Nghiên cứu tổng hợp một số acetophenon tetra o acetyl β d galactopyranossyl thiosemicarbazon thế

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TƢ̣ NHIÊN  NGUYỄN THỊ THU HƢỜNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ ACETOPHENON TETRAO-ACETYL--D-GALACTOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZON THẾ LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nội – 2012 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TƢ̣ NHIÊN  NGUYỄN THỊ THU HƢỜNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ ACETOPHENON TETRA-O-ACETYL--D-GALACTOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZON THẾ Chuyên ngành: Hoá Hữu Mã số: 60 44 27 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC PGS TS Nguyễn Đình Thành Hà Nội – 2012 MỤC LỤC MỤC LỤC DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH .5 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT MỞ ĐẦU CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ MONOSACCARID ISOTHIOCYANAT 1.1.1 Tổng quan thiocyanat và isothiocyanat 1.1.2 Tính chất hóa học monosaccarid isothiocyanat 1.1.3 Phƣơng pháp tổng hợp monosaccarid isothiocyanat [7-9] .14 1.2 TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID 19 1.2.1 Các phƣơng pháp tổng hợp thiosemicarbazid 19 1.2.2 Tính chất thiosemicarbazid 20 1.3 TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZON 22 1.4 SỬ DỤNG LÕ VI SĨNG TRONG HỐ HỌC 23 1.4.1 Lý thuyết vi sóng .24 1.4.2 Các hiệu ứng vi sóng 26 1.5 PHÉP PHÂN TÍCH HỒI QUY ĐA BIẾN PHƢƠNG PHÁP HANSCH 27 CHƢƠNG 2: THỰC NGHIỆM 31 2.1 TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-α-D-GALACTOPYRANOSYL BROMIDE 32 2.2 TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL ISOTHIOCYANAT .33 Luận văn Thạc sĩ Khoa học Nguyễn Thị Thu Hường 2.3 TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZID .34 2.4 TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL THIOSEMICACZON CỦA ACETOPHENON THẾ 35 2.4.1 Tổng hợp 4-nitroacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon 35 2.4.2 Tổng hợp 4-methoxyacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon 36 2.4.3 Tổng hợp 4-methyl acetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon 36 2.4.4 Tổng hợp 4-hydroxyacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon 37 2.4.5 Tổng hợp acetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon 37 2.4.6 Tổng hợp 3-nitro-4-methoxyacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon 37 2.4.7 Tổng hợp 3- nitro-4-cloroacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon 38 CHƢƠNG .39 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 39 3.1 TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL BROMIDE 39 3.2 TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL ISOTHIOCYANAT .40 3.3 TỔNG HỢP N-(2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZID .41 3.4 TỔNG HỢP N-(2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)THIOCARBAZON CỦA ACETOPHENON THẾ 42 3.5 HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA DẪN XUẤT (2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-βD-GALACTOPYRANOSYL)THIOCARBAZON CỦA ACETOPHENON THẾ .56 3.5.1 Khả bắt gốc tự DPPH 56 3.5.2 Nghiên cứu QSAR theo phương pháp Hansch 58 KẾT LUẬN 61 Page Luận văn Thạc sĩ Khoa học Nguyễn Thị Thu Hường TÀI LIỆU THAM KHẢO 62 Tiếng Việt 62 Tiếng Anh 62 PHỤ LỤC 67 Page Nguyễn Thị Thu Hường Luận văn Thạc sĩ Khoa học DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Các dẫn xuất acetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon đƣợc tổng hợp .44 Bảng 3.2 Dữ kiện phổ IR đặc trƣng dẫn xuất acetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-βD-galactopyranosyl) thiosemicarbazon 46 Bảng 3.3 Dữ kiện phổ 1H NMR dẫn xuất acetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon 51 Bảng 3.4 Dữ kiện phổ 13C NMR dẫn xuất acetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-βD-galactopyranosyl)thiosemicarbazon .54 Bảng 3.5 Dữ kiện phổ MS dẫn xuất acetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon 56 Page Nguyễn Thị Thu Hường Luận văn Thạc sĩ Khoa học DANH MỤC HÌNH Hình 3.1 Phổ IR dẫn xuất 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl isothiocyanat 40 Hình 3.2 Phổ IR 4-methoxyacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon 47 Hình 3.3 Phổ 1H NMR 4-methoxyacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon 47 Hình 3.4 Phổ 13C NMR 4-methoxyacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon 48 Hình 3.5 Phổ MS 4-methoxyacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon 48 Hình 3.6 Phổ COSY 4-methoxyacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon 49 Hình 3.7 Phổ HSQC 4-methoxyacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon 50 Hình 3.8 Phổ HMQC 4-methoxyacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon 50 Page Nguyễn Thị Thu Hường Luận văn Thạc sĩ Khoa học DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT 13 C NMR Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân carbon-13 (13C Nuclear Magnetic Resonance) COSY Phổ tƣơng quan 1H-1H (Correlated Spectroscopy) DMF Dimethyl fomamid DMSO Dimethyl sulfoxide DMSO-d6 Dimethyl sulfoxide đƣợc deuteri hóa H NMR Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân proton (1H Nuclear Magnetic Resonance) 13 C-1H (Hetherronuclear Multiple Bond HMBC Phổ tƣơng tác xa Coherence) HRMS Phổ khối lƣợng phân giải cao (High Resolution Mass Spectrometry) HSQC Phổ tƣơng tác gần Correlation) IR Phổ hồng ngoại (Infrared Spectroscopy) MS Phổ khối lƣợng (Mass Spectrometry)  Đợ chuyển dịch hóa học 13 C-1H (Hetherronuclear Single Quantum Page Nguyễn Thị Thu Hường Luận văn Thạc sĩ Khoa học MỞ ĐẦU Sự phát triển khoa học kỹ thuật đã đem lại cho ngƣời nhiều thành tựu to lớn phục vụ cho cuộc sớng, nhƣng bên cạnh gây khơng vấn đề nhức nhối sức khoẻ ngƣời, đặc biệt loại bệnh tật không ngừng gia tăng, địi hỏi phải có loại th́c thích ứng với chúng Cùng với phát triển hoá học nói chung, hố học tổng hợp hợp chất hữu ngày càng phát triển nhằm tạo hợp chất phục vụ cho đời sống dân sinh, đặc biệt là hợp chất có hoạt tính sinh học đối với thể ngƣời và động vật Các hợp chất này ngày càng trở nên có ý nghĩa quan trọng áp dụng vào lĩnh vực y học chữa trị bệnh hiểm nghèo, nâng cao sức đề kháng cho ngƣời và động vật Các hợp chất tḥc nhóm glycozid đƣợc biết đến với nhiều hoạt tính sinh học đáng quí nhƣ: Kháng vi rút viêm gan, HIV, chớng ung thƣ Do việc nghiên cứu và tổng hợp dẫn xuất glycozid và nâng cao hoạt tính sinh học chúng là vấn đề đƣợc quan tâm Nhằm góp phần vào việc nghiên cứu lĩnh vực hoá học monosaccarid, luận văn này đã tiến hành tổng hợp một số dẫn xuất N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-galactopyranosyl)-thiosemicarbazid cách ngƣng tụ hợp chất này với acetophenon khác Page Nguyễn Thị Thu Hường Luận văn