Nghiên cứu tống hợp và hoạt tính kháng viêm, kháng ung thư các hợp chất lai coxib combretastatin

gfd BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ -o0o - NGUYỄN THỊ THÚY HẰNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH KHÁNG VIÊM, KHÁNG UNG THƢ CÁC HỢP CHẤT LAI COXIB – COMBRETASTATIN LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC HÀ NỘI - 2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌCVÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ - NGUYỄN THỊ THÚY HẰNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH KHÁNG VIÊM, KHÁNG UNG THƢ CÁC HỢP CHẤT LAI COXIB – COMBRETASTATIN Chuyên ngành: Hóa hữu Mã số : 9.44.01.14 LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: PGS TS Ngô Quốc Anh PGS.TS Vũ Đình Hồng HÀ NỘI - 2021 LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu cộng Các kết nghiên cứu không trùng lặp chưa công bố tài liệu khác Hà Nội, ngày tháng năm 2021 Tác giả Nguyễn Thị Thúy Hằng LỜI CẢM ƠN Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Ngô Quốc Anh PGS.TS Vũ Đình Hồng người thầy tận tâm hướng dẫn, giúp đỡ, bảo truyền động lực, niềm đam mê nhiệt huyết khoa học cho suốt thời gian thực luận án Tôi xin trân thành cảm ơn thầy cô giảng dạy hướng dẫn suốt thời gian học tập làm việc Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban lãnh đạo Viện Hóa học, Học viện Khoa học Cơng nghệ, phịng chun mơn, cán nghiên cứu phịng Nghiên cứu phát triển dược phẩm – Viện Hóa học – Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam ủng hộ, giúp đỡ thời gian thực luận án Cuối xin gửi lời tri ân tới gia đình, người thân, bạn bè ln bên, động viên tơi hồn thành luận án Nghiên cứu sinh Nguyễn Thị Thúy Hằng MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN LỜI CẢM ƠN DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT MỞ ĐẦU CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Khái niệm hợp chất lai 1.2 Tổng quan chất lai chống ung thƣ 1.2.1 Các hợp chất lai chống ung thư dựa chất ức chế tubulin 1.2.2 Các chất lai chống ung thư dựa hợp chất isatin 1.2.3 Các chất lai chống ung thư dựa nhóm chất coumarin 1.2.4 Các chất lai chống ung thư dựa nhóm chất steroid 1.2.5 Các chất lai chống ung thư dựa pyrrolo benzodiazepin 1.2.6 Một số chất lai theo chế khác 1.3 Khái niệm vai trò tubulin 1.4 Các chất lai chống ung thƣ dựa chất ức chế tubulin 1.4.1 Hợp chất lai dựa cấu trúc combretastatin (1) 1.4.2 Thuốc lai dựa cấu trúc colchicin (2) 10 1.4.3 Thuốc lai dựa cấu trúc podophyllotoxin 11 1.4.4 Hợp chất lai dựa cấu trúc chalcon 12 1.4.5 Thuốc lai dựa cấu trúc taxol 13 1.4.6 Thuốc lai dựa cấu trúc vinca alkaloid 14 1.5 Các hợp chất lai combretastatin 15 1.5.1 Tổng quan hợp chất combretastatin 15 1.5.2 Các chất lai combretastatin 21 1.6 Tổng quan chế COX2 pyrazol 25 1.6.1 Tổng quan chế COX2 25 1.6.2 Các hợp chất pyrazol 26 1.6.3 Các hợp chất lai pyrazol 27 1.7 Mục tiêu luận án 29 CHƢƠNG 2: PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM 31 2.1 Hóa chất thiết bị 31 2.1.1 Hóa chất dung mơi 31 2.1.2 Thiết bị nghiên cứu 31 2.2 Các phƣơng pháp nghiên cứu 31 2.2.1 Phương pháp tổng hợp hữu 31 2.2.2 Tinh chế xác định cấu trúc 32 2.2.3 Phương pháp thử hoạt tính sinh học 32 2.3 Tổng hợp hợp chất lai coxib - combrestatin 32 2.3.1 Tổng hợp dẫn chất este chất lai este coxib - combretastatin 32 2.3.1.1 Con đường tổng hợp dẫn chất este hợp chất lai hóa coxib combrestatin 32 2.3.1.2 Phản ứng tổng hợp dẫn chất este chất lai coxib- combrestatin33 Phản ứng tổng hợp theo sơ đồ sau: 33 2.3.1.3 Quy trình tổng hợp dẫn chất este chất lai coxib - combrestatin 33 2.3.1.4 Kết quy trình tổng hợp 34 2.3.2 Tổng hợp hợp chất lai coxib - combrestastatin chứa nhóm CF3 35 2.3.2.1 Con đường tổng hợp chất lai coxib - combretastatin chứa nhóm CF3 35 2.3.2.2 Phản ứng tổng hợp chất lai coxib - combretastatin chứa nhóm CF3 36 2.3.2.3 Quy trình tổng hợp chất lai coxib - combretastatin chứa nhóm CF3 36 2.3.2.4 Kết quy trình tổng hợp 36 2.3.3 Tổng hợp dẫn chất axit hợp chất lai coxib - combretastatin 37 2.3.3.1 Con đường tổng hợp dẫn chất axit chất lai coxib - combrestatin 37 2.3.3.2 Phản ứng tổng hợp dẫn chất axit chất lai coxib - combrestatin 38 2.3.3.3 Quy trình tổng hợp dẫn chất axit chất lai coxib - combretastatin 39 2.3.3.4 Kết quy trình tổng hợp 40 2.4 Nghiên cứu hoạt tính sinh học 40 2.4.1 Sàng lọc hoạt tính gây độc tế bào (HT-29, Hep-G2, MCF7 ) khả ức chế sản sinh NO 40 2.4.1.1 Nghiên cứu hoạt tính độc tế bào ung thư (cytotoxic assay) 40 2.4.1.2 Phương pháp thử nghiệm hoạt tính ức chế nitric oxide 40 2.4.2 Nghiên cứu hoạt tính ức chế PGE2 42 2.4.3 