Nghiên cứu hoá học và hoạt tính chống ung thư của một số hợp chất benzopyran nguồn gốc thực vật

Nghiên cứu hoá học và hoạt tính chống ung thư của một số hợp chất benzopyran nguồn gốc thực vật

Bộ GIáO DụC Và ĐàO TạO VIệN KHOA HọC Và CÔNG NGHệ VIệT NAM Viện hoá học các hợp chất thiên nhiên NGUYễN HOàI NAM nghiên cứu hóa học và hoạt tính chống ung th của một số hợp chất benzopyran nguồn gốc thực vật Chuyên ngành : Hoá học các hợp chất thiên nhiên Mã số : 62.44.27.02 Tóm tắt Luận án tiến sỹ hóa học Hà nội-2009 Công trình đ ợc hoàn thành tại Viện Hoá học các Hợp chất thiên nhiên - Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam. Ng ời h ớng dẫn khoa học: 1. GS.TS. Châu Văn Minh 2. TS. L u Văn Chính Phản biện 1: GS. TSKH Phan Tống Sơn Tr ờng Đại học Khoa học Tự nhiên- Đại học Quốc Gia Hà Nội Phản biện 2: GS. TSKH Phạm Tr ơng Thị Thọ Viện D ợc liệu- Bộ Y tế Phản biện 3: GS. TS Phạm Xuân Sinh Tr ờng Đại học D ợc Hà Nội Luận án đ ợc bảo vệ tr ớc Hội đồng chấm luận án cấp Nhà n ớc họp tại: Phòng họp A1-Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam, 18-Hoàng Quốc Việt, Quận Cầu Giấy, Thành phố Hà Nội Vào hồi: 9 h 00 giờ ngày 22 tháng 07 năm 2009 Có thể tìm hiểu luận án tại: - Th viện Quốc gia - Th viện Viện Hóa học các Hợp chất thiên nhiên, Viện KH&CN Việt Nam Danh mục công trình đã công bố của tác giả liên quan đến luận án 1 Nguyen Hoai Nam, Nguyen Hai Dang, Phan Van Kiem, Luu Van Chinh, Phan Thi Binh, La Dinh Moi, and Chau Van Minh (2007), Study on benzopyrans and other isolated compounds from Mallotus apelta, Tạp chí Hóa học, Tập 45, Số đặc biệt, trang 111-121. 2 Nguyen Hoai Nam, Nguyen Huu Tung, Nguyen Xuan Nhiem, Chau Van Minh, Phan Van Kiem (2007), Study on synthesis of some new derivatives of malloapelta B isolated from Mallotus apelta, Tạp chí Hóa học, Tập 45, Số 2, trang 250-254. 3 Nguyen Xuan Nhiem, Nguyen Hoai Nam, Nguyen Huu Tung, Nguyen Hai Dang, Phan Van Kiem, Chau Van Minh (2006), New cytotoxic benzopyrans synthesized by michael type and nitration reactions from malloapelta B, Tuyển tập các bài báo khoa học-Hội nghị Khoa học lần thứ 20-Đại học Bách khoa Hà Nội, Nhà xuất bản Bách khoa Hà nội, trang 246-250. 4 Phan Van Kiem, Chau Van Minh, Hoang Thanh Huong, Nguyen Hoai Nam, Jung Joon Lee, Young Ho Kim (2005), Chemical Investigation and biological studies of Mallotus apelta, III- New chromene derivative from Mallotus apelta, Tạp chí Hóa học, Tập 43, Số 5, trang 652-656. 5 Chau Van Minh, Phan Van Kiem, Nguyen Hoai Nam, Hoang Thanh Huong, Jung Joon Lee and Young Ho Kim (2005), Chemical Investigation and biological studies of Mallotus apelta, IV. Constituents with inhibitory activity against NFAT and NF-kB activation from Mallotus apelta, Tạp chí Hóa học, Tập 43, Số 6, trang 773-777. 6 Phan Van Kiem, Chau Van Minh, Hoang Thanh Huong, Nguyen Hoai Nam, Jung Joon Lee and Young Ho Kim (2004), Pentacyclic triterpenoids from Mallotus apelta, Arch of Pharmacal Research, Vol.27(11), pp. 1109-1113. 1 I. Giới thiệu luận án 1. Đặt vấn đề Trong nhiều năm gần đây, với sự hỗ trợ của các kỹ thuật tiên tiến, các thành phần có hoạt tính trong thảo d ợc đã dần dần đ ợc phân lập, xác định cấu trúc, mô tả rõ đặc điểm của hợp chất, đánh giá hoạt tính sinh học, nghiên cứu tiền lâm sàng và nghiên cứu lâm sàng. Trong ch ơng trình nghiên cứu tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính sinh học từ thiên nhiên, các nhà khoa học của Viện Hóa học các Hợp chất thiên nhiên đã sàng lọc trên 500 cây thuốc, kết quả đã phân lập đ ợc rất nhiều hợp chất, trong đó có nhiều hợp chất thể hiện hoạt tính sinh học quý báu. Trong số các hợp chất phân lập đ ợc có nhóm chất có kiểu khung 2H-chromene đ ợc phân lập từ loài Mallotus apelta (Lour.) Muell Arg thuộc chi Mallotus ở Việt Nam, kết quả đánh giá hoạt tính sinh học các hợp chất có kiểu khung 2H- chromene này cho thấy các hợp chất này thể hiện nhiều hoạt tính sinh học quý báu. Để góp phần tạo cơ sở khoa học cho việc đ a những kết quả nghiên cứu này trở thành những h ớng nghiên cứu khả quan trong nghiên cứu phát triển các hợp chất quý từ thiên nhiên thành các d ợc phẩm hỗ trợ và điều trị các bệnh hiểm nghèo, chúng tôi đề ra nhiệm vụ của bản luận án này là nghiên cứu hóa học và hoạt tính chống ung th của một số hợp chất benzopyran nguồn gốc thực vật. 2. Các đối t ợng nghiên cứu của luận án Đối t ợng nghiên cứu của luận án bao gồm hợp chất sạch malloapelta B có kiểu khung benzopyran, có hoạt tính chống ung th và có hàm l ợng cao đ ợc phân lập từ lá loài Mallotus apelta (Lour.) Muell Arg và chế phẩm malloapelta B (MB) với thành phần chính là hợp chất malloapelta B. 3. Những đóng góp mới của luận án 3.1. Đã áp dụng mô hình nghiên cứu hóa học theo định h ớng hoạt tính kháng NF-kB hoạt hóa và kết hợp các ph ơng pháp chiết, sắc ký phân lập và xác định cấu trúc đ ợc hoạt chất malloapelta B (1-(5,7-dimethoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-8-yl)-but-2-en-1-one) từ lá cây Mallotus apelta (Lour.) Muell Arg. Đã thử hoạt tính gây độc tế bào và hoạt tính kháng NF-kB hoạt hóa của hợp chất này, kết quả cho thấy hợp chất malloapelta B có khả năng kháng NF-kB (IC 50 =0.54 mM) hoạt hóa và khả năng ức chế hai dòng tế bào ung th ng ời là dòng tế bào ung th gan ng ời (Hep-G2, IC 50 =0,49 mg/ml) và dòng tế bào ung th màng tim (RD, IC 50 =0,54 mg/ml). 3.2. Lần đầu tiên sử dụng thiết bị sắc ký lỏng cao áp kết nối khối phổ để khảo sát sự biến động của hợp chất malloapelta B trong lá loài Mallotus apelta (Lour.) Muell Arg theo mùa vụ. Kết quả khảo sát b ớc đầu cho thấy hàm l ợng malloapelta B cao nhất vào tháng 1 và thấp nhất vào tháng 9. 2 3.3. Lần đầu tiên xây dựng thành công quy trình phân lập malloapelta B từ lá loài Mallotus apelta (Lour.) Muell Arg ở qui mô 25kg lá khô/mẻ. áp dụng quy trình này đã phân lập đ ợc 50,5 g malloapelta B làm nguyên liệu cho bán tổng hợp các dẫn xuất và nguyên liệu cho các nghiên cứu về an toàn, hiệu lực của chế phẩm malloapelta B (MB). 