Thạc sĩ Khoa học CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ MONOSACCARID ISOTHIOCYANAT 1.1.1 Tổng quan thiocyanat isothiocyanat Isothiocyanat là nhóm chức có dạng R-N=C=S Phản ứng nhóm isothiocyanat với tác nhân nucleophin tỏ mạnh đặc tính electrophin nhóm –NCS Đặc tính này có đƣợc là nhóm –NCS, nguyên tử nitơ có đợ âm điện cao và mang điện tích âm cịn ngun tử cacbon mang điện tích dƣơng R N + C S Khi tác nhân nucleophin có ngun tử hydro linh đợng cơng vào phân tử isothiocyanat, proton hóa nguyên tử nitơ phần điện âm lại liên kết với nguyên tử cacbon nhóm –NCS R N C S R N C S R N C S Ngƣợc lại, cợng hợp vịng isothiocyanat phản ứng với mợt tác nhân thích hợp tạo thành vịng 1,2-, 1,3-, 1,4- Do cấu trúc cợng hƣởng nhóm NCS nên ghép vịng bị ảnh hƣởng lớn và chúng phản ứng liên kết C=S C=N R N + C S Chính nhờ khả nhóm isothiocyanat mà đã mở mợt hƣớng nghiên cứu loại hợp chất dị vòng nitơ, dị vòng lƣu huỳnh hay xa là hợp chất tƣơng tự nhƣ nucleozid [1] Để tổng hợp đƣợc hợp chất đó, glycosyl Page Luận văn Thạc sĩ Khoa học Nguyễn Thị Thu Hường tín hiệu cợng hƣởng cho thấy xuất proton nhóm nhƣ: OMe với tín hiệu cợng hƣởng singlet có cƣờng đợ tích phân 3, đợ chuyển dịch hóa học δH 3,81 ppm Phổ 13 C NMR thiosemicarbazon cho thấy xuất vùng pic cợng hƣởng đặc trƣng nhƣ: tín hiệu C=S, acetyl, vòng benzen và hợp phần monosaccarid Tín hiệu cợng hƣởng xuất vùng trƣờng thấp có δC 179,07 ppm đặc trƣng cho nguyên tử C thiosemicarbazone, tiếp là bớn tín hiệu cợng hƣởng δ C 169,3-170,3 ppm với bớn tín hiệu cợng hƣởng có đợ chuyển dịch hóa học δ C 20,320,5 ppm cho thấy xuất bớn nhóm acetyl phân tử hợp chất thiosemicarbazon đã tổng hợp Sáu tín hiệu cợng hƣởng δC 61, 67, 68, 70, 71, và 81 ppm đặc trƣng cho sáu nguyên tử cacbon hợp phần galactose Các tín hiệu cợng hƣởng có δC 111-150 ppm đặc trƣng cho nguyên tử cacbon nhân thơm Tiếp đó, để tiến hành xác định xác cấu trúc hóa học chất tổng hợp tiến hành ghi phổ 2D NMR HMBC, HSQC Chẳng hạn với hợp chất 4methoxyacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl) thiosemicarbazon, phổ HMBC nhận thấy tín hiệu tƣơng tác nguyên tử cacbon (C=S) δC 179,07 và proton δH 5,87, t, J = 9,25 Hz cho phép gán là giá trị đợ chuyển dịch hóa học proton H-1’, và qua HSQC nhận đƣợc tín hiệu cợng hƣởng C-1’ (δC 81,45) Trên HMBC lại nhận thấy nguyên tử C-1’ có tƣơng tác với proton khác là proton H-2’ (δH 5,43, t, J = 3,50 Hz) và H-5’ (δH 4,30, t, J = 6,5 Hz), và qua HSQC tƣơng ứng nhận đƣợc C-2’ (δC 68,51) và C-5’ (δC 71,45) Tƣơng tự gán giá trị đợ chuyển dịch hóa học C-3’ (δC 70,29; δH 5,43, dd, J = 4,0; 3,5 Hz), C-4’ (δC 67,49; δH 5,24, t, J = 6,5 Hz), và C6’ (δC 61,19; δH 4,06, m) hợp phần monosaccarid Các tƣơng tác xa cabon và proton phổ HMBC hợp chất pmetoxyacetophenon 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-  -D-galactopyranosyl thiosemicacbazon đƣợc mô tả nhƣ sau: Page 53 Nguyễn Thị Thu Hường Luận văn Thạc sĩ Khoa học H 6'a,b OAc H H NH 2' NH N 1' OAc 3' H H OCH3 6'' 4'' O 5' 4' AcO 5'' OAc H 2'' CH3 S 3'' 1'' C H H H Bảng 3.4 Dữ kiện phổ 13 C NMR dẫn xuất acetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-β- D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon 6'a,b OAc 5'' OAc 4'' O 4' 5' AcO 3' R 6'' NH 2' OAc 1' NH N S 3'' 1'' C 2'' CH3 4”-OCH3 4’’- NO2 4’’- CH3 4”-OH C=S 179.07 180.27 179.24 178.92 C=O 170.36-169.3 170.81-169.83 170.33-169.29 