Nghiên cứu hoạt tính cảm ứng apoptosis 43 2.5.3.1 Nghiên cứu hoạt tính gây apoptosis hoạt chất nhờ nhuộm nhân tế bào với Hoechst 33342 43 2.5.3.2 Nghiên cứu hoạt tính cảm ứng apoptosis qua Flow cytometry 43 2.5.3.3 Nghiên cứu hoạt tính cảm ứng apoptosis caspase 44 2.4 Nghiên cứu docking phân tử 44 CHƢƠNG 3: KẾT QỦA VÀ THẢO LUẬN 47 3.1 Thiết kế cấu trúc hoạt tính sinh học phân tử lai 47 3.1.1 Thiết kế cấu trúc phân tử lai 47 3.1.2 Thiết kế hoạt tính sinh học phân tử lai 48 3.2 Tổng hợp hợp chất lai coxib - combretastatin 49 3.3 Hoạt tính sinh học hợp chất lai coxib - combretastatin 72 3.3.1 Sàng lọc hoạt tính sinh học hợp chất lai coxib - combretastatin 73 3.3.2 Nghiên cứu chế kháng viêm kháng ung thư 78 3.3.2.1 Nghiên cứu hoạt tính ức chế sản sinh PGE2 78 3.3.2.2 Phân tích chu kỳ tế bào 79 3.3.2.3 Nghiên cứu hoạt tính gây apoptosis hai chất 82 102 81 3.4 Nghiên cứu docking phân tử 88 3.5 Thảo luận 95 KẾT LUẬN 96 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CƠNG BỐ CỦA TÁC GIẢ 98 TÀI LIỆU THAM KHẢO 99 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Chữ Tiếng Anh Tiếng Việt TLC Thin Layer Chromatography Sắc ký lớp mỏng CC Column Chromatography Sắc ký cột viết tắt HRMS ESI-MS High resolution Spectroscopy Electrospray Ionization Mass Spectroscopy IR Infrared Spectroscopy Proton H-NMR 13 C-NMR Mass Nuclear Phổ khối lượng phân giải cao Phổ khối ion hóa phun điện Phổ hồng ngoại Magnetic Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton Resonance Spectroscopy Carbon-13 Nuclear Magnetic Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon Resonance Spectroscopy 13 s Singlet Tín hiệu đơn d Doublet Tín hiệu đơi dt Triplet Tín hiệu ba m Multiplet Cụm tín hiệu dd Doublet doublet Tín hiệu đơi dt Doublet triplet Tín hiệu đơi ba MW Microwave Vi sóng ∆ Reflux Hồi lưu Rt Room temperature THF Tetra hydro furan TMS-N3 Trimetylsilyl azid MeCN Acetonitril Et3N Trietylamin EtOH Ethanol AcOH Acetic acid L-Pro L-Propine DMF Dimetyl focmamit t-BuOH tert-Butanol i-PrOH Iso Propanol BnNH2 Benzylamin PPh3 Triphenyl phosphin MeOH Methanol EtOAc Etyl acetate (DHQ)2PH ALHydroquinin Nhiệt độ phòng Axit Acetic 1,4- phthalazinediyl diete Et3SiH Trietyl silan BF3.OEt2 Bo triflo etyl ete Et2O Dietyl ete p-TsOH p-Toluen sunfonic acid Axit p-Toluen sunfonic NaH Natri hydrua Kiềm NaH LiAlH4 Liti aluminium hydride Liti nhôm hydrua CBr4 Carbon tetrabromide Pd(PPh3)4 triphenylphosphine)palladium NaCO3 Natri cacbonat DME Dimethyl Ether TBDMSCl tert-Buty Kiềm cacbonat (chloro) dimethylsilane Ac2O Acetic anhydrit SRB Sulforhodamine B DMSO Dimethylsulfoxide DMSO-d6 Dimethylsulfoxide-d6 UV Ultraviolet Tia cực tím OD Optical Density Mật độ quang học SRB Sulforhodamine B CA4 Combretastatin A4 AND Deoxiribonucleic acid Axit deoxiribonucleic ARN Ribonucleic acid Axít ribonucleic IC50 KB The half maximal inhibitory Nồng độ tác dụng ức chế 50% concentration tăng sinh dòng tế bào thử nghiệm Human epidermic carcinoma Dòng tế bào ung thư Biểu mô 100 10 Ma, J.; Li, S.; Reed, K.; Guo, P.; Gallo, J M., Pharmacodynamic-mediated effects of the angiogenesis inhibitor SU5416 on the tumor disposition of temozolomide in subcutaneous and intracerebral glioma xenograft models Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2003, 305, (3), 833-839 11 Sabet, R.; Mohammadpour, M.; Sadeghi, A.; Fassihi, A., QSAR study of isatin analogues as in vitro anti-cancer agents European journal of medicinal chemistry, 2010, 45, (3), 1113-1118 12 Singh, P.; Sharma, P.; Anand, A.; Bedi, P.; Kaur, T.; Saxena, A.; Kumar, V., Azide-alkyne cycloaddition en route to novel 1H-1, 2, 3-triazole tethered isatin conjugates with in vitro cytotoxic evaluation European journal of medicinal chemistry, 2012, 55, 455-461 13 Guibourt, N J B G., Histoire abrégée des drogues simples Société encyclographique des sciences médicales: 1839; Vol 14 Piazzi, L.; Cavalli, A.; Colizzi, F.; Belluti, F.; Bartolini, M.; Mancini, F.; Recanatini, M.; Andrisano, V.; Rampa, A., Multi-target-directed coumarin derivatives: hAChE and BACE1 inhibitors as potential anti-Alzheimer compounds Bioorganic & medicinal chemistry letters, 2008, 18, (1), 423-426 15 Amin, K M.; Eissa, A A.; Abou-Seri, S M.; Awadallah, F M.; Hassan, G S., Synthesis and biological evaluation of novel coumarin–pyrazoline hybrids endowed with phenylsulfonyl moiety as antitumor agents European Journal of Medicinal Chemistry, 2013, 60, 187-198 16 Belluti, F.; Fontana, G.; Dal Bo, L.; Carenini, N.; Giommarelli, C.; Zunino, F., Design, synthesis and anticancer activities of stilbene-coumarin