Tổng hợp và sàng lọc hoạt tính sinh học của chalcone và dẫn chất liên quan

ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP HỒ CHÍ MINH TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA Đ T NG HẠ TỔNG HỢP VÀ SÀNG LỌC HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CHALCONE VÀ DẪN CHẤT LIÊN QUAN LUẬN ÁN TIẾN SĨ KỸ THUẬT TP HỒ CHÍ MINH NĂM 2017 ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP HỒ CHÍ MINH TRƢỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA ĐỖ TƢỜNG HẠ TỔNG H P V S NG ỌC HOẠT T NH SINH HỌC CỦ CH CON V D N CHẤT I N QU N LUẬN ÁN TIẾN SĨ KỸ THUẬT TP HỒ CHÍ MINH NĂM 2017 ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP HCM TRƢỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA ĐỖ TƢỜNG HẠ TỔNG H P V S NG ỌC HOẠT T NH SINH HỌC CỦ CH CON V D N CHẤT I N QU N Chun ngành: Cơng nghệ Hóa học chất hữu Mã số chuyên ngành: 62527505 Phản biện độc lập 1: GS.TS Đinh Thị Ngọ Phản biện độc lập 2: PGS.TS Trƣơng Ngọc Tuyền Phản biện 1: PGS.TS Trần Ngọc Quyển Phản biện 2: PGS.TS Ngô Kim Chi Phản biện 3: GS.TS Phan Thanh Sơn Nam NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC PGS TS Trần Thành Đạo PGS TS Phạm Thành Quân ỜI C M ĐO N Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng đƣợc hƣớng dẫn khoa học PGS.TS Trần Thành Đạo PGS.TS Phạm Thành Quân Các nội dung nghiên cứu, kết đề tài trung thực chƣa công bố hình thức trƣớc Những số liệu bảng biểu phục vụ cho việc phân tích, nhận xét, đánh giá đƣợc tác giả thu thập từ nguồn khác có ghi rõ phần tài liệu tham khảo Ngồi ra, luận văn cịn sử dụng số nhận xét, đánh giá nhƣ số liệu tác giả khác, quan tổ chức khác có trích dẫn thích nguồn gốc Nếu phát có gian lận tơi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm nội dung luận văn TP Hồ Chí Minh, ngày 29 tháng năm 2017 Tác giả (ký tên ghi rõ họ tên) Đỗ Tƣờng Hạ i TÓM TẮT LUẬN ÁN Chalcon, chất thiên nhiên tổng hợp thuộc nhóm flavonoid, sở hữu phổ rộng hoạt tính sinh học nhƣ kháng vi sinh vật (kháng khuẩn, kháng nấm), kháng viêm, kháng acetylcholinesterase, chống oxy hóa, kháng ung thƣ, kháng virus kháng ký sinh trùng sốt rét… Chính thế, việc tổng hợp dẫn chất chalcon có hoạt tính sinh học từ lâu thu hút đƣợc quan tâm nhiều nhà nghiên cứu Trong luận án này, phƣơng pháp ngƣng tụ Claisen-Schmidt đƣợc sử dụng để tổng hợp dẫn chất chalcon có nhóm khác vòng A vòng Các dẫn chất tổng hợp đƣợc tinh chế, xác định cấu trúc khảo sát tác động kháng khuẩn, kháng nấm riêng r phối hợp với kháng sinh sử dụng điều trị tụ cầu nhạy cảm methicillin (Methicillin susceptible Staphylococus aureus, MSSA) tụ cầu đề kháng methicillin (Methicillin resistant Staphylococcus aureus, MRSA) Đồng thời, dẫn chất chalcon tổng hợp đƣợc khảo sát tác động gây độc dòng tế bào ung thƣ vân (RD-A), ung thƣ vú (MCF7), ung thƣ phổi (NCI-H460) tế bào mơ thận bình thƣờng (LLC-PK1) phƣơng pháp MTT Kết tổng hợp đƣợc 69 dẫn chất chalcon chia thành 08 nhóm dựa vào đặc điểm cấu tạo, bao gồm: 09 dẫn chất chalcon có vịng A benzen khơng (gọi nhóm 1, k hiệu CH), 10 dẫn chất chalcon có vịng A nhân benzen chứa nhóm OH vị trí 2‟ (nhóm 2, k hiệu HCH), 06 dẫn chất chalcon có vịng A benzen mang nhóm benzylamin (nhóm 3, k hiệu CH), 10 dẫn chất chalcon có vịng A benzen mang nhóm hydroxybenzylamin (nhóm 4, k hiệu H CH), 07 dẫn chất chalcon có vịng A nhân fural (nhóm 5, k hiệu FCH), 09 dẫn chất chalcon có vịng A nhân thiopen (nhóm 6, ký hiệu TCH), 09 dẫn chất chalcon có vịng A nhân pyridin (nhóm 7, k hiệu PCH), , 09 dẫn chất chalcon có vịng A phenothiazin (nhóm 8, k hiệu PTCH) Trong có 22 dẫn chất chất bao gồm 06 dẫn chất nhóm ( CH1 đến CH6), 10 dẫn chất nhóm (H CH1 đến H CH10) 06 dẫn chất nhóm (PTCH2,3,4,7,8,9) ii Kết khảo sát khả kháng nấm kháng khuẩn dẫn chất chalcon cho thấy dẫn chất chalcon cho hoạt tính kháng nấm kháng khuẩn khác Các dẫn chất CH7, CH8, CH9, HCH8, HCH9, FCH5, FCH6, FCH7, FCH8, FCH9, TCH7, PCH5 PCH7 có khả kháng vi khuẩn MSSA, MRSA, dẫn chất CH2, CH5, HCH8, HCH9, HCH10, FCH8, TCH8 PCH6, PCH7 có khả kháng nấm C.albicans Thử nghiệm khả tác động hiệp đồng dẫn chất chalcon với kháng sinh cho thấy dẫn chất HCH2 có khả tác động hiệp đồng với nhiều loại kháng sinh nhƣ amikacin, ampicilin, ceftriazon doxycyclin Phối hợp HCH2 amikacin, ampicilin, ceftriaxon doxycylin cho tác động hiệp đồng làm tăng khả tác động