 52 Lê Minh Quốc Cường, Lé Ngọc Thạch 12 T Ồ N G H Ợ P V À N G H I Ê N c ú ' u M Ộ T S Ô D Ã N X U Á T C Ủ A AX1T (6 -S T 1R Y L -3 -O X O P 1R ID A Z IN - 2-YL) AXETIC 56 Nguyễn Đảng Đạt, Trằn Quốc Sơn, Nguyễn Thị Kìm Thoa 13 TỐNG HỢP VÀ THỪ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỔ DÃN CHÁT 5ARYLIDENHYDANTOIN 62 Nguyễn Quang Đạt, Đinh Thị Thanh Hài, Vũ Trần Anh, Đoàn Thị Hữu 14 TỔNG HỢP VÀ THỪ HOẠT TÍNH SÍNH HỌC CỬA MỘT SỔ DÀN CHẤT CỬA THIAZOLIDIN2,4-DION VÀ RHODANIN 67 higuyễn Quang Đạt, Nguyễn Ngọc Anh, Phạm Thị Hạnh Nguyên, Nguvễrt Ngọc Tú, Cao Thị Kim Ngán 12 HỘI HOÁ HỌC VIỆT NAM-PHÂN HỘI HỐ HỮU c ĐIỀU CHÉ VÀ TÍNH CHẤT CỦA 5-[(4-AXETAMIDO-2-HIDROXI)PHENYL]-13,4-OXADIAZOL-2-THIOL Lưu Vãn Bôi, Nguyên Thị Sơn, Đào Thị Nhung , Hoàng Đức Quang Khoa Hoả học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, ĐHOGHN Cơng trình hồn thành với hỗ trợ kinh phí từ đề tài QT-07-21 Abstract Thiocarbamoylation of 4-acetamido-2-hydroxybenzoyl hydrazide by tetramethylthiuram disulphide (TMTD) in dioxan or dimethylfoemamide afforded 5-[(4-acetamido-2hydroxy)phenyl]-l,3,4-oxadiazole-2-thiol The reaction of which with N-a-cloacetanilit derivatives, 2-(N-carboxamidophenylmethylthiol)-5-(5-acetamido-2-hydroxyphenyl)-1,3,4oxadiazole have been obtained SYNTHESIS AND PROPERTIES OF 5-[ HYDROXY)PHENYL]-l ,3,4-OXADIAZOLE-2 THIOL Tóm tắt (4-ACETAMIDO-2- Các hợp chất 1,3,4-oxadiazol có nhiều ứng dụng thực tế Tuy nhiên, phương pháp điều chế cổ điển trước phải trải qua nhièu giai đoạn trung gian, sử dụng tác nhân độc hại CS CSCI2 - Trong cơng trình này, tiến hành nghiên cứu phản ửng thiocacbamoyl hoá (4-axetamido-2-hidroxi}benzoyl hidrazit với tetrametyl thiuram disunfua(TMTD) để điều chế 5-(4-axetamido-2-hidroxi)phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol Sau sở phản ứng nhóm thiol với tác nhân N-a-cỉoaxetanilit, tiến hành tỏng hợp có định hướng hợp chất hữu chứa lưu huỳnh có khà có hoạt tính sinh học cao I- MỎ DẢU Trước đây, thông báo việc tổng họp số dẫn xuất cùa 1,3 ,4 -oxadiazol qua phản ứng thiocacbamoyl hoá benzoyl bidrazit tetrametylthiuram disunfua (TMTD) [1,2] Nhằm tiếp tục hướng nghiên cứu này, chúng tòi tiếp tục tồng hợp hợp chất 5-[(4axetamido-2-hidroxi)phenyl]-l,3,4-oxadiazol-2-thiol sở phản ứng nhóm thiol với tác nhân N-a-cloaxetanilit để chuyển hố chủng thành hợp chất hữu chứa ỉưu huỳnh có khả có hoạt tính sinh học II-THẢO LN KÉT QUẢ Hợp chất 5-[(4-axetamido-2-hidroxi)phenyl]-l,3;4-oxadiazol-2-thiol tổng hạp theo sơ đồ sau: OOOH 4-aminosaiixylic (II) chuyển hoá thành metyl 4-aminosalixylat theo phương pháp mô tả trước [3] Trong phản ứng này, metanol vừa làm chât tham gia phản ứng vừa sử dụng làm dung môi nên lượng