hybrid compounds: Identification of novel proapoptotic agents Bioorganic & medicinal chemistry, 2010, 18, (10), 3543-3550 17 Singh, K Phytochemical determination and antibacterial activity of Trichosanthes dioica Roxb (Patal), Cucurbita Maxima (pumpkin) and Abelmoschus esculentus Moench (Okra) plant seeds 2012 101 18 Gupta, A.; Saha, P.; Descôteaux, C.; Leblanc, V.; Asselin, É.; Bérubé, G., Design, synthesis and biological evaluation of estradiol–chlorambucil hybrids as anticancer agents Bioorganic & medicinal chemistry letters, 2010, 20, (5), 1614-1618 19 Kuduk, S D.; Zheng, F F.; Sepp-Lorenzino, L.; Rosen, N.; Danishefsky, S J., Synthesis and evaluation of geldanamycin-estradiol hybrids Bioorganic & medicinal chemistry letters, 1999, 9, (9), 1233-1238 20 Kuduk, S D.; Harris, C R.; Zheng, F F.; Sepp-Lorenzino, L.; Ouerfelli, Q.; Rosen, N.; Danishefsky, S J., Synthesis and evaluation of geldanamycin–testosterone hybrids Bioorganic & medicinal chemistry letters, 2000, 10, (11), 1303-1306 21 Kumar, R.; Lown, J., Recent developments in novel pyrrolo [2, 1-c][1, 4] benzodiazepine conjugates: synthesis and biological evaluation Mini reviews in medicinal chemistry, 2003, 3, (4), 323-339 22 Bose, D S.; Idrees, M.; Todewale, I K.; Jakka, N.; Rao, J V., Hybrids of privileged structures benzothiazoles and pyrrolo [2, 1-c][1, 4] benzodiazepin-5-one, and diversity-oriented synthesis of benzothiazoles European journal of medicinal chemistry, 2012, 50, 27-38 23 Kamal, A.; Srikanth, Y.; Ramaiah, M J.; Khan, M N A.; Reddy, M K.; Ashraf, M.; Lavanya, A.; Pushpavalli, S.; Pal-Bhadra, M., Synthesis, anticancer activity and apoptosis inducing ability of bisindole linked pyrrolo [2, 1-c][1, 4] benzodiazepine conjugates Bioorganic & medicinal chemistry letters, 2012, 22, (1), 571-578 24 Kim, M.-Y.; Na, Y.; Vankayalapati, H.; Gleason-Guzman, M.; Hurley, L H., Design, synthesis, and evaluation of psorospermin/quinobenzoxazine hybrids as structurally novel antitumor agents Journal of medicinal chemistry, 2003, 46, (14), 2958-2972 25 Nepali, K.; Sharma, S.; Kumar, D.; Budhiraja, A.; L Dhar, K., Anticancer hybrids-a patent survey Recent patents on anti-cancer drug discovery, 2014, 9, (3), 303-339 26 Yang, X.-D.; Wan, W.-C.; Deng, X.-Y.; Li, Y.; Yang, L.-J.; Li, L.; Zhang, H.- B., Design, synthesis and cytotoxic activities of novel hybrid compounds between 2- 102 phenylbenzofuran and imidazole Bioorganic & medicinal chemistry letters, 2012, 22, (8), 2726-2729 27 Jordan, M A.; Wilson, L., Microtubules as a target for anticancer drugs Nature Reviews Cancer, 2004, 4, (4), 253-265 28 Ducki, S.; Mackenzie, G.; Greedy, B.; Armitage, S.; Chabert, J F D.; Bennett, E.; Nettles, J.; Snyder, J P.; Lawrence, N J., Combretastatin-like chalcones as inhibitors of microtubule polymerisation Part 2: Structure-based discovery of alphaaryl chalcones Bioorganic & medicinal chemistry, 2009, 17, (22), 7711-7722 29 Downing, K H., Structural basis for the interaction of tubulin with proteins and drugs that affect microtubule dynamics Annual review of cell and developmental biology, 2000, 16, (1), 89-111 30 Kaur, R.; Kaur, G.; Gill, R K.; Soni, R.; Bariwal, J., Recent developments in tubulin polymerization inhibitors: An overview European journal of medicinal chemistry, 2014, 87, 89-124 31 Airy Shaw, H., A dictionary of the flowering plants and ferns Cambridge: CUP, 1973 32 Watt, J M.; Breyer-brandwijk, M G., The Medicinal and Poisonous Plants of Southern and Eastern Africa being an Account of their Medicinal and other Uses, Chemical Composition, Pharmacological Effects and Toxicology in Man and Animal E & S Livingstone Ltd.: 16-17, Teviot Place, Edinburgh, 1962; p xii + 1457 pp 33 Hartwell, J., Plants used against cancer (A survey) Quarterman Publications Inc Lawrence, Massachu setts, 1982, 408 34 Cushman, M.; Nagarathnam, D.; Gopal, D.; Chakraborti, A K.; Lin, C M.; Hamel, E., Synthesis and evaluation of stilbene and dihydrostilbene derivatives as potential anticancer agents that inhibit tubulin polymerization Journal of medicinal chemistry, 1991, 34, (8), 2579-2588 35 Sackett, D L., Podophyllotoxin, steganacin and combretastatin: natural products that bind at the colchicine site of tubulin Pharmacology & therapeutics, 1993, 59, (2), 163-228 103 36 Tozer, G M.; Kanthou, C.; Parkins, C S.; Hill, S A., The biology of the combretastatins as tumour vascular targeting agents International journal of experimental pathology, 2002, 83, (1), 21-38 37 Parihar, S.; Kumar, A.; Chaturvedi, A K.; Sachan, N