kháng sinh phối hợp Cụ thể, tụ cầu đề kháng methicillin, dẫn chất HCH2 kết hợp với amikacin tăng hoạt tính lần; kết hợp với ampicilin tăng hoạt tính lên lần; kết hợp với ceftriaxon tăng hoạt tính lên lần; kết hợp với docycylin tăng hoạt tính lên lần Dẫn chất FCH5 oxacilin làm tăng khả tác động kháng sinh lần; phối hợp PCH6 vancomycin cho tác dụng hiệp đồng làm tăng độ nhạy cảm MRSA với vancomycin lên 16 lần; phối hợp PCH7 vancomycin cho tác dụng hiệp đồng làm tăng dộ nhạy cảm MRSA với vancomicin lên lần so với sử dụng kháng sinh riêng r Kết đánh giá hoạt tính gây độc dịng tế bào ung thƣ vân(RD-A), ung thƣ vú (MCF7) ung thƣ phổi (NCI-H460) cho thấy: dẫn chất HBCH8 có khả diệt tế bào ung thƣ RD-A cao Palitacxel mà không tác động lên tế bào thƣờng, ngồi PCH2 có độc tính tăng nồng độ giảm khoảng nồng độ khảo sát từ 25µM - 100µM Kết nghiên cứu cho thấy dẫn chất chalcon tổng hợp đƣợc có khả ức chế tế bào ung thƣ tăng tác động số kháng sinh dùng phối hợp (trên tụ cầu vàng đề kháng methicillin) tốt Các chất sử dụng làm chất khởi nguồn (lead compound) qui trình nghiên cứu phát triển thuốc nghiên cứu sâu độc tính, dƣợc động học để phát triển thành thuốc dùng điều trị iii ABSTRACT Chalcones, natural and synthetic compounds of the flavonoid family, demonstrate a variety of biological activities including antibacterial, antifungal, anti-inflammatory, anti-acetylcholinesterase, antioxidant, anti-tumor, and antiviral activities Therefore, the synthesis of new bioactive chalcones and their derivatives has attracted much attentions In this dissertation, Claisen Schmidt condensation reactions were employed to synthesize chalcone analogues by replacing some groups in ring A and ring B The synthesized chalcones were purified, determined their structures, and tested their anti-bacterial and anti-fungal activities alone and in combination with the antibioticsagainst methicillin-resistant Staphylococcus aureus(MRSA), methicillin susceptiable Staphylococcus aureus(MSSA), and C albicans In addition, the anticancer activity of these synthesized chalcones was also tested against rhabdomyosarcoma cancer cell line (RD-A), breast cancer cell line (MCF7), lung cancer cell line (NCI-H460), and kidney epithelial cell line (LLC-PK1) using MTT assay The results showed that 69 chalcone derivatives were successfully synthesized and divided into 08 groups based on their structure, including 09 chalcone analogues with benzene ring without substitution group in replacement of ring A (group 1, CH), 10 chalcone analogues with 2‟ hydroxyl group in benzene ring (group 2, HCH), 06 chalcone analogues with benzylamin group in benzene ring (group 3, BCH), 10 chalcone analogues with hydroxybenzylamine group in benzene ring (group 4, HBCH), 07 chalcone analogues with furfuran ring in replacement of ring A (group 5, FCH), 09 chalcone analogues with thiophene ring in replacement of ring A (group 6, TCH), 09 chalcone analogues with pyridine ring in replacement of ring A (group 7, PCH), and 09 chalcone analogues with phenothiazine ring in replacement of ring A (group 8, PTCH) Among these synthesized chalcones, 22 compounds were recognised as new compounds including chalcone derivatives of group (BCH1- iv BCH6), 10 chalcone derivatives of group (HBCH1-HBCH10), and chalcone derivatives of group (PTCH2, 3, 4, 7, 8, and 9) The synthesized chalcones showed a various anti-bacterial and anti-fungal activites Among tested chalcones, chalcone derivatives CH7, CH8, CH9, HCH8, HCH9, FCH5, FCH6, FCH7, FCH8, FCH9, TCH7, PCH5, and PCH7 demonstrated inhibitory activity againstMSSA and MRSA, whereas CH2, CH5, HCH8, HCH9, HCH10, FCH8, TCH8, PCH6, and PCH7were observed to inhibit C albicans The synergism with antibiotics test showed that the chalcone derivative CH2 demonstrated synergistic activity when combining with amikacine, ampiciline,ceftriazone, and doxycycline, which significantly enhanced the efficacy of amikacine (8 fold), ampicilline (4 fold),ceftriazone (8 fold), and doxycycline (8 fold) against MRSA FCH5 also exhibited synergistic activity with 4-fold increase in inhibitory activity of oxaxilineagainst MRSA, whereas PCH6 showed the synergism with vancomycine with 16-fold increase in the anti-bacterial activity of this antibiotics In combination with