3.4. Đã bán tổng hợp đ ợc 10 dẫn xuất mới từ malloapelta B, đó là: ã 8-[1-oxo-3(R)-methoxy-butyl]-5,7- dimethoxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran (MalloB2); ã 8-[1-oxo-3(R)-ethoxy-butyl]-5,7-dimethoxy-2,2- dimethyl -2H-1-benzopyran (MA20A); ã 8-[1-oxo-3(R)-propoxy-butyl]-5,7-dimethoxy-2,2- dimethyl -2H-1-benzopyran (MA20C); ã 8-[1-oxo-3(R)-isopropoxy-butyl]-5,7-dimethoxy- 2,2-dimethyl- 2H-1-benzopyran (MA20D); ã 8-(1-oxobut-2-en-1-yl)-5,7-dimethoxy-3- nitro -2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran (MA20B); ã 1-(5,7-dimethoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-8-yl)-butan-1-one (MalloB7); ã 8-(1,5-dioxo-3(R)-methyl-4-acetylhexyl)-5,7- dimethoxy- 2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran (MA20TB); ã 8-(1,5-dioxo-3(R/S)- methyl - 4-methoxycarbonylhexyl)-5,7-dimethoxy-2,2- dimethyl-2H-1-benzopyran(MA20A5B); ã 8-(1,5-dioxo-3(R/S)-methyl-4-ethoxycarbonylhexyl)- 5,7- dimethoxy-2,2- dimethyl-2H-1-benzopyran (MA20A5A); ã 8-(1-oxo- 3(R)-(imidazol-1-yl)butyl)-5,7- dimethoxy- 2,2-dimethyl- 2H-1- benzopyran (MalloB11). 3.5. Lần đầu tiên tiến hành đánh giá hoạt tính gây độc tế bào của malloapelta B v các dẫn xuất bán tổng hợp đ ợc trên hai dòng tế bào ung th ng ời (Hep-G2, RD). Kết quả cho thấy hầu hết đều thể hiện hoạt tính diệt tế bào ung th . Malloapelta B thể hiện hoạt tính mạnh nhất với các giá trị IC 50 t ơng ứng là 0,49 mg/ml và 0,54 mg/ml. Kết quả thử cho phép sơ bộ kết luận nhóm cacbonyl a, b không no có thể có vai trò quan trọng cho sự xuất hiện hoạt tính cao. 3. 6. Kết quả thử độc cấp, bán tr ờng diễn và tác dụng diệt tế bào ung th in vivo cho thấy chế phẩm malloapelta B ở dạng tiêm có giá trị LD 50 = 43,00 6,58 mg/kg thể trọng. Với mức liều nghiên cứu là 25 mg/kg, chế phẩm đ ợc coi là an toàn trên động vật thực nghiệm. Chế phẩm có tác dụng hạn chế sự phát triển ung th thực nghiệm sacoma 180. 3 4. Bố cục của luận án: Luận án gồm 140 trang với 36 bảng số liệu, 86 hình, 115 tài liệu tham khảo và 11 phụ lục. Bố cục của luận án: Mở đầu (2 trang), Ch ơng 1: Tổng quan tài liệu (30 trang), Ch ơng 2: Nguyên liệu và ph ơng pháp nghiên cứu (6 trang), Ch ơng 3: Thực nghiệm (14 trang), Ch ơng 4: Kết quả và Thảo luận (71 trang), Kết luận (2 trang), Các công trình đã công bố (1 trang), Tài liệu tham khảo (13 trang), Danh mục các phụ lục (1 trang). II. Nội dung của luận án Mở đầu Phần mở đầu đề cập đến ý nghĩa khoa học và thực tiễn của luận án. Ch ơng 1: tổng quan tài liệu Phần tổng quan tài liệu tập hợp các nghiên cứu trong n ớc và quốc tế về các vấn đề: ã Các nghiên cứu về các hợp chất có khung 2H-1-benzopyran (2H-chromene) ã Hoạt tính sinh học của các hợp chất có khung 2H-1-benzopyran ã Chi Mallotus và ứng dụng trong y học Ch ơng 2: Nguyên vật liệu và Ph ơng pháp nghiên cứu 2.1. Nguyên liệu Nguyên liệu thực vật là lá cây bùm bụp (Mallotus apelta (Lour.) Muell Arg) thu hái tại Tam Đảo, Vĩnh Phúc. Chế