170.36-169.32 CH=N 149.95 148.50 150.06 159.10 C-1” 129.73 148.15 139.35 150.4 C-2” 128.32 147.81 139.35 128.39 C-6” 128.32 144.07 134.58 128.10 C-3” 113.72 131.77 128.93 115.12 C-5” 113.72 122.84 126.64 115.12 C-4” 160.58 116.26 81.43 159.10 C-1’ 81.45 82.17 71.44 81.45 C-5’ 71.45 72.06 70.27 71.45 C-3’ Page 54 Nguyễn Thị Thu Hường Luận văn Thạc sĩ Khoa học C-2’ 70.29 70.86 68.45 70.3 C-4’ 68.51 69.02 67.47 68.48 C-6’ 67.49 20.91 61.16 67.45 CH3-CO 61.19 39.5 61.19 C khác 20.5, 20.3 20.81 20.50-20.30 55.26 14.43 H 3’’-NO2-4’’-Cl 3’’-NO2 - 4’’OCH3 C=S 179.35 179.8 179.45 C=O 170.34-169.31 170.39-169.38 170.48-169.38 CH=N 149.98 148.15 147.72 C-1” 137.36 137.45 139.67 C-2” 129.62 131.42 132.19 C-6” 129.62 131.28 129.91 C-3” 128.34 125.07 122.74 C-5” 126.71 123.02 113.92 C-4” 81.46 81.79 81.66 C-1’ 71.46 71.61 71.55 C-5’ 70.28 70.33 70.31 C-3’ 68.48 68.5 68.52 C-2’ 67.47 67.53 67.54 C-4’ 61.18 61.17 61.20 C-6’ 40.00 40.01 39.5 CH3-CO 20.5-20.3 20.5-20.3 20.4 C khác 57.08 Page 55 Nguyễn Thị Thu Hường Luận văn Thạc sĩ Khoa học Bảng 3.5 Dữ kiện phổ MS dẫn xuất acetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon R 4-NO2 4-CH3 4-OCH3 3NO2-4OCH3 M+● 567,03 538,57 576,34 597,39 Mtt (Da) 568,55 537,55 553,58 598,55 R H 4-OH 3-NO2-4-Cl M+● 524,53 538 601,25/602,50 Mtt (Da) 523,55 539,5 602,99/602,50 3.5 HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA DẪN XUẤT (2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-DGALACTOPYRANOSYL)THIOCARBAZON CỦA ACETOPHENON THẾ 3.5.1 Khả bắt gốc tự DPPH a) Chuẩn bị mẫu Các dẫn xuất acetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl) thiosemicarbazon thế, và chất so sánh resveratrol đƣợc pha etanol thành dung dịch có nồng đợ 0,5; 1,0; 2,0; 4,0; 8,0; và 12,0 mM DPPH đƣợc pha ethanol thành dung dịch có nồng đợ 150 μM cách hòa tan 5,9 mg DPPH 100 ml ethanol b) Phương pháp tiến hành Trên đĩa ELISA 96 giếng, sử dụng micropipet thêm lần lƣợt µL dung dịch mẫu thử, chất chuẩn (positive control) đã pha sẵn vào giếng thử có chứa 195 µL dung Page 56 Nguyễn Thị Thu Hường Luận văn Thạc sĩ Khoa học dịch DPPH 150 mM Các giếng chứa mẫu DPPH đối chứng (negative control) đƣợc pha cách thêm 5µL ethanol 195 µL dung dịch DPPH 150 μM Mẫu trắng (blank sample) là giếng chứa 200µL ethanol Lắc nhẹ đĩa cho dung dịch trộn vào và đƣa vào buồng ủ 25oC vòng 30 phút Tiến hành đo độ hấp thụ dung dịch giếng thu đƣợc bƣớc sóng 518 nm Thí nghiệm đƣợc lặp lại ba lần lấy giá trị trung bình và tính tốn giá trị hiệu ức chế mẫu thử c) Kết thảo luận Tác dụng chớng oxi hóa galactopyranosylthiosemicarbazon đƣợc khảo sát dựa theo phƣơng pháp bắt giữ gốc tự DPPH [31-33] Phƣơng pháp này đƣợc phát triển Blois dựa vào tính bền vững gớc tự DPPH Ở trạng thái gốc tự do, cặp electron tự nguyên tử N đƣợc giải tỏa liên hợp toàn phân tử Chính vậy, mà bị dime hóa nhƣ gớc tự bình thƣờng và tồn dạng đơn phân tử Mợt đặc điểm là trạng thái gớc tự do, DPPH có màu tím, hấp thụ tử ngoại với băng sóng cực đại dung dịch ethanol khoảng 518 nm Khi có mặt chất có khả bắt gớc tự do, DPPH chuyển sang dạng khử và màu tím nhạt dần, chuyển sang màu vàng nhạt, độ hấp thụ thay đổi Dựa khác biệt này ngƣời ta tính lƣợng gốc tự DPPH bị chuyển sang dạng khử (bị bắt giữ) từ cho phép đánh giá giá trị chớng oxi hóa chất thử Các mẫu thử và chất chuẩn đƣợc pha sẵn và khảo sát sáu nồng độ khác nhau: 12,5; 25; 50; 100; 200; và 300 µM Giá trị hiệu bắt