K.; Luqman, S.; Changkija, B.; Manohar, M.; Prakash, O.; Chanda, D.; Khan, F., Synthesis of combretastatin A4 analogues on steroidal framework and their anti-breast cancer activity The Journal of steroid biochemistry and molecular biology, 2013, 137, 332344 38 Shen, L.; Yang, X.; Yang, B.; He, Q.; Hu, Y., Novel hybrids from lamellarin D and combretastatin A as cytotoxic agents European journal of medicinal chemistry, 2010, 45, (1), 11-18 39 Kamal, A.; Mallareddy, A.; Ramaiah, M J.; Pushpavalli, S.; Suresh, P.; Kishor, C.; Murty, J.; Rao, N S.; Ghosh, S.; Addlagatta, A., Synthesis and biological evaluation of combretastatin-amidobenzothiazole conjugates as potential anticancer agents European journal of medicinal chemistry, 2012, 56, 166-178 40 Rasolofonjatovo, E.; Provot, O.; Hamze, A.; Bignon, J.; Thoret, S.; Brion, J.-D.; Alami, M., Regioselective hydrostannation of diarylalkynes directed by a labile ortho bromine atom: An easy access to stereodefined triarylolefins, hybrids of combretastatin A-4 and isocombretastatin A-4 European journal of medicinal chemistry, 2010, 45, (9), 3617-3626 41 Nam, N.-H., Combretastatin A-4 analogues as antimitotic antitumor agents Current medicinal chemistry, 2003, 10, (17), 1697-1722 42 Levy, M.; Spino, M.; Read, S E., Colchicine: a state‐of‐the‐art review Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy, 1991, 11, (3), 196-211 43 Bourdron, J.; Commeiras, L.; Barbier, P.; Bourgarel-Rey, V.; Pasquier, E.; Vanthuyne, N.; Hubaud, J.-C.; Peyrot, V.; Parrain, J.-L., Caulerpenyne–colchicine hybrid: Synthesis and biological evaluation Bioorganic & medicinal chemistry, 2006, 14, (16), 5540-5548 104 44 Malysheva, Y B.; Combes, S.; Allegro, D.; Peyrot, V.; Knochel, P.; Gavryushin, A E.; Fedorov, A Y., Synthesis and biological evaluation of novel anticancer bivalent colchicine–tubulizine hybrids Bioorganic & medicinal chemistry, 2012, 20, (14), 4271-4278 45 Zefirova, O N.; Nurieva, E V.; Shishov, D V.; Baskin, I I.; Fuchs, F.; Lemcke, H.; Schröder, F.; Weiss, D G.; Zefirov, N S.; Kuznetsov, S A., Synthesis and SAR requirements of adamantane–colchicine conjugates with both microtubule depolymerizing and tubulin clustering activities Bioorganic & medicinal chemistry, 2011, 19, (18), 5529-5538 46 Li, W.; Li, M.-f.; Yang, D.; Xu, R.; Zhang, Y.-r., Production of podophyllotaxin by root culture of Podophyllum hexandrum Royle Electron J Biol, 2009, 5, (2), 34-9 47 Hartwell, J.; Schrecker, A., The chemistry of Podophyllum In Fortschritte der Chemie organischer Naturstoffe/Progress in the Chemistry of Organic Natural Products/Progrès dans la Chimie des Substances Organiques Naturelles, Springer: 1958; pp 83-166 48 Damayanthi, Y.; Lown, J W., Podophyllotoxins: current status and recent developments Current medicinal chemistry, 1998, 5, 205-252 49 Kamal, A.; Laxman, E.; Khanna, G R.; Reddy, P.; Rehana, T.; Arifuddin, M.; Neelima, K.; Kondapi, A K.; Dastidar, S G., Design, synthesis, biological evaluation and QSAR studies of novel bisepipodophyllotoxins as cytotoxic agents Bioorganic & medicinal chemistry, 2004, 12, (15), 4197-4209 50 Kamal, A.; Suresh, P.; Ramaiah, M J.; Mallareddy, A.; Kumar, B A.; Raju, P.; Gopal, J V.; Pushpavalli, S.; Lavanya, A.; Sarma, P., Synthesis and biological evaluation of 4β-acrylamidopodophyllotoxin congeners as DNA damaging agents Bioorganic & medicinal chemistry, 2011, 19, (15), 4589-4600 51 Sapra, S.; Bhalla, Y.; Sharma, S.; Singh, G.; Nepali, K.; Budhiraja, A.; Dhar, K L., Colchicine and its various physicochemical and biological aspects Medicinal Chemistry Research, 2013, 22, (2), 531-547 105 52 Kamal, A.; Ramakrishna, G.; Raju, P.; Viswanath, A.; Ramaiah, M J.; Balakishan, G.; Pal-Bhadra, M., Synthesis and anti-cancer activity of chalcone linked imidazolones Bioorganic & medicinal chemistry letters, 2010, 20, (16), 4865-4869 53 Nagaraju, M.; Deepthi, E G.; Ashwini, C.; Vishnuvardhan, M.; Nayak, V L.; Chandra, R.; Ramakrishna, S.; Gawali, B., Synthesis and selective cytotoxic activity of novel hybrid chalcones against prostate cancer cells Bioorganic & medicinal chemistry letters, 2012, 22, (13), 4314-4317 54 Overmeyer, J H.; Young, A M.; Bhanot, H.; Maltese, W A., A chalcone- related small molecule that induces methuosis, a novel form of non-apoptotic cell death, in glioblastoma cells Molecular Cancer, 2011, 10, (1), 69 55 Nepali, K.; Ojha, R.; Sharma, S.; MS Bedi, P.; L Dhar, K., Tubulin inhibitors: a patent survey Recent patents on anti-cancer drug discovery, 2014, 9, (2), 176-220 56 Wittman, M D.; Kadow, J F.; Vyas, D M.; Lee, F L.; Rose, W C.; Long, B H.; Fairchild, C.; Johnston, K., Synthesis and antitumor activity of novel paclitaxel– chlorambucil hybrids Bioorganic & medicinal chemistry letters, 2001, 11, (6), 811814 57 Smith, A B.; Sugasawa, K.; Atasoylu, O.; Yang, C.