phẩm malloapelta B (MB) ở dạng tiêm với thành phần chính là hợp chất malloapelta B do Bộ môn Công nghiệp d ợc, tr ờng Đại học D ợc bào chế. Các dòng tế bào ung th của Phòng Sinh học thực nghiệm - Viện Hóa học các Hợp chất thiên nhiên. Chuột nhắt trắng dòng Swiss, đạt tiêu chuẩn thí nghiệm do Viện Vệ Sinh dịch tễ Trung ơng cung cấp. Dòng tế bào ung th Sarcoma 180 do phòng thí nghiệm thực nghiệm Khoa Sinh học - Đại học Khoa học Tự nhiên cung cấp 2.2. Ph ơng pháp nghiên cứu 2.2.1. Ph ơng pháp phân lập và xác định cấu trúc hợp chất theo định h ớng hoạt tính sinh học. Phần này trình bày ph ơng pháp phân lập hợp chất theo định h ớng hoạt tính sinh học và các ph ơng pháp xác định cấu trúc các hợp chất bằng các ph ơng pháp vật lý và thiết bị nghiên cứu hiện đại. 2.2.2. Ph ơng pháp bán tổng hợp các dẫn xuất. Phần này trình bày các ph ơng pháp bán tổng hợp dẫn xuất theo cơ chế phản ứng Maicơn với các tác nhân khác nhau, phản ứng khử hóa hợp chất có liên kết a, b không no và phản ứng nitro hoá. 4 2.2.3. Ph ơng pháp đánh giá hoạt tính sinh học in vitro Phần này trình bày ph ơng pháp đánh giá hoạt tính ức chế sự hoạt hóa NF-kB và đánh giá hoạt tính gây độc tế bào trên hai dòng tế bào ung th ng ời là dòng Hep-G2 (Human hepatocellular carcinoma-dòng tế bào ung th gan ng ời) và dòng RD (Rhabdosarcoma- Ung th màng tim). 2.2.4. Ph ơng pháp đánh giá hoạt tính sinh học in vivo Phần này giới thiệu các ph ơng pháp nghiên cứu về độc tính cấp (LD 50 ) theo quy định của Bộ Y tế, ph ơng pháp cải tiến của Litchfield-Wilcoxon và ph ơng pháp nghiên cứu độc tính bán tr ờng diễn trên động vật thực nghiệm theo Abrham W.B và Turner A. Ngoài ra, trong phần này còn mô tả vắn tắt về ph ơng pháp nghiên cứu hiệu lực của chế phẩm, trong đó trình bày tóm tắt các b ớc nghiên cứu tác dụng của chế phẩm trên mô hình ung th thực nghiệm. Ch ơng 3. Thực nghiệm 3.1. Phân lập hợp chất malloapelta B có hoạt tính ức chế NF-kB từ lá cây Mallotus apelta (Lour.) Muell Arg 3.1.1. Phân lập hợp chất malloapelta B từ loài Mallotus apelta (Lour.) Muell Arg Phần này trình bày cụ thể cách thức phân lập hợp chất malloapelta B từ lá loài Mallotus apelta (Lour.) Muell Arg theo định h ớng hoạt tính ức chế NF-kB hoạt hóa. Hình 3.1. Sơ đồ chiết phân bố bột lá Mallotus apelta với các dung môi khác nhau Các b ớc nghiên cứu sẽ thực hiện cho đến khi phân lập đ ợc hợp chất có hoạt tính ức chế sự hoạt hóa của NF-kB (hình 3.2). Bổ sung CHCl 3 MA1.2 Cặn CHCl 3 Bột lá khô M. apelta - Chiết MeOH MA1 Cặn MeOH Bổ sung n ớc n-Hexan: n ớc 1/1 CHCl 3 : n ớc 1/1 Dịch n ớc Dịch n ớc MA1.1 Cặn n-hexane MA1.3 Dịch n ớc 5 Hình 3.2. Sơ đồ phân lập hợp chất MA8D từ lá cây Bùm bụp 3.1.2. Hằng số vật lý và các dữ kiện phổ của hợp chất malloapelta B Phần này nêu ra các dữ kiện phổ cũng nh hằng số vật lý của chất phân lập đ ợc là malloapelta B. 3.2. Khảo sát động thái tích lũy hoạt chất malloapelta B trong lá loài Mallotus apelta (Lour.) Muell Arg theo mùa bằng ph ơng pháp