vancomicine, PCH7 also showed the synergistic activity and enhanced the anti-bacterial activity against MRSR fold The anti-cancer activity test showed that among tested chalcones, HBCH8 strongly inhibited the proliferation of RD-A cancer cell and the inhibitory activity of this compound was observed to be higher than that of Palitacxel Moreover, no toxicity of HBCH8 against normal cell was recorded Remarkably, the toxicity of PCH2 increase when it‟s concentration decreased These findings suggested that the synthesized chalcones showed a promising anticancer and anti-bacterial agent that could enhance the efficiency of the antibiotics against MRSA These compounds can be used as a lead compound for further drug development or for further investigations v LỜI CẢM ƠN Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến hai thầy hƣớng dẫn PGS.TS.Trần Thành Đạo PGS.TS.Phạm Thành Quân, hai thầy tận tâm hƣớng dẫn, giúp đ động viên suốt thời gian làm luận án Tôi xin chân thành cảm ơn thầy ộ mơn Hóa dƣợc, Dƣợc l khoa Dƣợc - Đại học Y Dƣợc Tp.HCM tạo điều kiện cho tơi đƣợc tham gia thí nghiệm, nghiên cứu môi trƣờng th n thắng thân thiện Xin cảm ơn em sinh viên thực khóa luận tốt nghiệp đồng hành suốt thời gian qua Cảm ơn bạn b đồng nghiệp tạo điều kiện thuận lợi cho tơi vừa hồn thành cơng tác vừa thực đề tài nghiên cứu Xin cảm ơn gia đình ln bên cạnh tơi suốt thời gian qua vi MỤC LỤC DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH Er ror! Bookmark not defined DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ xii Error! Bookmark not defined DANH MỤC BẢNG BIỂU xiii DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT xiv MỞ ĐẦU TỔNG QUAN VỀ CHALCON 1.1 Tổng quát chalcon dẫn chất 1.1.1 Danh pháp hóa học cấu trúc chalcon 1.1.2 Giới thiệu dẫn chất chalcon 1.2 Các phƣơng pháp tổng hợp chalcon dẫn chất 1.2.1 Phản ứng Suzuki C – C coupling 1.2.2 Phản ứng Heck 1.2.3 Phản ứng acyl hóa Friedel-Craft 1.2.4 Phản ứng ngƣng tụ Claisen-Schmidt 1.3 Tác dụng sinh học chalcon dẫn chất liên quan 12 1.3.1 Một số dẫn chất chalcon có tự nhiên 12 1.3.2 Tác dụng làm giảm tổn thƣơng gan chalcon 13 1.3.3 Tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm chalcon 14 1.3.4 Tác dụng chống oxy hóa chalcon 18 1.3.5 Tác dụng ức chế tế bào ung thƣ chalcon 18 1.3.6 Tác dụng kháng viêm, ức chế ký sinh trùng gây bệnh sốt rét chalcon 21 vii KẾT UẬN V KIẾN NGH Kết luận Trong luận án này, việc sử dụng phƣơng pháp ngƣng tụ Claisen-Schmidt, tổng hợp đƣợc 69 dẫn chất chalcon thuộc 08 nhóm bao gồm: 09 dẫn chất chalcon có vịng A benzen (nhóm 1, k hiệu CH), 10 dẫn chất chalcon có vịng A nhân benzene chứa nhóm OH vị trí 2‟ (nhóm 2, k hiệu HCH), 06 dẫn chất chalcon có vịng A benzen mang nhóm benzylamin (nhóm 3, k hiệu CH), 10 dẫn chất chalcon có vịng A benzene mang nhóm hydroxybenzylamin (nhóm 4, k hiệu H CH), 07 dẫn chất chalcon có vịng A nhân fufuran (nhóm 5, k hiệu FCH), 09 dẫn chất chalcon có vịng A nhân thiopen (nhóm 6, k hiệu TCH), 09 dẫn chất chalcon có vịng A nhân pyridin (nhóm 7, k hiệu PCH), 09 dẫn chất chalcon có vịng A phenothiazin (nhóm 8, k hiệu PTCH) Trong có 22 dẫn chất chất bao gồm 06 dẫn chất nhóm ( CH1 đến CH6), 10 dẫn chất nhóm (H CH1 đến H CH10) 06 dẫn chất nhóm (PTCH2,3,4,7,8,9) Việc tổng hợp chalcon đƣợc thực nhiệt độ thƣờng, môi trƣờng kiềm DMSO Các dẫn chất chalcon khác cho hiệu suất thời gian tổng hợp khác Phản ứng tổng hợp dẫn chất halogenchalcon dễ thực hiện, cho hiệu suất tổng hợp cao Trong số chalcon tổng hợp đƣợc, chalcon thuộc nhóm đƣợc tổng hợp dễ dàng mơi trƣờng DMSO Kết khảo sát khả kháng nấm kháng khuẩn dẫn chất chalcon cho thấy dẫn chất chalcon cho hoạt tính kháng nấm kháng khuẩn khác Các dẫn chất CH7, CH8, CH9, HCH8, HCH9, FCH5, FCH6, FCH7, TCH7, PCH5 PCH7 có khả kháng vi khuẩn MSSA, MRSA, dẫn chất CH2, CH5, HCH8, HCH9, HCH10, TCH8 PCH6, PCH7 có khả kháng nấm C albicans Thử nghiệm khả tác động hiệp đồng dẫn chất chalcon với kháng sinh cho thấy dẫn chất HCH2 có khả tác động hiệp đồng với nhiều loại kháng sinh nhƣ amikacin, ampicilin, ceftriazon doxycyclin Phối hợp HCH2 amikacin, ampicilin, ceftriaxon doxycylin cho tác động hiệp đồng làm tăng khả tác động 120 kháng sinh phối hợp Cụ thể, tụ cầu đề kháng methicillin, dẫn chất HCH2 kết hợp với amikacin tăng hoạt tính lần; kết hợp với ampicilin tăng hoạt tính