giữ gớc tự (hiệu ức chế) đƣợc tính theo cơng thức: Hiệu ức chế (%) = ADPPH - Amẫu ADPPH - Aetanol x 100 Trong đó: ADPPH là giá trị độ hấp thụ giếng chứa dung dịch DPPH Amẫu là giá trị độ hấp thụ giếng chứa mẫu, chất chuẩn Aetanol là giá trị độ hấp thụ giếng chứa etanol (mẫu trắng) Page 57 Nguyễn Thị Thu Hường Luận văn Thạc sĩ Khoa học Bảng 3.6 Giá trị hiệu bắt giữ 50% gốc tự (EC50) dẫn xuất galactosylthiosemicacbazon STT R EC50 (g/ml) 3-NO2-4Cl >128 4-NO2 >128 3-NO2-4OCH3 >128 OH >128 H >128 CH3 >128 Resveratrol 20.8 Từ giá trị hiệu ức chế nhận đƣợc, xây dựng đồ thị phụ thuộc hiệu ức chế và nồng độ chất thử, xử lý số liệu excel và phần mềm GraphPad Prism (version 5.0) để tính tốn giá trị % gớc tự bị bắt giữ theo nồng độ tác dụng hiệu 50%, EC50 (half maximal effective concentration), trƣờng hợp này là giá trị hiệu bắt giữ 50% gốc tự DPPH, mẫu thử (xem Bảng 3.9) Kết nhận đƣợc cho thấy hợp chất tổng hợp khả bắt gốc tự Các giá trị EC50 tính đƣợc cao so với chất so sánh resveratrol (có giá trị là 20.08) cho thấy chất này khả bắt giữ gốc tự yếu và khả làm chất chớng oxi hóa 3.5.2 Nghiên cứu QSAR theo phương pháp Hansch Trong phần nghiên cứu này sử dụng chƣơng trình Hyperchem và chƣơng trình tính tốn thớng kê Correlation và Regression Excel để xử lý mối quan hệ Page 58 Luận văn Thạc sĩ Khoa học Nguyễn Thị Thu Hường thông số không gian và thơng sớ hóa lý với nồng đợ cần thiết gây nên tốc độ đáp ứng sinh học Và dựa vào giá trị nhƣ phƣơng sai, hệ số tƣơng quan… để đánh giá và đƣa phƣơng trình Hansh mơ tả tớt và phù hợp với giá trị thực nghiệm Để từ ta giải thích sớ liệu thực nghiệm Sử dụng chƣơng trình Hyperchem để xây dựng phân tử Đồng thời để có đƣợc thơng sớ hóa lý nhƣ thông số không gian nhận đƣợc từ chƣơng trình này tiến hành tới ƣu phân tử phƣơng pháp AM1 để nhận đƣợc giá trị dùng cho tính tốn, đó: π : thông số ƣa dầu μ (D) : momen lƣỡng cực phân tử V (A03) : thể tích phân tử S (A02) : diện tích phân tử α (A03): độ khả phân cực phân tử qO : điện tích nguyên tử O qC-O: điện tích C nhóm hydroxyl (của phân tử gớc) qC(thế R) : điện tích ngun tử C vịng benzen vị trí nhóm R EH (kcal/mol) : lƣợng hydrat hóa EHOMO (eV) : lƣợng orbital phân tử bị chiếm cao ELUMO (eV) : lƣợng orbital phân tử trống thấp Các thông số nhận đƣợc từ việc tới ƣu hóa phân tử chƣơng trình Hyperchem đƣợc đƣa bảng sau: Page 59 Nguyễn Thị Thu Hường Luận văn Thạc sĩ Khoa học Bảng 3.7 Các thơng số hóa lý thơng số không gian R H 3NO2- 3NO2- 4Cl 4OCH3 4NO2 4Me 4OCH3 4OH logP 0.90 0.60 0.65 1.41 1.92 0.65 1.93 Α 51.90 56.22 54.38 53.11 53.10 54.38 55.04 EH -14.98 -17.92 -16.65 -13.74 -7.46 -16.65 -12.77 S 728.33 828.65 787.27 785.19 788.54 787.27 826.58 V 1422.4 1561.74 1499.25 1475.51 1483.35 1499.25 1533.65 -0.189 -0.906 -0.905 -1.211 -0.274 -0.165 -0.299 EHOMO -8.267 -8.545 -8.543 -8.654 -8.321 -8.254 -8.350 µ 7.205 9.341 9.319 10.69 6.212 6.366 6.02 E - - -199935 -181569 -166003 -180778 -169802 16980 199935 ELUMO QC2 -0.117 -0.055 -0.055 -0.133 -0.133 -0.163 -0.083 QC3 -0.137 -0.148 -0.148 -0.073 -0.139 -0.086 -0.164 QC4 -0.122 0.120 0.120 -0.128 -0.059 0.087 0.089 Phƣơng trình Hansh thể mới quan hệ thơng sớ hóa lý và log P logP = 4.221 + 0.129 EH + 6.69E-06 E r=0.89 r2=0.793 S=0.33 Nhóm gắn ngun tử C vịng benzen có ảnh hƣởng tới hoạt tính sinh học Tuy nhiên tác dụng kháng khuẩn hợp chất khảo sát tác dụng là yếu Page 60 Nguyễn Thị Thu Hường Luận văn