HPLC-MS. Trong phần này trình bày các b ớc thực nghiệm để xây dựng đ ờng chuẩn định l ợng hàm l ợng hợp chất malloapelta B trong lá loài Mallotus apelta (Lour.) Muell Arg và khảo sát sự biến đổi hàm l ợng hợp chất malloapelta B trong lá loài Mallotus apelta bằng hệ sắc ký lỏng cao áp kết nối khối phổ. 3.3. Xây dựng quy trình phân lập malloapelta B từ lá loài Mallotus apelta (Lour.) Muell Arg qui mô 25 kg lá khô/mẻ. Phần này trình bày các b ớc thực nghiệm để lựa chọn điều kiện phân lập nhóm chất benzopyran có malloapelta B và các b ớc tối u để phân lập malloapelta B từ nhóm chất. Silica gel CC với tỷ lệ CHCl 3 : MeOH 100/1 Silica gel CC với hệ dung môi CHCl 3 : MeOH tỷ lệ100/0 đến 0/100 Silica gel CC n-hex. acetone 100/0-10/1 MA2A2 MA8D Silica gel CC với tỷ lệ n-Hex. EtOAC 10/1 MA2A MA2B MA2C MA2D MA2E MA2A3 MA3A MA3B MA3C MA3D MA3E MA3G MA4A MA4B MA4C MA4D MA2A1 MA1.2: cặn CHCl 3 Tách chất và kết tinh 6 3.4. Nghiên cứu chuyển hóa một vài dẫn xuất từ hợp chất malloapelta B. 3.4.1. Quy trình chuyển hóa một vài dẫn xuất Phần này trình bày các b ớc chuyển hóa các dẫn xuất từ hợp chất ban đầu là malloapelta B. Trong đó: ã Hợp chất MalloB7 đ ợc chuyển hóa từ chất đầu malloapelta B dựa trên cơ chế phản ứng khử hóa hóa hợp chất có liên kết a, b không no bằng tác nhân NaBH 4 với cơ chế phản ứng đ ợc trình bày nh sau: R OH CH 3 Na +NaB(OH) 4 O R CH 3 B O O OO R R H 3 C R CH 3 R CH 3 Na B H H HH R O CH 3 O CH 3 CH 3 OCH 3 H 3 CO R O CH 3 + +4H 2 O 4 R= 1 2 3 4 Sản phẩm tạo thành Hình 3.3. Cơ chế phản ứng khử nối đôi trên mạch nhánh của malloapelta B bằng NaBH 4 ã Hợp chất MA20B đ ợc hình thành qua phản ứng nitro hoá dựa trên phản ứng thế S E , cơ chế của phản ứng này đ ợc mô tả nh sau: Tác nhân electrophin (E+) phản ứng với malloapelta B là ion nitroni ( + NO 2 ). Sự có mặt axit sunfuric sẽ làm tăng nồng độ tác nhân này. B ớc 1: Cation nitroni tấn công vào liên kết P (C 3 =C 4 ) O O O O chậm O O O: O N + :O: :O: N + :O: :O: - H + B ớc 2: Tách proton khỏi cation O O O: O N + :O: :O: - H + :O: H H nhanh O O O: O N + :O: :O: - + H 3 O + Hình 3.4. Cơ chế phản ứng nitro hóa ã Các hợp chất khác nh MalloB2, MA20A, MA20C, MA20D, MA20TB, MA20A5B, MA20A5A và MalloB11 đ ợc chuyển hóa từ chất đầu malloapelta B dựa trên phản ứng Maicơn theo cơ chế trình bày trên hình d ới đây: 7 R Hợp chất -OCH 3 MalloB2 -OCH 2 CH 3 MA20A -OCH 2 CH 2 CH 3 MA20C -OCH(CH 3 ) 2 MA20D - CH(COCH 3 ) 2 MA20TB -CH(COCH 3 )COOCH 3 MA20A5B CH(COCH 3 )COOC 2 H 5 MA20A5A OH 3 CO CH 3 CH 3 O CH 3 OCH 3 RH + B - R - OH 3 CO OCH 3 CH 3 CH 3 O H 2 C CH 3 R OH 3 CO OCH 3 CH 3 CH 3 O H C CH 3 R OH 3 CO OCH 3 CH 3 CH 3 O H C CH 3 R R - + B H BH Nhanh B - Enol X e t o n N N MalloB11 Hình 3.5. Cơ chế phản ứng bán tổng hợp các hợp chất theo phản ứng Maicơn 3.4.2. Hằng số vật lý và các dữ kiện phổ của các hợp chất chuyển hóa. Phần này nêu ra các dữ kiện phổ cũng nh hằng số vật lý của 10 dẫn xuất bán tổng hợp đ ợc từ hợp chất malloapelta B. 3.5. Đánh