lên lần; kết hợp với ceftriaxon tăng hoạt tính lên lần; kết hợp với docycylin tăng hoạt tính lên lần Dẫn chất FCH5 oxacilin làm tăng khả tác động kháng sinh lần; phối hợp PCH6 vancomycin cho tác dụng hiệp đồng làm tăng độ nhạy cảm MRSA với vancomycin lên 16 lần; phối hợp PCH7 vancomycin cho tác dụng hiệp đồng làm tăng dộ nhạy cảm MRSA với vancomicin lên lần so với sử dụng kháng sinh riêng r Các dẫn chất chalcon thể hoạt tính ức chế tế bào ung thƣ mạnh Trong tổng số dẫn chất chalcon tổng hợp đƣợc, dẫn chất H CH8, PTCH7, PTCH4 PTCH2, PCH2 ức chế mạnh dòng tế bào ung thƣ RD-A, MCF7 NCI-H460 Trong đó, dẫn chất H CH8 có khả diệt tế bào ung thƣ RD-A cao Palitacxel mà không tác động lên tế bào thƣờng với giá trị IC50 = 6.97 μM Đáng độc tính PCH2 ((E)-1-(thiophen-2-yl)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)prop-2-en-1-on) tăng nồng độ giảm Do tiếp tục nghiên cứu thử nghiệm dẫn chất H CH8, PCH2 vào việc điều chế thuốc trị bệnh Các kết khảo sát nhóm OH vịng A , đặc biệt nhóm OH vịng A, đóng vai trị quan trọng việc tạo nên hoạt tính kháng khuẩn dẫn chất chalcon Ngồi ra, việc thay nhân thơm (benzen) vòng A nhân thơm dị vòng nhƣ pyridine, thiophen, fufuran s tạo dẫn chất có tác dụng kháng MRSA, MSSA mạnh Nhóm –Cl vị trí vịng B, hay nhóm OH vào vị trí ortho vòng C chalcon làm tăng khả kháng khuẩn, kháng nấm chalcon Về tác dụng hiệp đồng dẫn chất chalcon, so với dị vòng khác, vòng B dị vòng pyridin, furan cho tác dụng hiệp đồng với hầu hết kháng sinh Ngoài ra, việc có thêm Nitơ vị trí pyridin-2-yl dị vịng B s cho tác dụng hiệp động với kháng sinh tốt vị trí khác Tuy nhiên, nhóm N-dimetylamino vị trí vịng B, hay việc gắn thêm vịng C vào nhóm NH2 vị trí 4‟ làm giảm tác dụng kháng vi khuẩn 121 Kiến nghị Đề tài cịn có khả phát triển theo hƣớng tổng hợp nhiều nhóm chalcon có nhóm khác vòng A nhƣ –OCH3, NO2, N(CH3)2… tiếp tục thay nhóm vịng nhóm khác Tiếp tục khảo sát khả hiệp đồng kháng sinh dẫn chất chalcon mới, thử nghiệm nhiều loại kháng sinh khác Tiếp tục hƣớng nghiên cứu khả kháng tế bào ung thƣ khác dẫn chất chalcon phát triển chất có tiềm khảo sát thành thuốc trị bệnh 122 DANH MỤC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ Tuong-Ha Do, Dai-Minh Nguyen, Van-Dat Truong, Thi-Hong-Tuoi Do, Minh – Tri Le, Thanh-Quan Pham, Khac-Minh Thai and Thanh-Dao Tran, Synthesis and Selective Cytotoxic Activities on Rhabdomyosarcoma and Noncancerous Cells of Some Heterocyclic Chalcones Molecules, 2016, 21(3) Doi: 10.3390/molecules21030329 Thanh-Dao Tran, Thi-Thao-Nhu Nguyen, Tuong-Ha Do, Thi- Ngoc-Phuong Huynh, Cat-Dong Tran and Khac-Minh Thai Synthesis and Antibacterial Activity of Some Heterocyclic Chalcone Analogues Alone and in Combination with Antibiotics Molecules, 2012, 17(6), 66846696.(http://dx.doi.org/10.3390/molecules17066684) Thanh-Dao Tran, Tuong-Ha Do, Ngoc-Chau Tran, Trieu-Du Ngo, Thi-NgocPhuong Huynh, Cat-Dong Tran, and Khac-Minh Thai Synthesis and anti Methicillin Resistant Staphylococcus aureus activity of substituted chalcones alone and in combination with non-beta-lactam antibiotics Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012, Vol 22, in press doi: 10.1016/j.bmcl.2012.05.112.(http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2012.05.112) Thanh-Dao Tran, Thao-Nhu Nguyen, Tuong-Ha Do, T Ngoc Phuong Huynh, Khac-Minh Thai, Cat-Dong Tran Synthesis, Antibacterial and Antifungal Activities of New Heterocyclic Chalcone Analogues Proceeding for the 7th Pharma Indochina, Bangkok-Thailand (CDROM, November, 2011) Thanh-Dao Tran, Tuong-Ha Do, Thao-Nhu Nguyen Thi, Khac-Minh Thai, CaiDong Tran Synthesis and Antimicrobial Activity of Novel Heterocyclic Chalcones Proceedings of ECSOC-15, The Twelfth International Electronic Conference on Synthetic Organic Chemistry, November 1-30, 2011 Tran Thi Kim Thoa, Do Tuong Ha, Nguyen Thi Cam Vi, Tran Cat Dong, Tran Thanh Dao Antimicrobial action of some flavonoids, separate and in combination on the methicillin-resistant Staphycolocus aureus Pharmaceutical Journal, No 417, Vol.51, p.24-28, 01-2011 123 T Ha Do; T Thao-Nhu Nguyen; T Anh-Thu Vo; Thanh-Dao Tran Synthesis and antibacterial activity against Staphylococus aureus of some heterocyclic chalcone derivatives Journal of Chemistry, Vol.48 (4B), p 13 - 18, 11/2010 Nguyen Thi Thu Giang, Do