Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số 4 acetylsydnone tetra o acetyl β d galactopyranosyl thiosemicarbazon thế

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TƢ̣ NHIÊN  Bùi Thị Hồng Phƣơng NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT SỐ 4-ACETYLSYDNONE TETRA-OACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZON THẾ Chuyên ngành: Hoá Hữu Mã số: 60 44 27 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nợi – 2012 ĐẠI HỌC Q́C GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TƢ̣ NHIÊN  Bùi Thị Hồng Phƣơng NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT SỐ 4-ACETYLSYDNONE TETRA-OACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZON THẾ Chun ngành: Hố Hữu Mã sớ: 60 44 27 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC PGS TS Nguyễn Đình Thành Hà Nợi–2012 MỤC LỤC MỞ ĐẦU Chƣơng TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ SYDNONE 1.1.1 Cấu trúc sydnone 1.1.3 Các phƣơng pháp tổng hợp sydnone 10 1.2 TỔNG QUAN VỀ 1,3,4-thiadiazin 11 1.2.1 Tính chất 1,3,4-thiadiazin 11 1.2.2.Các phƣơng pháp tổ ng hơ ̣p 1,3,4-thiadiazin 21 1.2.3 Các hợp chất quan trọng và ứng dụng 1,3,4-thiadiazin 25 1.3 TỔNG QUAN VỀTHIOSEMICARBAZID 26 1.3.1 Tổng hợpthiosemicarbazid 26 1.3.2 Tính chất củathiosemicarbazid 27 1.4 SỬ DỤNG LÕ VI SĨNG TRONG HỐ HỌC CARBOHYDRATE 28 2.2 TỔNG HỢP THIOSEMICARBAZID 34 2.3 TỔNG HỢP 3-(R-PHENYL)-4-BROMOACETYLSYDNONE (6) 36 2.3.2 Tổng hợp 3-(R-phenyl)-4-acetylsydnone (5) 45 2.3.3 Tổng hợp 3-(R-phenyl)-4-bromoacetylsydnone (6) 48 2.4 TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 2-(2’,3’,4’,6’-(TETRA-O-ACETYL-β-DGALACTOZOPYRANOSYLAMINO)-5-(3”-ARYLSYDNONE)-6H-1,3,4-thiadiazin (7) 50 2.4.1 Tổng hợp 2-[2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)]-5-(3”phenylsydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin (7a) 51 2.4.2 Tổng hợp 2-(2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-[3”-(4”’methyl phenyl)sydnone]-6H-1,3,4-thiadiazin (7b) 51 2.4.3 Tổng hợp 2-(2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-[3”-(2”’methyl phenyl)sydnone]-6H-1,3,4-thiadiazin (7c) 52 2.4.4 Tổng hợp 2-(2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-[3”-(4”’metoxy phenyl)sydnone]-6H-1,3,4-thiadiazin (7d) 52 2.4.5 Tổng hợp 2-(2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-[3”-(4”’clorophenyl)sydnone]-6H-1,3,4-thiadiazin (7e) 52 2.4.6 Tổng hợp 2-(2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-[3”-(4”’bromophenyl)sydnone]-6H-1,3,4-thiadiazin (7f) 53 i 3.1 VỀ TỔNG HỢP 4-BROMOACETYL-3-(R-PHENYL)SYDNONE 54 3.1.1 Tổng hợp hợp chất N-(R-phenyl)glycine 54 3.1.2 Tổng hợp hợp chất N-nitroso-N-(R-phenyl)glycine 56 3.1.3 Tổng hợp hợp chất 3-(R-phenyl)sydnone 56 3.1.4 Tổng hợp 4-acetyl-3-(R-phenyl)sydnone 58 3.1.5 Về tổng hợp 4-bromoacetyl-3-(R-phenyl)sydnone 60 3.2 VỀ TỔNG HỢP 4-(TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZID 62 3.3 VỀ TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 2-(2’,3’,4’,6’-(tetra-O-ACETYL-β-DGLACTOPYRANOSYLAMINO)-5-(3”-ARYLSYDNONE)-6H-1,3,4-THIADIAZIN 63 3.5 HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN VÀ KHÁNG NẤM CỦA THIADIAZIN 76 3.4 PHÂN TÍCH CẤU TRƯC CÁC HỢP CHẤT -(2’,3’,4’,6’-(tetra-O-ACETYL-β-DGALACTOPYRANOSYLAMINO)-5-(3”-ARYLSYDNONE)-6H-1,3,4THIADIAZIN…… 64 3.5 HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN VÀ KHÁNG NẤM CỦA THIADIAZIN…………….76 KẾT LUẬN…………………………………………………… 78 TÀI LIỆU THAM KHẢO……………………………………………………………………….79 PHỤ LỤC…………………………………………………… …… 83 ii MỞ ĐẦU Hóa học hợp chất monosaccaride có nhiều hoạt tính sinh học đáng ý, đặc biệt phân tử chúng có hệ thớng liên hợp Các 1,3,4-thiadiazincó nhiề u hoạt tính sinh học hƣ̃u ić h, hợp chất này chiếm vị trí đáng kể y, dƣợc học mà cịn đóng vai trị quan trọng nơng nghiệp nhờ khả kích thích sinh trƣởng, phát triển trồng, ức chế phát triển diệt trừ cỏ dại, sâu bệnh Trong năm qua hợp chất mesoionic đƣợc tổng hợp và có nhiều ứng dụng đặc thù lƣỡng cực phân tử Sydnone là hợp chất mesoionic điển hình, phân tử có chứa dị vòng 1,2,3-oxadiazoli-5-olat Sydnone là họ đƣợc nghiên cứu nhiều nhằm tìm hoạt tính sinh học quý giá Một số lƣợng lớn sydnone đƣợc tổng hợp với nhiều hoạt tính sinh học có khả ứng dụng y học nhƣ: tính kháng khuẩn, kháng viêm, chống vi rút, giảm đau, trừ giun sán, chống ung thƣ… Các hoạt tính sinh học sydnone đƣợc giải thích là chúng có cấu trúc vịng phẳng, kính thƣớc tƣơng đối nhỏ, và phân bố mật độ electron vịng là khơng đồng Điều có nghĩa là cấu trúc cợng hƣởng sydnone có tác dụng đáng kể tƣơng tác với phân tử sinh học Từ đƣợcEarl và Mackney tổng hợp vào năm 1935, sydnone đã nhận đƣợc quan tâm giới khoa học Bản tổng quan Ollis và Steward đã đƣa thảo luận chi tiết phản ứng, tính chất vật lí và cấu trúc sydnone Cũng kể từ báo cáo đó, sydnone đã gây ý đáng kể qua phát hàng loạt đặc tính sinh học hữu dụng, nhờ thúc đẩy phƣơng pháp gắn thêm nhiều nhóm vào phân tử sydnone Mặt khác, sydnone là chất đầu quan trọng trình tổng hợp pirazole, đã góp phần đẩy mạnh nghiên cứu phản ứng và cợng đóng vịng chúng Với hy vọng rằng, mợt hợp chấtthiadiazin có chứa hai hợp phần sydnone vàthiosemicarbazid monosaccaride phân tử cho nhiều tính chất hóa học và hoạt tính sinh học Đồng thời, nhằm góp phần vào nghiên cứu lĩnh vực hợp chấtthiadiazin,luận văn Thạc sĩvới đề tài là “Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa mợt sớ 4-acetylsydnone tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazon thế” gồm nhiệm vụ chính nhƣ sau: + Tổng hợp hợp chất 3-(R-phenyl)sydnone từ anilin qua hơ ̣p chấ t N-(R-phenyl)glycine và N-nitroso-N-(R-phenyl)glycine tƣơng ứng + Chuyển hoá hợp chất 4-acetyl-3-(R-phenyl)sydnone thành dẫn xuất 4bromacetyl-3-(R-phenyl)sydnone tƣơng ứng + Tổng hợp hợp chất 2-[2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)]-5-(3”-arylsydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin + Nghiên cứu cấu trúc phổ hợp chất 2-[2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosylamino)]-5-(3”-arylsydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin + Thăm dò hoạt tính sinh học chất thiadiazin đã tổng hợp đƣợc Chƣơng TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ SYDNONE 1.1.1 Cấu trúc sydnone Sydnone là hợp chất đƣợc nghiên cứu rộng rãi số nhóm hợp chất dị vịng, có phân bố điện tích đối lập phân tử mà sydnone thƣờng đƣợc gọi là hợp chất mesoionic Trong số sydnone, N-phenyl sydnone nhận đƣợc phân tích kĩ lƣỡng Mợt cơng thức quy chuẩn khơng có điện tích một hợp chất mesoionic và điều này đã gây nhiều tranh cãi công thức hợp lí cho hợp chất này Mặc dầu vậy, sydnone thƣờng đƣợc biểu diễn mợt vịng thơm mang điện tích dƣơng và mợt ngun tử oxy enolat ngoại vịng: O - O N O N - R O O O N + N N N O6 R R C5 O C4 N2 N3 O O R O + - O N + N N R + N O R O - + N N R Hình 1.1 Sự phân bố electron phân tử sydnone Sự phân bớ electron phân tử sydnone có đƣợc từ tính tốn obitan phân tử (Hình 1.1) Dạng mô tảcấu tạo thành thể bậc liên kết đã đƣợc tính