Thạc sĩ Khoa học KẾT LUẬN Đã tổng hợp đƣợc N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)- thiosemicarbazid phản ứng 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl isothiocyanat với hydrazin hydrat Đã tổng hợp đƣợc hợp chất N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon acetophenon phản ứng ngƣng tụ N(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-thiosemicarbazid với acetophenon có mặt xúc tác acid acetic băng dung mơi ethanol 96% theo phƣơng pháp hồi lƣu lị vi sóng Cấu trúc phân tử đƣợc xác định phổ IR, phổ 1H NMR, 13C NMR, kết hợp kĩ thuật phổ 2D NMR (HSQC, HMBC) và phổ khối lƣợng ESI-MS Đã thăm dị hoạt tính bắt gớc tự DPPH N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-βD-galactopyranosyl)thiosemicarbazon accetophenon Kết cho thấy đới với hoạt tính bắt gớc tự DPPH hợp chất N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl) thể yếu Page 61 Nguyễn Thị Thu Hường Luận văn Thạc sĩ Khoa học TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Đặng Nhƣ Tại (1998), Cơ sở hoá học lập thể, NXB Giáo Dục, Hà Nợi, tr.24 Nguyễn Đình Thành (2007), Thiết kế phân tử - mối liên quan cấu trúc tính chất phân tử, NXB Đại học Quốc gia Hà Nội, Hà Nội, tr 233 Tiếng Anh Weng C C., Micklewright R., Barrett D A (1995), “Porous graphitic carbon for the chromatographic separation of O-tetraacetyl-β-D-glucopyranosyl isothiocyanate- derivatised amino acid enantiomers”, Journal of Chromatography A, Vol 697(1-2), pp.213-217 Lobell M., Schneider M P (1993), “2’,3’,4’,6’-Tetra-O-benzoyl-β-D-glucopyranosyl isothiocyanate: An efficient reagent for the detherrmination of enantiomeric purities of amino acids, β-adrenergic blockers and alkyloxiranes by high-performance liquid chromatography using standard reversed-phase columns”, Journal of Chromatography A, Vol.633(1-2), pp.287-294 Ahnoff M., Balmér K., Lindman Y (1992), “By-products in the derivatization of amines with the chiral reagent 2’,3’,4’,6’-tetra-O-acertyl-β-D-glucopyranosyl isothiocyanate and their elimination”, Journal of Chromatography A, Vol.592(1-2), pp.323-329 Witczak Z.J (1984), “Monosaccharide Isothiocyanates: Synthesis, Chemistry, and Preparative Applications” in “Advances in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry”, Vol 44, pp 91 – 145 Erve, J C L.; Amarnath, V.; Graham, D G.; Sills, R C.; Morgan, A L.; Valentine, Page 62 Luận văn Thạc sĩ Khoa học Nguyễn Thị Thu Hường W M (1998), “Carbon Disulfide and N,N-Diethyldithiocarbamate Generate Thiourea Cross-Links on Erythrocyte Spectrin in Vivo”, Chem Res Toxicol.; 11(5), pp 544-549 Fuent J., Moreda W., Oriz C (1992), “Partially Protected D-Gluco-pyranosyl Isothiocyanates, Synthesis and Transformations into Thiourea and Hetherrocyclic Derivatives”, Tetrahedron, Vol 48 (31), pp 6413-6424 Gasteiger J (Ed.), (2003), Handbook of Chemoinformatics, Vol 4, Wiley-VCH Press, p.1230 10 Fuentes J., Molina J L., Pradera M A (1998), “Reactions of per-O-acetylglucosyl isothiocyanate with carbon bases A new method for the stereocontrolled syntheses of nucleosides and glucosylaminothiophenes”, Tetrahedron: Asymmetry, Vol 9(14), pp.2517-2532 11 Fuentes J., Molina J L., Olano D., Pradera M A (1996), “Stereoselective synthesis of nucleoside analogues of chiral imidazolidines from sugar isothiocyanates”, Tetrahedron: Asymmetry, Vol.7(1), pp 203-218 12 Molina J L., Fernández G., Mellet