Tuong Ha, Khac Minh Thai, Vo Phung Nguyen, Tran Thanh Dao Synthesis and evalution of anti-inflammatory activity of some Polyoxychalcone Y hoc Tp.HCM Vol.14, p-93-99, 2010 Tran Le Anh Thuy, Nguyen Thi Thao Nhu, Do Tuong Ha, Vo Thi Anh Thu, Tran Thanh Dao Synthesis and evaluation of anti-microbial activity of some heterocyclic chalcones Y hoc Tp.HCM Vol.14, p.110-115, 2010 10 Tran Phi Hoang Yen, Nguyen Bao Uyen, Vo Phung Nguyen, Do Tuong Ha, Tran Thanh Dao Validation of in-vivo anti-oxidative activity of some flavone semisynthesized from rutin Ho Chi Minh City Medical Research, Vol.13, Supp 1, p157, 01/2009 11 Do Tuong Ha, Tran Thanh Dao Synthesis of some flavones and thioflavones as potential anti-bacterial agents Science and technology development Journal The twelfth year Volume 12 – No 03, p-33-39, 2009 124 TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] R Laliberte, J Manson, H Warwick, and G Medawar, “Synthesis of new chalcone analogues and derivaties,” Canadian Journal of Chemistry, vol 46, pp 1952-1956, 1968 [2] M C Li, Z Yao, Y W Zhang, Y Takaishi, and H Q Duan, "A novel Chalcone derivative from Onychium japonicum," Chinese Chemical Letters, vol 18, pp 840-842, 2007 [3] M Sharma,V Chaturvedi, Y K Manju, S Bhatnagar, K Srivastava,S K Puri, and P M Chauhan, "Substituted quinolinyl Chalcones and quinolinyl pyrimidines as a new class of anti-infective agents," European Journal of Medicinal Chemistry, vol 44, pp 2081-2091, 2009 [4] S A Khan, B Ahmed, and T Alam, "Synthesis and antihepatotoxic activity of some new Chalcones containing 1, 4-dioxane ring system," Pakistan Journal of Pharmaceutical Science, vol 19, pp 290-294, 2006 [5] T Shah and V Desai, "Synthesis and antibacterial studies of some novel isoxazoline derivatives," Journal of The Serbian Chemical Society, vol 72, pp 443-449, 2007 [6] T.-D Tran, H Park, H P Kim, G F Ecker, and K M Thai, "Inhibitory activity of prostaglandin E production by the synthetic 2′-hydroxyChalcone analogues: Synthesis and SAR study," Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol 19, pp 1650-1653, 2009 [7] N V Thu T Hùng, Dược liệu học, Nhà xuất Y học, 2011,pp 353-383 [8] A Nagaraj and C S Reddy, "Synthesis and biological study of novel bisChalcones, bis-thiazines and bis-pyrimidines," Journal of The Iranian Chemical Society, vol 5, pp 262-267, 2008 125 [9] R V N Reddy, N P Reddy, S I Khalivulla, M V B Reddy, D Gunasekar, A Blond, and B Bodo, "O-Prenylated flavonoids from Dalbergia sissoo," Phytochemistry Letters, vol 1, pp 23-26, 2008 [10] Y Yang, T Zhang, L Xiao, L Yang, and R Chen, "Two new chalcones from leaves of Morus alba L," Fitoterapia, vol 81, pp 614-616, 2010 [11] T D Tran, “Synthesis and biological activities of flavones and related compounds as anti-inflammatory agents,” Department of Pharmacy, Kangwon National University, vol 5, 2004 [12] B A Bohm, Introduction to flavonoids, Harwood Academic Publishers, Bangalore, pp 375-376, 1998 [13] R Kalirazan, S U Sivakumar, S Jubie, B Gowramma, and B Suresh, “Synthesis and iological evaluation of some heterocyclic derivatives of chalcones,” International Journal of ChemTech Research, vol 1, pp 27-34, 2009 [14] R N Mistry and K R Desai, “Studies on synthesis of some novel heterocyclic chalcone, pyrazoline, pyrimidine – – one, pyrimidine – – thione, paraacetanilide sulphonyl and benzoyl derivaties and their antimicrobial activity, EJournal of Chemistry, vol 2, pp 30-41, 2005 [15] M A Munawar, M Azad, H L Siddiqui, and F U H Nasim, “Synthesis and antimicrobial studies of some quinolinylpyrimidine derivatives,” Journal of the Chinese Society, vol 55, pp 394-400, 2008 [16] S Eddarir, N Cotelle, Y Bakkour, and C Rolando, "An efficient synthesis of Chalcones based on the Suzuki reactio," Tetrahedron Letters, vol 44, pp 53595363, 2003 126 [17] J Venkatesan and D Selvakumar, "Synthesis and biological evaluation of 4, 6diaryl substituted-4, 5-dihydro-2-amino pyrimidines," Indian Journal of Pharmaceutical Sciences, vol 69, p 586, 2007 [18] A R Trivedi, D K Dodiya, N R Ravat, and V H Shah, "Synthesis and biological evaluation of some new pyrimidines via a novel chalcone series," Arkivoc, vol 11, pp 131-141, 2008 [19] G D Annis and EI Du Pont De Nemours, “Methods for preparing 3trifluoromethyl chalcones,” US155617, 