toán, cho thấy liên kết dạng enolat cho nguyên tử oxy ngoài vòng Điều này đƣợc khẳng định điện tích tổng hợp thể cấu dạng (3) và (4) Dạng cấu tạo thành (5) cho thấy biểu diễn momen lƣỡng cực theo tỉ lệ sydnone, cho thấy điện tích âm ln ngun tử oxy ngoài vịng Tuy nhiên, nhƣ α-carbon(C4) có dạng liên kết hóa học ngun tử C enolat nhƣng lại khơng có đặc trƣng electron mà ngƣời ta dự tính (so sánh và với và 5, hình 1.2) Điều này cịn phức tạp H C có pKa~18-20, cho thấy làm bền base liên hợp carbonbên cạnh có dạng nhƣ keton Hơn nữa, phổ hồng ngoại hàng loạt sydnone thể hấp thụ băng sóng ~1730cm–1 điều này ám tồn nhóm chức carbonyl O -0.88 O 1.52 O 1.37 1.41 1.64 N 1.64 N 1.64 O+0.03 N -0.34 N+0.73 Ph Ph -0.71 O -0.35 O +0.21 O +0.24 +0.11 +0.19 +0.03 O +0.35 +0.08 N -0.43 N +0.57 +0.01 N-0.14 N +0.3 Ph Ph Hình 1.2 Biểu diễn điện tích vịng sydnone Các cơng thức cấu tạo thành từ 2-5 N3 là mợt ngun tử nitrogen dạng imine và đóng vai trị nhƣ mợt nhóm hút electron vòng phenyl, gợi ý này đã bị bác bỏ cơng trình nghiên cứu Wang và cợng Giả thiết cho electron 𝜋 sydnone phân bố không đồng Tuy nhiên, họ kết luận N3 và N4 trung tính, C4, O1, O6 tích điện âm C5 tích điện dƣơng Ngoài ra, họ cho có ít tƣơng tác kiểu cợng hƣởng 𝜋 nhóm phenyl N3 và vịng sydnone Quả thực nhƣ vậy, kết nghiên cứu tổng hợp cho thấy kết hợp tính chất đƣợc dự đoán là 1.1.2 Tính chất sydnone 1.1.2.1 Độ bền sydnone Nhiều sydnone đƣợc tách dạng chất rắn tinh thể và thƣờng đƣợc tinh chế kết tinh lại ethanol Sydnone giữ nhiệt đợ phịng, nhiên mợt vài chất bị phân hủy theo ánh sáng Acid đặc gây phân hủy sydnone, tạo thành dẫn xuất hydrazin và tách CO2 Trên thực tế, tính chất hóa học này đã đƣợc tận dụng nhƣ một phƣơng pháp tổng hợp monoalkylhydrazin Nhiệt khiến hệ vòng mesoionic phân hủy: H2N N N N N NH2 Trong trình tổng hợp lƣợng lớn cỡ kg, Nikitenko đã tiến hành phân tích phân hủy sydnone và thấy có mợt q trình tỏa nhiệt lớn 180ºC, là tạo thành pyrrolidinhydrazin Một dạng phân hủy khác sydnone đƣợc phát Puranik và Suschitzky Việc xử lý một loạt dẫn xuất N 4-bromosydnonetạo thànhglycineamid với hiệu suất đáng kể: O + O O N Br N NH N H N N R R 1.1.2.2.Tính chất hóa học sydnone Nhờ phân bớ điện tích đặc biệt (Hình 1.1), vị trí C4 vịng sydnone vừa có tính acid vừa có tính nucleophil Điều này dẫn đến khả xảy phản ứng: + Thế electrophil vòng thơm + Depronton hóa sau cợng electrophil Nhìn chung, chất sydnone tuân thủ quy tắc chung dạng hoạt tính, có phát thú vị nhấn mạnh vào đặc tính và tính chất hóa học đặc biệt dị vịng này Phản ứng electrophil vòng thơm + Acyl hóa trực tiếp O - O + N N OH O CH3 H3C - O + N aceton N O BF3, Et2O Ar Ar Zhang và đồng nghiệp gần đã phát phản ứng Friedel-Crafts nợi phân tử thực đƣợc dùng 3,2 đƣơng lƣợng BF 3, Et2O và aceton Ngƣời ta tin phản ứng này xảy qua trạng thái trung gian hoạt động cao oxCarbeni để tạo thành (2) Phản ứng acyl hóa trực tiếp đã thực đƣợc việc kích thích âm (sonication) với acid (4-(tetra-O-cloric và anhydrid acetic với một quy trình xúc tác dị thể đất sét (clay) đƣợc phát triển Turnbull Đặc biệt thú vị là phản ứng electrophil với clorosulfonyl isocyanattạo thành sydnone một lần : O - O O + N N Ac2O, HClO4 or K10 Clay, Ac2O, 110 °C R - O O + N N H3C R + Halogen hóa Mợt loạt phƣơng pháp halogen hóa vị trí C4 đã đƣợc phát triển.Cho đến nay, dẫn xuất Cl, Br, I đã đƣợc tổng hợp, sử dụng nhiều tác nhân halogen hóa tiêu biểu Dumitrascu tổng hợp mợt dãy 4-halogen sydnone, sử dụng acid acetic, CH3COONa và