giá hoạt tính chống ung th của các hợp chất 3.5.1. Đánh giá hoạt tính chống ung th in vitro Phần này trình bày các thử nghiệm về hoạt tính kháng NF-kB hoạt hóa đối với hoạt chất malloapelta B và hoạt tính gây độc tế bào đối với 2 dòng tế bào ung th ng ời (Hep-G2, RD) của hoạt chất malloapelta B và các dẫn xuất. 3.5.2. Đánh giá hoạt tính chống ung th in vivo Phần này trình bày nghiên cứu độc tính cấp và độc tính bán tr ờng diễn của chế phẩm malloapelta B (MB). Ngoài ra, phần này còn trình bày thêm về nghiên cứu về hiệu lực chế phẩm MB trên mô hình gây ung th thực nghiệm. Ch ơng 4. kết quả và thảo luận 4.1. Xác định cấu trúc hóa học hợp chất malloapelta B có hoạt tính ức chế NF-kB D ới đây trình bày ví dụ điển hình minh họa các b ớc xác định cấu trúc của hợp chất (MA8D) phân lập từ lá loài Mallotus apelta (Lour.) Muell Arg. Hợp chất MA8D tách đ ợc d ới dạng tinh thể hình lập ph ơng có màu trắng theo sơ đồ trên hình 3.1, hình 3.2 mục 3.1.1, đ ợc ký hiệu là MA8D. Phổ khối l ợng bắn phá nguyên tử nhanh FAB-MS (positive) cho píc ion m/z 311.0 [M+Na] + , m/z 289.0 [M+H] + (hình 4.1). Hình 4.1. Phổ FAB-MS của MA8D [M+Na] + [M+H] + [...]... thì thấy hoạt tính bị giảm dần khi nhóm thế đính vào vị trí C-3 có kích thư c càng lớn Điều này có thể thấy rõ hơn đối với dãy các hợp chất có số thứ tự từ 2-5 (bảng 4.5) Hợp chất MA20A5A chỉ có hoạt tính kháng một dòng tế bào ung thư gan HepG2 (IC50= 4,22 mg/ml), hợp chất MA20A5B không thể hiện hoạt tính với cả hai dòng tế bào ung thư thử nghiệm Như vậy có thể hiệu ứng liên hợp của nối đôi của mạch... trắng nói trên để nghiên cứu ung thư thực nghiệm và nghiên cứu tác dụng kéo dài thời gian sống thêm của chuột nhắt trắng Kết quả nghiên cứu cho thấy: + MB có tác dụng ức chế tế bào ung thư thực nghiệm Bảng 4.7 Kết quả tác dụng của MB với các mức liều đã sử dụng để nghiên cứu đến sinh khối, tỷ số phát triển, tỷ số ức chế u báng sarcoma 180 ở chuột nhắt trắng Số thứ tự Lô thí nghiệm Số lượng chuột Sinh... - ung thư gan người); RD (Rhabdosarcoma -Ung thư màng tim người) 21 Kết quả nghiên cứu hoạt tính gây độc tế bào cho thấy hợp chất malloapelta B có hoạt tính kháng hai dòng tế bào ung thư người là Hep-G2 (IC50 =0.49 mg/ml), RD (IC50 = 0.54 mg/ml) Về mặt cấu trúc thì hợp chất malloapelta B khác so với các hợp chất công bố trong [Arch.Pharm Res., 28(10), 1131-1134] ở vị trí C-8, về mặt hoạt tính thì hợp. .. hợp của nối đôi của mạch nhánh với nhóm cacbonyl giữ vai trò quyết định đến hoạt tính của dãy các hợp chất benzopyran nêu trên 4.4.2 Kết quả đánh giá hoạt tính chống ung thư in vivo của chế phẩm malloapelta B ã Kết quả nghiên cứu nghiên cứu độc tính cấp, bán trường diễn của chế phẩm malloapelta B như sau: Bảng 4.6 Độc tính cấp của chế phẩm malloapelta B theo đường tiêm k 1 2 3 4 5 6 7 S=7 xi (mg/kg)... tính thì hợp chất malloapelta B thể hiện hoạt tính tốt hơn các hợp chất công bố trong [Arch.Pharm Res., 28(10), 1131-1134] Các hợp chất