metanol lây dư Từ hợp chât này, băng cách axetyl hố nhóm amino, chúng tơi nhận metyl 4-axetamido-2-hidroxibenzoat (III) Phản ứng thực cách cho metyl 4-aminosalixylat tác dụng với anhidrit axetic nhiệt độ 75°c thời gian phút Phàn ứng xảy nhanh cho hiệu suât cao (95%) 5-1 Bằng phàn ứng metyl 4-axetamido-2-hidroxibenzoat với hidrazin hiđrat 80% etanol sôi h, nhận hợp chất -axetamido-2 -hidroxibenzoyl hidrazit (IV) Tiếp theo, hợp chat (IV) thiocacbamoyl hoá tetrametylthiuram disunfua HỘI NGHỊ KHOA HỌC VẢ CỒNG NGHỆ HỒA HỌC HỮU c TỒN GC LẢN t h ứ IV 13 (TMTD) Phản ứng tiến hành với ti lệ mol hidrazit:TMTD=l :1 đun hồi lưu ừong dung môi DMF dioxan 90-100°C thời gian 3-4h Phản ứng kết thúc HĩS ngừng bay Hiệu suất phản ứng cao, đạt tới 80% cấu trúc sản phẩm xác nhận phổ IR ‘H-NMR Trên phổ IR, xuất băng sóng hấp thụ đặc trưng nhóm SH 2644 cm' với cường độ yếu Độ chuyển dịch hoá học proton nhóm SH phổ 'H-NMR xuất vùng từ trường yếu (với 5-14 ppm) Dùng TMTD có nhiều ưu điểm nhiều so với dùng c s 2, thời gian phản ứng rút ngắn, cho hiệu suất cao đồng thời không gây ô nhiễm môi trường Trong phản ứng 5-[(4-axetamido-2-hidroxi)phenyl]-l,3,4.-oxadiazol-2-thiol dẫn xuất N-a-cloaxetanilit, H.p Shah cộng tác [4] thực phản ứng dung dịch KOH 10% nhiệt độ °c thời gian 2h theo phản ứng sau: X H,CCOHN H 3C C O H N X=/J-CI Chủng tòi tiến hành phản ímg tương tự với mục đích để điều chế dẫn xuất 2-(N-cacboxamidophenylmety]thio)-5-[(4-axetamiđo-2-hidroxi)phenyl]-l,3,4-oxadiazol Tuy nhiên, thu sản phẩm khác hẳn qua việc xác định cấu trúc phổ IR, 'H-NMR, u C-NMR phổ khối lượng Trên phổ ’H-NMR chì thấy xuất tín hiêu cộng hưởng đặc trưng sau: 5(CH3 CO) 2,08 ppm; Ô(CHAr) 7,13+ 7,64 ppm Có hai tín hiệu proton nhóm NH xuất 5=10,20 ppm 5=10,84 ppm, cịn tín hiệu nhóm OH tìm thấy 8=10,15 ppm, khơng thấy xuất tín hiệu cộng hưởng proton nhóm SCH2CO 5=4,3+ 4,4 ppm Trong phơ l3 CNMR sàn phẩm có tín hiệu 16 cacbon, so với 18C sản phẩm có cấu trúc H.p Shah cộng tác [4] đưa sơ đồ phản ứng Pic ion phân từ sản phẩm [M+] xuất m/z 334, thiếu 74 Dalton, phù hợp với khơng có nhóm SCH2CO cơng thức cấu trúc sản phâm chúng tơi Từ kêt phân tích liệu phổ cho phép đưa công thức cấu trúc sản phẩm thu ứong phàn ứng sau: (xem Bàng 2), (VI) Các tương tác C-H phổ 2D-NMR HMQC HMBC hoàn toàn phù hợp với cấu trúc đề nghị Nhằm tổng hợp sàn phẩm có cấu trúc H.p Shah cộng tác [4] với hoạt tính sinh học trên, nghiên cửu thay đồi điều kiện phản ứng Đâu tiên, muối natri oxadiazol-2 -thiolat tạo thành, sau cho muối phàn ímg với dẫn xuất N-a-cloaxetanilit theo sơ đồ phản ứng sau: 14 HỘI HÒA HỌC VIỆT NAM - PHÂN HỘI HỎA HỮU c ONa SH HjCXX)HNX (V) A fte0H2i - I 'J L n 7ếì r H.,CCOHN/ Ọ Na OH |A j - A J-SCH2CONfl-