-P H.; Horwitz, S B., Design and Synthesis of (+)-Discodermolide–Paclitaxel Hybrids Leading to Enhanced Biological Activity Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 54, (18), 6319-6327 58 Smith III, A B.; Sugasawa, K.; Atasoylu, O.; Yang, C.-P H.; Horwitz, S B., Design and synthesis of (+)-discodermolide–paclitaxel hybrids leading to enhanced biological activity Journal of medicinal chemistry, 2011, 54, (18), 6319-6327 59 Huang, G S.; Lopez-Barcons, L.; Freeze, B S.; Smith, A B.; Goldberg, G L.; Horwitz, S B.; McDaid, H M., Potentiation of taxol efficacy by discodermolide in ovarian carcinoma xenograft-bearing mice Clinical cancer research, 2006, 12, (1), 298-304 60 Khrapunovich-Baine, M.; Menon, V.; Verdier-Pinard, P.; Smith III, A B.; Angeletti, R H.; Fiser, A.; Horwitz, S B.; Xiao, H., Distinct pose of discodermolide in taxol binding pocket drives a complementary mode of microtubule stabilization Biochemistry, 2009, 48, (49), 11664-11677 106 61 Ngo, Q A.; Roussi, F.; Cormier, A.; Thoret, S.; Knossow, M.; Guénard, D.; Guéritte, F., Synthesis and biological evaluation of vinca alkaloids and phomopsin hybrids Journal of Medicinal Chemistry, 2009, 52, (1), 134-142 62 Nogales, E., A structural view of microtubule dynamics Cellular and Molecular Life Sciences CMLS, 1999, 56, (1-2), 133-142 63 Wilson, L.; Jordan, M.; Morse, A.; Margolis, R., Interaction of vinblastine with steady-state microtubules in vitro Journal of molecular biology, 1982, 159, (1), 125149 64 Passarella, D.; Giardini, A.; Peretto, B.; Fontana, G.; Sacchetti, A.; Silvani, A.; Ronchi, C.; Cappelletti, G.; Cartelli, D.; Borlak, J., Inhibitors of tubulin polymerization: Synthesis and biological evaluation of hybrids of vindoline, anhydrovinblastine and vinorelbine with thiocolchicine, podophyllotoxin and baccatin III Bioorganic & medicinal chemistry, 2008, 16, (11), 6269-6285 65 Lin, C M.; Singh, S.; Chu, P.; Dempcy, R.; Schmidt, J.; Pettit, G.; Hamel, E., Interactions of tubulin with potent natural and synthetic analogs of the antimitotic agent combretastatin: a structure-activity study Molecular pharmacology, 1988, 34, (2), 200-208 66 Pettit, G R.; Lippert, J W., 3rd, Antineoplastic agents 429 Syntheses of the combretastatin A-1 and combretastatin B-1 prodrugs Anticancer Drug Des, 2000, 15, (3), 203-16 67 Pinney, K G.; Jelinek, C.; Edvardsen, K.; Chaplin, D J.; Pettit, G R., The discovery and development of the combretastatins Anticancer agents from natural products, 2005, 23-46 68 Pettit, G.; Lippert, J., Preparation of combretastatin A-1 phosphate and combretastatin B-1 phosphate prodrugs with increased solubility, PCT Int Application WO2001081355 A, 1, 2001 69 Pettit, G.; Minardi, M., Preparation of combretastatin A3 diphosphate prodrugs for the treatment of cancer, PCT Int Application WO2002102766 A, 2, 2002 70 Pinney, K G.; Mejia, M P.; Villalobos, V M.; Rosenquist, B E.; Pettit, G R.; Verdier-Pinard, P.; Hamel, E., Synthesis and biological evaluation of aryl azide 107 derivatives of combretastatin A-4 as molecular probes for tubulin Bioorganic & medicinal chemistry, 2000, 8, (10), 2417-2425 71 Ohsumi, K.; Hatanaka, T.; Nakagawa, R.; Fukuda, Y.; Morinaga, Y.; Suga, Y.; Nihei, Y.; Ohishi, K.; Akiyama, Y.; Tsuji, T., Synthesis and antitumor activities of amino acid prodrugs of amino-combretastatins Anti-Cancer Drug Design, 1999, 14, (6), 539-548 72 Hadimani, M B., Studies toward the discovery of new classes of privileged molecules as colchicine-site binding ligands for tubulin: Structure-based design, synthesis and bioactivity of small ligands targeted at tumor vasculature Baylor University: 2004 73 Pettit, G R.; Anderson, C R.; Herald, D L.; Jung, M K.; Lee, D J.; Hamel, E.; Pettit, R K., Antineoplastic agents 487 Synthesis and biological evaluation of the antineoplastic agent 3, 4-methylenedioxy-5, ‘-dimethoxy-3 ‘-amino-Z-stilbene and derived amino acid amides Journal of medicinal chemistry, 2003, 46, (4), 525-531 74 Lawrence, N J.; Hepworth, L A.; Rennison, D.; McGown, A T.; Hadfield, J A., Synthesis and anticancer activity of fluorinated analogues of combretastatin A-4 Journal of fluorine chemistry, 2003, 123, (1), 101-108 75 Davis, P D., Compositions with vascular damaging activity Google Patents: 2006 76 Gaukroger, K.; Hadfield, J