C O., Pérez V M D., Blanco J J., Fuentes J (1996), “Conformational energetics of sugar thioureas and synthesis of glycosyl thioureido sugars”, Tetrahedron, Vol 52(40), pp 12947-12970 13 Kabalka G.W., Mereddy A.R (2006), “Microwave promoted synthesis of functionalized 2-aminothiazoles”, Tetrahedron Letters, Vol 47(29), pp 5171-5172 14 Aoyama T., Murata S., Nagata Y., Takido T., Kodomari M (2005), “One-pot synthesis of N-allylthioureas using supported reagents”, Tetrahedron Letters, Vol 46(29), pp 4875-4878 15 Arguello, J E.; Schmidt, L C.; Penenory, A B (2003), “"One-Pot" Two-Step Synthesis of Aryl Sulfur Compounds by Photoinduced Reactions of Thiourea Anion with Aryl Halides”, Org Lett., Vol.5(22), pp 4133-4136 Page 63 Nguyễn Thị Thu Hường Luận văn Thạc sĩ Khoa học 16 Dong Y.Y., Venkatachalam T.K., Narla R.K.R.K., Trieu V.N.V.N., Sudbeck E.A.E.A., Uckun F.M.F.M (2000), “Antioxidant function of phenethyl-5-bromo-pyridyl thiourea compounds with potent anti-HIV activity”, Bioorg Med Chem Lett., Vol 10(1), pp 87-90 17 Dolman, S J., Gosselin, F., O'Shea, P D., Davies, I W (2006), “Superior Reactivity of Thiosemicarbazides in the Synthesis of 2-Amino-1,3,4-oxadiazoles”, J Org Chem, 71(25), pp 9548-9551 18 Gỹniz Kỹỗỹkgỹzel, Ayla Kocatepe, Erick De Clercq, Fikretin Şahin, Medine Güllüce (2006), “Synthesis and biological activity of 4-thiazolidinones, thiosemicarbazides derived from diflunisal hydrazide”, European Journal of Medicinal Chemistry, 41, pp 353-359 19 Mei-Hsiu Shih and Fang-Ying Ke (2004), “Syntheses and evaluation of antioxidant of sydnonyl substituted thiazolidinone and thiazoline derivatives”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 12, pp 4633-4643 20 Samir Ghosh, Anup Kumar Misra, Gitika Bhatia, M M Khan, A.K Khanna (2009), “Syntheses and evaluation of glucosyl aryl thiosemicarbazide and glucosyl thiosemicarbazone derivatives as antioxidant and anti-dyslipidemic agents”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19, pp 386-389 21 Yu Xin Li, Su Hua Wang, Zheng Ming Li, Na Su and Wei Guang Zhao (2006), “Synthesis of novel 2-phenylsunfonylhydrazono-3-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)thiazolidine-4-ones from thiosemicarbazide precursors”, Carbohydrate Research, 341, pp 2867-2870 22 Yu Xin LI, Zheng Ming LI, Wei Guang ZHAO, Wen Li DONG, Su Hua WANG (2006), “Synthesis of novel 1-Arylsunfonyl-4-(1’-N-2’,3’,4,6’-tetra-O-acetyl--D- glucopyranosyl)thiosemicarbazides”, Chinese Chemistry Letter, 17(2), pp 153-155 Page 64 Luận văn Thạc sĩ Khoa học Nguyễn Thị Thu Hường 23 Fathalla, W.; Pazdera, P (2008), “Synthesis of new 1-substituted 4-(2phenylquinazolin-4-yl)-and 4-(2-phenylquinazolin-4-ylidene) thiosemicarbazides”, Chemistry of Hetherrocyclic Compounds (New York, NY, United States), 44(11), pp 1374-1378 24 Gopalakrishnan, M.; Sureshkumar, P.; Thanusu, J.; Kanagarajan, V (2008), “Unusual formation of thiosemicarbazide N-hydroxy-3,3-dimethyl-2,6-diarylpiperidin-4-one and its derivative-synthesis and antimicrobial activity”, Journal of the Korean Chemical Society, 52(5), pp 503-510 25 Tomchin, A B.; Pastushenkov, L V.; Pastushenkov, A L.; Lin'kov, V I.; Belicheva, E G.; Ivanov, V E (2008), “Thiourea and Thiosemicarbazide Derivatives Structure, Reactions, and Pharmacological Activity 10 Synthesis and Pharmacological and Pharmacokinetic Properties of the New Antihypoxic