2014 [20] Shihezi University, “Microwave-assisted phase transfer catalysis as synthetic method of heterocyclic ring-containing chalcone derivatives,” CN103408494, 2013 [21] Yunnan University, “Liquid phase combinatorial method for synthesizing hydroxyflavone compounds, CN102584765, 2012 [22] D Chen D and Y Li, “New method for synthesizing alpha, beta-unsaturated carbonyl compounds via one-pot condensation,” CN102786371, 2011 [23] Wenzhou University, “Process for preparation of chalcone compounds,” CN102775288, 2012 127 [24] M A Munawar, M Azad, H L Siddiqui, and F U H Nasim, "Synthesis and antimicrobial studies of some quinolinylpyrimidine derivatives," Journal of The Chinese Chemical Society, vol 55, pp 394-400, 2008 [25] M Kidwai, S Kukreja, and R Thakur, "K2CO3-mediated regioselective synthesis of isoxazoles and pyrazolines," Letters in Organic Chemistry, vol 3, pp 135-139, 2006 [26] M Azad, M A Munawar, and H L Siddiqui,"Antimicrobial activity and synthesis of quinoline-based chalcones," Journal of Applied Science, vol 7, pp 2485-2489, 2007 [27] A Guida, M H Lhouty, D Tichit, F Figueras, and P Geneste, "Hydrotalcites as base catalysts Kinetics of Claisen-Schmidt condensation, intramolecular condensation of acetonylacetone and synthesis of chalcone," Applied Catalysis A: General, vol 164, pp 251-264, 1997 [28] Y R Prasad, P P Kumar, P R Kumar, and A S Rao, "Synthesis and antimicrobial activity of some new chalcones of 2-acetyl pyridine," Journal of Chemistry, vol 5, pp 144-148, 2008 [29] S F Nielsen, T.Boesen, M Larsen, K Schønning, and H Kromann, “Antibacterial chalcones––bioisosteric replacement of the 4‟-hydroxy group,” Bioorganic & Medicinal Chemistry, vol 12, 3047–3054, 2004 [30] S N Lopez, M V Castelli, S A Zacchino, J N Dom nguez, G Lobo, J Charris-Charris, J C Cortés, J C Ribas, C Devia, A M Rodr guez, and R D Enriz, “In vitro antifungal evaluation and structure–activity relationships of a new series of chalcone derivatives and synthetic analogues, with inhibitory properties against polymers of the fungal cell wall,” Bioorganic & Medicinal Chemistry, vol 9, pp 1999–2013, 2001 128 [31] A M Azad and A M Munawar, “Antimicrobial activity and synthesis of quinoline-based chalcones,” Journal of Applied Sciences, vol 7, pp 2485-2489, 2007 [32] X L Liu, Y J Xu, and M L Go, “Functionalized chalcones with basic functionalities have antibacterial activity against drug sensitive Staphylococcus aureus”, European Journal of Medicinal Chemistry, vol 43, pp 1681-1686, 2008 [33] Y R Prasad and A L Rao, “Synthesis and Antimicrobial Activity of Some Chalcone Derivatives,”E-Journal of Chemistry, vol 5, pp 461-466, 2008 [34] H P Ávila, E D F A Smânia, F Delle Monache, and A Smânia, “Structure– activity relationship of antibacterial chalcones,” Bioorganic & Medicinal Chemistry, vol 16, pp 9790–9794, 2008 [35] P M G Swamy and Y S Agasimundim, “Synthesis and antimicrobial screening of certain substituted chalcones and isoxazolines bearing hydroxyl benzofuran,” Rasayan Journal of Chemistry, vol 1, 421-428, 2008 [36] H T N Phƣơng P T Huyền, “Tổng hợp tác dụng kháng vi sinh vật số dẫn chất nitro/hydroxy chalcon,” Y học TP Hồ Chí Minh, tập 13, trang 217222, 2009 [37] Đ T Hạ, N T T Nhƣ, V T A Thƣ T T Đạo “Tổng hợp tác dụng kháng Staphylococcus aureus số dẫn chất chalcon dị vòng” Tạp chí Hóa học, tập 48 (4B), trang 13-18, 2010 [38] T D Tran et al., “Synthesis and antibacterial activity of some heterocyclic chalcone analogues alone and in combination with antibiotics,” Molecules, vol 17, pp 6684-6696, 2012 [39] T D Tran, T T N Nguyen, T H Do, T N P Huynh, C D Tran, and K M Thai, “Synthesis and anti methicillin resistant Staphylococcus aureus activity of 129 substituted chalcones alone and in combination with non-beta-lactam antibiotics,” Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol 22, 2012.doi: 10.1016/j.bmcl.2012.05.112 [40] R Kant, D Kumar, D Agarwal, R D Gupta, R Tilak, S K Awasthi, and A Agarwal, “Synthesis of newer 1,2,3-triazole linked chalcon and flavone hybrid compounds and evaluation of their antimicrobial and cytotoxic activities,” European Journal of Medicinal Chemistry, vol 113, pp 34-49, 2016 [41] B T Kim, J C Chun, and K J Hwang, “Synthesis of dihydroxylated chalcone derivatives with