A.; Lawrence, N J.; Nolan, S.; McGown, A T., Structural requirements for the interaction of combretastatins with tubulin: how important is the trimethoxy unit? Organic & biomolecular chemistry, 2003, 1, (17), 3033-3037 77 Cragg, G M.; Kingston, D G.; Newman, D J., Anticancer agents from natural products CRC press: 2011 78 Janik, M E.; Bane, S L., Synthesis and antimicrotubule activity of combretatropone derivatives Bioorganic & medicinal chemistry, 2002, 10, (6), 18951903 79 Pinney, K.; Mocharla, V.; Chen, Z.; Garner, C.; Ghatak, A.; Hadimani, M.; Kessler, J.; Dorsey, J.; Edvardsen, K.; Chaplin, D., Preparation of aryl and 108 arylcarbonylbenzothiophenes,-benzofurans,-indenes, and-indoles as tubulin binding ligands and corresponding prodrug constructs thereof useful as antitumor agents US Patent Appl Publ 20040043969 A, 2004, 80 Álvarez, R.; Álvarez, C.; Mollinedo, F.; Sierra, B G.; Medarde, M.; Peláez, R., Isocombretastatins A: 1,1-Diarylethenes as potent inhibitors of tubulin polymerization and cytotoxic compounds Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2009, 17, (17), 64226431 81 Jiménez, C.; Ellahioui, Y.; Álvarez, R.; Aramburu, L.; Riesco, A.; González, M.; Vicente, A.; Dahdouh, A.; Ibn Mansour, A.; Jiménez, C.; Martín, D.; Sarmiento, R G.; Medarde, M.; Caballero, E.; Peláez, R., Exploring the size adaptability of the B ring binding zone of the colchicine site of tubulin with para-nitrogen substituted isocombretastatins European journal of medicinal chemistry, 2015, 100, 210-222 82 Holwell, S.; Cooper, P.; Thompson, M.; Pettit, G.; Lippert, J.; Martin, S.; Bibby, M., Anti-tumor and anti-vascular effects of the novel tubulin-binding agent combretastatin A-1 phosphate Anticancer research, 2002, 22, (6 C), 3933-3940 83 Hill, S A.; Toze, G.; Pettit, G R.; Chaplin, D J., Preclinical evaluation of the antitumour activity of the novel vascular targeting agent Oxi 4503 Anticancer research, 2002, 22, (3), 1453-1458 84 Shnyder, S.; Cooper, P.; Pettit, G.; Bibby, M., Combretastatin A-1 phosphate potentiates the antitumour activity of cisplatin in a murine adenocarcinoma model Anticancer research, 2003, 23, (2B), 1619-1623 85 Hua, J.; Sheng, Y.; Pinney, K G.; Garner, C M.; Kane, R R.; Prezioso, J A.; Pettit, G R.; Chaplin, D J.; Edvardsen, K., Oxi4503, a novel vascular targeting agent: effects on blood flow and antitumor activity in comparison to combretastatin A-4 phosphate Anticancer research, 2003, 23, (2B), 1433-1440 86 Kirwan, I G.; Loadman, P M.; Swaine, D J.; Anthoney, D A.; Pettit, G R.; Lippert, J W.; Shnyder, S D.; Cooper, P A.; Bibby, M C., Comparative preclinical pharmacokinetic and metabolic studies of the combretastatin prodrugs combretastatin A4 phosphate and A1 phosphate Clinical Cancer Research, 2004, 10, (4), 1446-1453 109 87 Guerram, M.; JIANG, Z.-Z.; Zhang, L.-Y., Podophyllotoxin, a medicinal agent of plant origin: past, present and future Chinese Journal of Natural Medicines, 2012, 10, (3), 161-169 88 Banday, A H.; Kulkarni, V V.; Hruby, V J., Design, synthesis, and biological and docking studies of novel epipodophyllotoxin–chalcone hybrids as potential anticancer agents MedChemComm, 2015, 6, (1), 94-104 89 Ameen, D.; Snape, T J., Chiral 1, 1-diaryl compounds as important pharmacophores MedChemComm, 2013, 4, (6), 893-907 90 Patterson, D.; Rustin, G.; Serradell, N.; Rosa, E.; Bolos, J., Combretastatin A-4 phosphate Drugs Future, 2007, 32, 1025-1032 91 Rimando, A M.; Suh, N., Biological/chemopreventive activity of stilbenes and their effect on colon cancer 2008 92 Griggs, J.; Metcalfe, J C.; Hesketh, R., Targeting tumour vasculature: the development of combretastatin A4 The lancet oncology, 2001, 2, (2), 82-87 93 Kluza, J.; Gallego, M.-A.; Loyens, A.; Beauvillain, J.-C.; Sousa-Faro, J.-M F.; Cuevas, C.; Marchetti, P.; Bailly, C., Cancer cell mitochondria are direct proapoptotic targets for the marine antitumor drug lamellarin D Cancer Research, 2006, 66, (6), 3177-3187 94 Banwell, M G.; Hamel, E.; Hockless, D C.; Verdier-Pinard, P.; Willis, A C.; Wong, D J., 4, 5-Diaryl-1H-pyrrole-2-carboxylates as combretastatin A-4/lamellarin T hybrids: Synthesis and evaluation as anti-mitotic and cytotoxic agents Bioorganic & medicinal chemistry, 2006, 14, (13), 4627-4638 95 Sharma, V.; Bhatia, P.; Alam, O.; Javed Naim, M.; Nawaz, F.; Ahmad Sheikh, A.; Jha, M., Recent advancement in the discovery and development of COX-2 inhibitors: Insight into biological activities and SAR studies (2008–2019) Bioorganic Chemistry, 2019, 89, 103007 96 Xu, X.