and Antisurditant Agent Tompasline”, Pharmaceutical Chemistry Journal, 42(5), pp 245-254 26 E Pretsch, P Buhlmann, C Affolter (2000), Structure Detherrmination of Organic Compounds, Tables of Spectral Data, Springer - Verlag, Berlin Heidelberg 27 Donald L Pavia, Gary M Lampman, George S Kriz, James A Vyvyan (2008), Introduction to Spectroscopy, 4th edition, Brooks Cole, Thomson Learning 28 Bal T.R., B Anand, P Yogeeswari, D Sriram (2005), “Synthesis and evaluation of anti-HIV activity of isatin beta-thiosemicarbazone derivatives”, Bioorg Med Chem Lett., 15(20), pp 4451-4455 29 Genova P., T Varadinova, A.I Matesanz, D Marinova, P Souza (2004), “Toxic effects of bis(thiosemicarbazone) compounds and its palladium(II) complexes on herpes simplex virus growth”, Toxicol App Pharmacol., 197(2), pp 107-112 Page 65 Nguyễn Thị Thu Hường Luận văn Thạc sĩ Khoa học 30 Kizicikli I., Y.D Kurt, B Akkurt, A.Y Genel, S Birteksoz, G Otuk, B Ulkuseven (2007), “Antimicrobial activity of a series of thiosemicarbazones and their Zn(II) and Pd(II) complexes”, Folia microbol., 52(1), pp 15-25 31 Molyneux, Philip (2004), “The use of the stable free radical diphenylpicrylhydrazyl ( DPPH ) for estimating antioxidant activity”, Songklanakarin Journal of Science and Technology, 26(2), pp 211-219 32 Lee, Hyun Jung; Seo, Jai Woong; Lee, Bong Ho; Chung, Kyoo-Hyun; Chi, Dae Yoon (2004), “Syntheses and radical scavenging activities of resveratrol derivatives”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14(2), pp 463-466 33 Z Rehacova, V Koleckar, F Cervenka and l Jahodar, L Saso, L Opletal, D Jun and K Kuca (2008), “DPPH Radical Scavenging Activity of Several Naturally Occurring Coumarins and Their Synthesized Analogs Measured by SIA Method”, Toxicology Mechanisms and Methods, 18, pp 413-418 (27) 34 Vogel Arthur (1989), A Text-Book of Practical Organic Chemistry, 5th edition, London, 1545 pp (21) 35 Kureshy, Rukhsana I.; Ahmad, Irshad; Pathak, Kavita; Khan, N H.; Abdi, Sayed H R.; Bajaj, H C.; Suresh, Eringathodi (2009), “Solvent-Free microwave synthesis of aryloxypropanolamines by ring opening of aryloxy epoxides”, Research Letters in Organic Chemistry, Vol 2009 36 Chichetti, Stephanie M.; Ahearn, Sean P.; Adams, Bruce; Rivkin, Alexey (2007), “Solvent-free microwave synthesis of novel 6-hydroxypyrimidin-4(1H)-one derivatives using arylmalonates”, Tetrahedron Letters, 48(46), pp 8250-8252 37 W Tan, B.-X Zhao, L Sha, et al (2006), “Microwave-assisted ring opening of epoxides in solvent-free conditions,” Synthetic Communications, vol 36, no 10, pp 1353–1359 Page 66 Nguyễn Thị Thu Hường Luận văn Thạc sĩ Khoa học PHỤ LỤC Page 67 ... 2.4.1 Tổng hợp 4-nitroacetophenon N-(2,3,4,6 -tetra- O- acetyl- β- Dgalactopyranosyl )thiosemicarbazon 35 2.4.2 Tổng hợp 4-methoxyacetophenon N-(2,3,4,6 -tetra- O- acetyl- β- Dgalactopyranosyl )thiosemicarbazon. .. N-(2,3,4,6 -tetra- O- acetyl- β- Dgalactopyranosyl )thiosemicarbazon 36 2.4.3 Tổng hợp 4-methyl acetophenon N-(2,3,4,6 -tetra- O- acetyl- β- Dgalactopyranosyl )thiosemicarbazon 36 2.4.4 Tổng hợp 4-hydroxyacetophenon N-(2,3,4,6 -tetra- O- acetyl- β- Dgalactopyranosyl )thiosemicarbazon. .. 3-nitro-4-methoxyacetophenon N-(2,3,4,6 -tetra- O- acetyl- β- Dgalactopyranosyl )thiosemicarbazon 37 2.4.7 Tổng hợp 3- nitro-4-cloroacetophenon N-(2,3,4,6 -tetra- O- acetyl- β- Dgalactopyranosyl )thiosemicarbazon