nguồn halogen phù hợp: Phổ hồng ngoại 3-(2-methylphenyl)sydnone Phổ hồng ngoại 3-(2-methylphenyl)-4-acetylsydnone 87 Phổ hồng ngoại 2-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-(3’’(2-methyl phenyl)sydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin Phổ 1H NMR của2-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-(3’’-(2methyl phenyl)sydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin 88 Phổ 13C NMR 2-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-(3’’-(2methyl phenyl)sydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin Phổ IR N-nitroso-N-(4-methyl phenyl)glycine 89 Phổ IR 3-(4-methyl phenyl)sydnone Phổ IR 3-(4-methyl phenyl)-4-acetylsydnone 90 Phổ IR 4-(4-methyl phenyl)-4-bromacetyl sydnone Phổ IR 2-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-(3’’-(4-methyl phenyl)sydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin 91 Phổ 1H NMR 2-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-(3’’-(4methyl phenyl)sydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin Phổ 13C NMR 2-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-(3’’-(4methyl phenyl)sydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin 92 Phổ MS 2-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-(3’’-(4-methyl phenyl)sydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin Phổ IR N-nitroso-N-(4-clorophenyl)glycine 93 Phổ IR 3-(4-clorophenyl)sydnone Phổ IR 3-(4-clorophenyl)-4-acetylsydnone 94 Phổ IR 3-(4-clorophenyl)-4-bromacetyl sydnone Phổ IR 2-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-(3’’-(4clorophenyl)sydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin 95 Phổ 1H NMR 2-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-(3’’-(4clorophenyl)sydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin Phổ 13C NMR 2-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-(3’’-(4clorophenyl)sydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin 96 Phổ MS 2-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-(3’’-(4clorophenyl)sydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin Phổ IR N-nitroso-N-(4-methoxyphenyl)glycine 97 Phổ IR 3-(4-methoxyphenyl)sydnone Phổ IR 3-(4-methoxyphenyl)-4-acetylsydnone 98 Phổ IR 3-(4-methoxyphenyl)-4-bromacetyl sydnone Phổ IR 2-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-(3’’-(4methoxyphenyl)sydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin 99 Phổ 1H NMR 2-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-(3’’-(4methoxyphenyl)sydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin Phổ 13C NMR 2-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-(3’’-(4methoxyphenyl)sydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin 100 Phổ MS 2-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-(3’’-(4methoxyphenyl)sydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin 101 ... 3) Tổng hợp hợp chất 3-(R-phenyl)sydnone 32 4) Tổng hợp hợp chất 4- acetyl- 3-(R-phenyl)sydnone 5) Tổng hợp hợp chất 4- bromacetyl-3-(R-phenyl)sydnone 6) Tổng hợp4 - (tetra- O- acetyl- β- D- glactopyranosyl)thiosemicarbazid... 2.3 TỔNG HỢP 3-(R-PHENYL) -4- BROMOACETYLSYDNONE (6) 36 2.3.2 Tổng hợp 3-(R-phenyl) -4- acetylsydnone (5) 45 2.3.3 Tổng hợp 3-(R-phenyl) -4- bromoacetylsydnone (6) 48 2 .4 TỔNG HỢP... cao Chuyển hóa C4 carbonyl sydnone C4-carbonylsydnone gần đã đƣợc Shih và cộng d? ?ng để tổng hợp imidazole sydnone Xử lý 4- formyl sydnone với glyoxal thơm với có mặt CH3COONH4 và CH3COOH tạo