diverse substitution patterns and their radical scavenging ability toward DPPH free radicals,” Bulletin of the Korean Chemistry Society, vol 29, pp 1125-1130, 2008 [42] D Anastasia, M Majdalani, C A Kontogiorgis, D Hadjipavlou-Litina, and P Kefalas, “Natural and synthetic 2‟-hydroxy-chalcones and aurones: Synthesis, characterization and evaluation of the antioxidant and soybean lipoxygenase inhibitory activity,” Bioorganic & Medicinal Chemistry, vol 17, pp 8073–8085, 2009 [43] C C Yit and N P Das, “Cytotoxic effects of butein on human colon adenocarcinoma cell proliferation”, Cancer Letters, vol 82, pp 65-72, 1994 [44] Y Fu, T C Hsieh, J Guo, J Kunicki, M Y Lee, Z Darzynkiewicz, and J M Wu, J.M., “Licochalcone A, a novel flavonoid isolated from licorice root (Glycyrrhiza glabra), causes G2 and late-G1 arrests in androgen-independent PC-3 prostate cancer cells,” Biochemical and Biophysical Research Communication, vol 322, pp 263-270, 2004 [45] S Lust, B Vanhoecke, A Janssens, J Philippe, M Bracke, and F Offner “Xanthohumol kills -chronic lymphocytic leukemia cells by an apoptotic mechanism,” Molecular Nutrition & Food Research, vol 49, pp 844-850, 2005 130 [46] L Pan, H Becker, and G Gerhäuser, “Xanthohumol induces apoptosis in cultured 40-16 human colon cancer cells by activation of the death receptor and mitochronical pathway,” Molecular Nutrition & Food Research, vol 49, pp 837843, 2005 [47] T H Do, D M Nguyen, V D Truong, T H T Do, M T Le, T Q Pham, K M Thai, and T D Tran, “Synthesis and selective cytotoxic activities on rhabdomyosarcoma and noncancerous cells of some heterocyclic chalcones,” Molecules, vol 21, p 329, 2016 Doi: 10.3390/molecules21030329 [48] S Burmaoglu, O Algul, D A An l, A Gobek, G G Duran, R H Ersan, and N Duran, “Synthesis and anti-proliferative activity of fluoro-substituted chalcons,” Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol 26, pp.3172-3176, 2016 [49] S Madhavi, R Sreenivasulu, J P Yazala, and R R Raju, “Synthesis of chalcon incorporated quinazoline derivatives as anticancer agents,” Saudi Pharmaceutical Journal, 2016 [50] N T T Giang, D T Hạ, T K Minh, V P Nguyên T T Đạo, “Tổng hợp đánh giá tác động kháng viêm in vivo dẫn chất polyoxychalcon,” Tạp chí Y học Tp.Hồ Chí Minh, tập 14, trang 93-99, 2010 [51] M Liu, “Structure- activity relationships of antileishmanial and antimalarial chalcones,” Bioorganic & Medicinal Chemistry, vol 11, pp 2792- 2738, 2003 [52] R Kalirajan, S U Sivakumar, S Jubie, B Gowramma, and B Suresh,"Synthesis and biological evaluation of some heterocyclic derivatives of chalcones," International Journal of ChemTech Research, vol 1, pp 27-34, 2009 [53] B H Kim, K C Park, J H Park, C G Lee, S K Ye, and J Y Park, “Inhibition of tyrosinase activity and melanin production by the chalcon derivative 1-(2cyclohexylmethoxy-6-hydroxy-phenyl)-3-(4-hydroxymethyl-phenyl)propenone,” Biochemical and Biophysical Research Communications, 2016 131 [54] A L Cole, S Hossain, A M Cole, and O Phanstiel, “Synthesis and bioevaluation of substituted chalcons, coumaranones and other flavonoids as anti-HIV agents,” Bioorganic & Medicinal Chemistry, vol 24, pp.2768-2776, 2016 [55] K Shibata, I Katsuyama, H Izoe, M Matsui, and H Muramatsu,"Synthesis of 4, 6-disubstituted 2-methylpyridines and their 3-carboxamides," Journal of Heterocyclic Chemistry, vol 30, pp 277-281, 1993 [56] C Q Meng, X S Zheng, L Ni, Z Ye, J E Simpson, K J Worsencroft, M R Hotema, M D Weingarten, J W Skudlarek, J M Gilmore, and L K Hoong "Discovery of novel heteroaryl-substituted Chalcones as inhibitors of TNF-αinduced VCAM-1 expression," Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol 14, pp 1513-1517, 2004 [57] T L A Thùy, N T T Nhƣ, D T Hạ, V T A Thƣ T T Đạo, “Tổng hợp hoạt tính kháng vi sinh vật số dẫn chất chalcon dị vịng,” Tạp chí Y học Tp Hồ Chí Minh, tập 14, trang 110-115, 2010 [58] N Mishra, P Arora, B Kumar, L C Mishra, A Bhattacharya, S K Awasthi, and V K Bhasin, "Synthesis of novel substituted 1, 3-diaryl propenone derivatives and their antimalarial activity in vitro," European Journal of Medicinal Chemistry, vol 43, pp 1530-1535, 2008 [59] N V Thanh, Vi sinh học, NXB Y học, Hà Nội, 2006, trang 207-208 [60] K J Ryan and C G Ray, Sherris Medical Microbiology: An Introduction to