MalloB2, MA20A, MA20C, MA20D, MA20B, MalloB7 và MA20TB đều thể hiện hoạt tính độc tế bào với hai dòng tế bào ung thư gan người và ung thư màng tim người (bảng 4.5) Tuy nhiên các sản phẩm của các quá trình tổng hợp nêu trên đều cho hoạt tính thấp hơn so với chất đầu Khi... malloapelta B và các dẫn xuất Trong luận án này, chúng tôi đã thực hiện các nghiên cứu trên hợp chất malloapelta B, với tác động vào liên kết a, b không no trên cấu trúc phân tử của malloapelta B để khảo sát ảnh hưởng của sự thay đổi vị trí này đến hoạt tính gây độc tế bào của hợp chất Kết quả đánh giá hoạt tính được trình bày trên bảng 4.5 Bảng 4.5 Phần trăm tế bào còn sống sót và giá trị IC50 của các mẫu... chú ý đến kết quả hoạt tính độc tế bào của hợp chất 8-(1-oxobut-2-en-1-yl)-5,7-dimethoxy-3- nitro -2,2-dimethyl-2H-1 -benzopyran (MA20B) với các giá trị tương ứng là Hep-G2(IC50= 0,87 mg/ml) và RD (IC50=0,62 mg/ml), trong đó nối đôi liên hợp với nhóm cacbonyl vẫn được giữ nguyên thì hoạt tính của nó gần như malloapelta B So sánh hoạt tính độc tế bào của các hợp chất mà sự liên hợp của nối đôi với nhóm... liệu và tạo dịch chiết) và đã thu được 50,5 g sản phẩm (hiệu suất đạt trên 0,2 %) 16 4.4 Xác định cấu trúc hóa học các dẫn xuất bán tổng hợp được từ malloapelta B Phần này trình bày chi tiết cách xác định cấu trúc hóa học của các dẫn xuất bán tổng hợp được từ hợp chất malloapelta B Dưới đây trình bày ví dụ minh họa các bước xác định cấu trúc của hợp chất (MalloB7) là hợp chất bán tổng hợp từ hợp chất. .. (Chất mới) 8-(1,5-dioxo-3(R/S)-methyl-4ethoxycarbonylhexyl)-5,7-dimethoxy-2,2dimethyl-2H-1 -benzopyran 20 N 5' 4' H 3C 6' N 7' 3' O 2' 1' 11 8 H 3 CO CH 3 O 7 9 6 10 5 OCH 2 4 3 12 CH 3 3 MalloB11 (Chất mới) 8-(1-oxo-3(R)-(imidazole-1-yl)butyl)-5,7-dimethoxy-2,2-dimethyl-2H-1 -benzopyran 4.4 Kết quả đánh giá hoạt tính chống ung thư các hợp chất 4.4.1 Kết quả đánh giá hoạt tính chống ung thư in vitro của. .. 2D-NMR nêu trên hợp chất MA8D được xác định là 1-(5,7-dimethoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-8-yl)-but-2-en1-one (hình 4.11) Đây là một chất mới lần đầu tiên được phân lập từ thiên nhiên và đã được nhóm nghiên cứu đặt tên là malloapelta B O 2' 1' 3' 4' 11 8 H3CO O 2 7 9 12 10 3 6 5 4 OCH3 Hình 4.11 Cấu trúc hoá học của hợp chất MA8D (malloapelta B) Kết quả thử nghiệm hoạt tính NF-kB của hợp chất 1-(5,7-dimethoxy-2,2-dimethyl-2Hchromen-8-yl)-but-2-en-1-one . vụ của bản luận án này là nghiên cứu hóa học và hoạt tính chống ung th của một số hợp chất benzopyran nguồn gốc thực vật. 2. Các đối t ợng nghiên cứu của luận án Đối t ợng nghiên cứu của. DụC Và ĐàO TạO VIệN KHOA HọC Và CÔNG NGHệ VIệT NAM Viện hoá học các hợp chất thiên nhiên NGUYễN HOàI NAM nghiên cứu hóa học và hoạt tính chống ung th của một số hợp chất benzopyran. Các nghiên cứu về các hợp chất có khung 2H-1 -benzopyran (2H-chromene) ã Hoạt tính sinh học của các hợp chất có khung 2H-1 -benzopyran ã Chi Mallotus và ứng dụng trong y học Ch ơng 2: Nguyên vật