-C., COX-2 inhibitors in cancer treatment and prevention, a recent development Anti-cancer drugs, 2002, 13, (2), 127-137 110 97 Fustero, S.; Sanchez-Rosello, M.; Barrio, P.; Simon-Fuentes, A., From 2000 to mid-2010: a fruitful decade for the synthesis of pyrazoles Chemical reviews, 2011, 111, (11), 6984-7034 98 Ansari, A.; Ali, A.; Asif, M., Biologically active pyrazole derivatives New Journal of Chemistry, 2017, 41, (1), 16-41 99 Murahari, M.; Mahajan, V.; Neeladri, S.; Kumar, M S.; Mayur, Y C., Ligand based design and synthesis of pyrazole based derivatives as selective COX-2 inhibitors Bioorganic Chemistry, 2019, 86, 583-597 100 Brullo, C.; Massa, M.; Rapetti, F.; Alfei, S.; Bertolotto, M B.; Montecucco, F.; Signorello, M G.; Bruno, O., New hybrid pyrazole and imidazopyrazole antinflammatory agents able to reduce ROS production in different biological targets Molecules, 2020, 25, (4), 899 101 Punganuru, S R.; Madala, H R.; Mikelis, C M.; Dixit, A.; Arutla, V.; Srivenugopal, K S., Conception, synthesis, and characterization of a rofecoxibcombretastatin hybrid drug with potent cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibiting and microtubule disrupting activities in colon cancer cell culture and xenograft models Oncotarget, 2018, 9, (40), 26109 102 Nayak, N.; Ramprasad, J.; Dalimba, U., Synthesis and antitubercular and antibacterial activity of some active fluorine containing quinoline–pyrazole hybrid derivatives Journal of Fluorine Chemistry, 2016, 183, 59-68 103 Alegaon, S G.; Hirpara, M B.; Alagawadi, K R.; Hullatti, K K.; Kashniyal, K., Synthesis of novel pyrazole–thiadiazole hybrid as potential potent and selective cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitors Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2014, 24, (22), 5324-5329 104 Zhang, X.; Chen, J.; Davis, B.; Kiechle, F., Hoechst 33342 induces apoptosis in HL-60 cells and inhibits topoisomerase I in vivo Archives of Pathology and Laboratory Medicine, 1999, 123, (10), 921-927 105 Mcmartin, C.; Bohacek, R S., QXP: powerful, rapid computer algorithms for structure-based drug design Journal of computer-aided molecular design, 1997, 11, (4), 333-344 111 106 Schnecke, V.; Kuhn, L A., Virtual screening with solvation and ligand-induced complementarity In Virtual Screening: An Alternative or Complement to High Throughput Screening?, Springer: 2000; pp 171-190 107 Fu, R.-g.; Sun, Y.; Sheng, W.-b.; Liao, D.-f., Designing multi-targeted agents: an emerging anticancer drug discovery paradigm European journal of medicinal chemistry, 2017, 136, 195-211 108 Ohsumi, K.; Hatanaka, T.; Fujita, K.; Nakagawa, R.; Fukuda, Y.; Nihei, Y.; Suga, Y.; Morinaga, Y.; Akiyama, Y.; Tsuji, T., Syntheses and antitumor activity of cis-restricted combretastatins: 5-membered heterocyclic analogues Bioorganic & medicinal chemistry letters, 1998, 8, (22), 3153-3158 109 Kurumbail, R G.; Stevens, A M.; Gierse, J K.; McDonald, J J.; Stegeman, R A.; Pak, J Y.; Gildehaus, D.; Penning, T D.; Seibert, K.; Isakson, P C., Structural basis for selective inhibition of cyclooxygenase-2 by anti-inflammatory agents Nature, 1996, 384, (6610), 644-648 110 Lala, P K.; Chakraborty, C., Role of nitric oxide in carcinogenesis and tumour progression The lancet oncology, 2001, 2, (3), 149-156 111 Del Grosso, E.; Boschi, D.; Lazzarato, L.; Cena, C.; Di Stilo, A.; Fruttero, R.; Moro, S.; Gasco, A., The Furoxan System: Design of Selective Nitric Oxide (NO) Donor Inhibitors of COX‐2 Endowed with Anti‐Aggregatory and Vasodilating Activities Chemistry & biodiversity, 2005, 2, (7), 886-900 112 Boschi, D.; Lazzarato, L.; Rolando, B.; Filieri, A.; Cena, C.; Di Stilo, A.; Fruttero, R.; Gasco, A., Nitrooxymethyl‐Substituted Analogues of Celecoxib: Synthesis and Pharmacological Characterization Chemistry & Biodiversity, 2009, 6, (3), 369379 113 Bozzo, F.; Bassignana, A.; Lazzarato, L.; Boschi, D.; Gasco, A.; Bocca, C.; Miglietta, A., Novel nitro-oxy derivatives of celecoxib for the regulation of colon cancer cell growth Chemico-biological interactions, 2009, 182, (2-3), 183-190 114 Bocca, C.; Bozzo, F.; Bassignana, A.; Miglietta, A., Antiproliferative effects of COX-2 inhibitor celecoxib on human breast cancer cell lines Molecular and cellular biochemistry, 2011, 350, (1-2), 59-70 112 115 Bennett, A., The production of prostanoids in human cancers, and their implications for tumor progression Progress in lipid research, 1986, 25, 539-542 116 Fulton, A M.; Heppner, G H., Relationships of prostaglandin E and natural killer sensitivity to metastatic potential in murine mammary adenocarcinomas Cancer research, 1985, 45, (10), 4779-4784 117 Schrey, M.; Patel, K., Prostaglandin E production and metabolism in human breast cancer cells and breast fibroblasts Regulation by inflammatory mediators British Journal of Cancer, 1995, 72, (6), 1412-1419 118 Rakesh, K.; Wang, S.