Infectious Diseases, 2nd ed McGraw-Hill Medical Publisher, 1997 [61] Y Kitagawa, “Performance standards for antimicrobial disk susceptibility test”, Approved standard, NCCLS, 7, 1997 [62] M P Alasdair and W Richard, "Establishing MIC breakpoints and interpretation of in vitro susceptibility tests," Journal of Antimicrobial Chemotherapy, vol 48, pp 17-28, 2001 132 [63] N V Thanh T C Đơng, “Xây dựng mơ hình đánh giá chất có tiềm kháng khuẩn,” Y học TP Hồ Chí Minh, tập 6, trang 309-313, 2002 [64] J M Andrews, "BSAC standardized dics susceptibility testing method," Journal of Antimicrobial Chemotherapy, vol 48, pp 43-57, 2001 [65] J A Fernandes, "Propolis: anti Staphylococcus aureus activity and synergism with antimicrobial drugs", Memórias Instituto Oswaldo Cruz, vol 100, pp 563-566, 2005 [66] R White, D S Burgess, M Manduru, and J A Bosso, “Companison of three different in vitro methods of detecting synergy: Time- Kill, Checkboard, and E test”, Antimicrobial, Agents and Chemotherapy, pp 1914-1918, 1996 [67] B E Domaracki, A M Evans, and R A Venezia, "Vancomycin and oxacillin synergy for methicillin-resistant staphylococci," Antimicrobial Agents Chemotherapy, vol 44, pp 1394-1396, 2000 [68] R Cruichshank, J P Duguid, B P Marmoin, and H A Swan,The practice of medicalmicrobiology, Churchill Livingstone, London, 1975 [69] S Bajaksouzian, M A Visalli, M R Jacobs, and P C Appelbaum, "Activities of levofloxacin, ofloxacin, and ciprofloxacin, alone and in combination with amikacin, against acinetobacters as determined by checkerboard and time-kill studies, "Antimicrobial Agents Chemotherary,vol 41, pp 1073–1076, 1997 [70] P R Murray, Manual of clinical microbiology, American Society Microbiology Publisher, pp 282-298, 1999 [71] T L Riss and R A Moravec, “Use of multiple assay endpoints to investigate the effects of incubation time, dose of toxin, and plating density in cell-based cytotoxicity assays,” Assay Drug Development and Technology, vol 2, pp 5162, 2004 [72] F Fan and K V Wood, “ ioluminescent Asssays for High-Throughput Screening”, Assay Drug Development and Technology, vol 5, pp 127-136, 2007 133 [73] Ž Jovanović, M Mišić-Vuković, A D Marinković, and J Csanadi, “13C NMR spectra of pyridine chalcon analogs Journal of Molecular Structure, vol 482, pp 371-374, 1999 [74] N T K Phụng, Phổ NMR sử dụng phân tích hóa hữu cơ, Nhà xuất Đại học Quốc Gia Thành Phố Hồ Chí Minh, pp 21-22, 2005 [75] S Nazir, F L Ansari, T Hussain, K Mazhar, A G Muazzam, Z U H Qasmi, T Makhmoor, H Noureen, and Mirza, “ rine shrimp lethality assay „an effective prescreen‟: Microwave-assisted synthesis, BSL toxicity and 3DQSAR studies-based designing, docking and antitumor evaluation of potent chalcones,” Pharmaceutical Biology, vol 51, pp 1091-1103, 2013 [76] M A K Shakhatreh, M L Al-Smadi, O F Khabour, F A Shuaibu, E I Hussein, and K H Alzoubi,“Study of the antibacterial and antifungal activities of synthetic benzyl bromides, ketones, and corresponding chalcone derivatives,”Drug Design, Development and Therapy, vol 10, pp 3653-3660, 2016 [77] T Mosmann, "Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: Application to proliferation and cytotoxicity," Journal of Immunology Medthods, vol 65, pp 55-63, 1983 [78] G Achanta, A Modzelewska, L Feng, S R Khan, and P Huang,"A boronicChalcone derivative exhibits potent anticancer activity through inhibition of the proteasome," Molecular Pharmacology, vol 70, pp 426-433, 2006 [79] C Karthikeyan, N SH Narayana Moorthy, S Ramasamy, U Vanam, E Manivannan, D Karunagaran, and P Trivedi, “Advances in chalcones with anticancer activities,” Recent Patents on Anti-Cancer Drug Discovery, vol 10, pp 97–115, 2015 134 ... tài Sử dụng phƣơng pháp tổng hợp hữu áp dụng vào qui trình tổng hợp chalcon Tổng hợp dãy hợp chất chalcon có tiềm tác dụng sinh học Sàng lọc đƣợc số chất có hoạt tính sinh học phục vụ cho điều trị... nghiên cứu Tổng hợp dẫn chất chalcon, chalcon dị vòng phƣơng pháp ngƣng tụ ClaisenSchmidt sàng lọc hợp chất có tác dụng sinh học Các dẫn chất chalcon tổng hợp đƣợc s đƣợc khảo sát hoạt tính kháng... kháng sinh phối hợp Cụ thể, tụ cầu đề kháng methicillin, dẫn chất HCH2 kết hợp với amikacin tăng hoạt tính lần; kết hợp với ampicilin tăng hoạt tính lên lần; kết hợp với ceftriaxon tăng hoạt tính