-M.; Leng, J.; Ravindar, L.; Asiri, A M.; Marwani, H M.; Qin, H.-L., Recent development of sulfonyl or sulfonamide hybrids as potential anticancer agents: a key review Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry (Formerly Current Medicinal Chemistry-Anti-Cancer Agents), 2018, 18, (4), 488-505 119 Zhai, J.; Gu, C.; Jiang, J.; Zhang, S.; Liao, D.; Wang, L.; Zhu, D.; Ji, Y., A One‐ pot Approach to Ethyl 1, 4, 5‐Triaryl‐1H‐pyrazole‐3‐carboxylates via an Improved Claisen Condensation‐Knorr Reaction Sequence Chinese Journal of Chemistry, 2013, 31, (12), 1526-1538 120 Monks, A.; Scudiero, D.; Skehan, P.; Shoemaker, R.; Paull, K.; Vistica, D.; Hose, C.; Langley, J.; Cronise, P.; Vaigro-Wolff, A., Feasibility of a high-flux anticancer drug screen using a diverse panel of cultured human tumor cell lines JNCI: Journal of the National Cancer Institute, 1991, 83, (11), 757-766 121 Waskewich, C.; Blumenthal, R D.; Li, H.; Stein, R.; Goldenberg, D M.; Burton, J., Celecoxib exhibits the greatest potency amongst cyclooxygenase (COX) inhibitors for growth inhibition of COX-2-negative hematopoietic and epithelial cell lines Cancer research, 2002, 62, (7), 2029-2033 122 Li, Y.; Niu, Y.; Wu, H.; Zhang, B.; Sun, Y.; Huang, H.; Li, Q.; Fan, L.; Liu, L.; Mei, Q., PC‐407, a celecoxib derivative, inhibited the growth of colorectal tumor in vitro and in vivo Cancer science, 2009, 100, (12), 2451-2458 123 Roy, K R.; Reddy, G V.; Maitreyi, L.; Agarwal, S.; Achari, C.; Vali, S.; Reddanna, P., Celecoxib inhibits MDR1 expression through COX-2-dependent 113 mechanism in human hepatocellular carcinoma (HepG2) cell line Cancer chemotherapy and pharmacology, 2010, 65, (5), 903-911 124 Cheenpracha, S.; Park, E.-J.; Rostama, B.; Pezzuto, J M.; Chang, L C., Inhibition of nitric oxide (NO) production in lipopolysaccharide (LPS)-activated murine macrophage RAW 264.7 cells by the norsesterterpene peroxide, epimuqubilin A Marine drugs, 2010, 8, (3), 429-437 125 Tarade, D.; Ma, D.; Pignanelli, C.; Mansour, F.; Simard, D.; van den Berg, S.; Gauld, J.; McNulty, J.; Pandey, S., Structurally simplified biphenyl combretastatin A4 derivatives retain in vitro anti-cancer activity dependent on mitotic arrest Plos one, 2017, 12, (3), e0171806 126 Belloc, F.; Dumain, P.; Boisseau, M R.; Jalloustre, C.; Reiffers, J.; Bernard, P.; Lacombe, F., A flow cytometric method using Hoechst 33342 and propidium iodide for simultaneous cell cycle analysis and apoptosis determination in unfixed cells Cytometry: The Journal of the International Society for Analytical Cytology, 1994, 17, (1), 59-65 127 Porter, A., Jaenicke RU Emerging roles of caspase-3 in apoptosis Cell Death Differ, 1999, 6, 99-104 128 Van Engeland, M.; Nieland, L J.; Ramaekers, F C.; Schutte, B.; Reutelingsperger, C P., Annexin V‐affinity assay: a review on an apoptosis detection system based on phosphatidylserine exposure Cytometry: The Journal of the International Society for Analytical Cytology, 1998, 31, (1), 1-9 129 Pérez, D J.; Díaz-Reval, M I.; Obledo-Benicio, F.; Zakai, U I.; GómezSandoval, Z.; Razo-Hernández, R S.; West, R.; Sumaya-Martínez, M T.; PinedaUrbina, K.; Ramos-Organillo, Á., Silicon containing ibuprofen derivatives with antioxidant and anti-inflammatory activities: An in vivo and in silico study European Journal of Pharmacology, 2017, 814, 18-27 130 Pérez, D J.; Sarabia, O.; Villanueva-García, M.; Pineda-Urbina, K.; RamosOrganillo, Á.; Gonzalez-Gonzalez, J.; Gómez-Sandoval, Z.; Razo-Hernández, R S., In silico receptor-based drug design of X, Y-benzenesulfonamide derivatives as selective COX-2 inhibitors Comptes Rendus Chimie, 2017, 20, (2), 169-180 114 ... trúc hợp chất lai coxib - combretastatin Tổng hợp hợp chất lai coxib - combretastatin Sàng lọc hoạt tính kháng ung kháng viêm hợp chất lai Xác định chế kháng viêm kháng ung thư hợp chất lai 30... Khái niệm hợp chất lai 1.2 Tổng quan chất lai chống ung thƣ 1.2.1 Các hợp chất lai chống ung thư dựa chất ức chế tubulin 1.2.2 Các chất lai chống ung thư dựa hợp chất isatin... tổng hợp hợp chất lai coxib – combretastatin hướng tới mục tiêu tìm phân tử lai có tích hợp hoạt tính trội hai chất gốc ban đầu Luận án với tiêu đề ? ?Nghiên cứu tổng hợp hoạt tính kháng viêm, kháng