Tổng hợp các dẫn xuất của acid ursolic

Đại Học Quốc Gia Tp Hồ Chí Minh TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA TRẦN THANH PHƯƠNG TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CỦA ACID URSOLIC Chuyên ngành : CÔNG NGHỆ HĨA HỌC LUẬN VĂN THẠC SĨ TP HỒ CHÍ MINH, tháng 12/2010 TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA PHÒNG ĐÀO TẠO SĐH CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM ĐỘC LẬP – TỰ DO – HẠNH PHÚC Tp HCM, ngày tháng năm …… NHIỆM VỤ LUẬN VĂN THẠC SĨ Họ tên học viên: TRẦN THANH PHƯƠNG Phái: Nam Ngày, tháng, năm sinh: 15/02/1985 Nơi sinh: Sóc Trăng Chun ngành: Cơng Nghệ Hóa Học MSHV: 09050112 I- TÊN ĐỀ TÀI: TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CỦA ACID URSOLIC II- NHIỆM VỤ VÀ NỘI DUNG: NHIỆM VỤ TỔNG HỢP ĐƯỢC CÁC DẪN XUẤT CỦA ACID URSOLIC CHỦ YẾU BẰNG PHẢN ỨNG ESTER HÓA, VÀ XÁC ĐỊNH SẢN PHẨM TỔNG HỢP ĐƯỢC THÔNG QUA PHỔ NMR III- NGÀY GIAO NHIỆM VỤ: Ngày tháng năm 2010 IV- NGÀY HOÀN THÀNH NHIỆM VỤ: Ngày tháng 12 năm 2010 V- CÁN BỘ HƯỚNG DẪN : TS TỐNG THANH DANH CÁN BỘ HƯỚNG DẪN CN BỘ MÔN QL CHUYÊN NGÀNH Nội dung đề cương luận văn thạc sĩ Hội đồng chuyên ngành thông qua Ngày… tháng ….năm ….… TRƯỞNG PHÒNG ĐT – SĐH TRƯỞNG KHOA QL NGÀNH i LỜI CẢM ƠN Tôi xin chân thành gởi lời cảm ơn sâu sắc đến Thầy TS Tống Thanh Danh, Thầy tận tình giảng dạy, hướng dẫn giúp đỡ tơi suốt q trình thực luận văn Tôi xin gởi lời cảm ơn chân thành đến tất Thầy Cô anh chị mơn Hóa Hữu Cơ, tạo điều kiện thuận lợi gúp đỡ tơi hồn thành tốt luận văn Xin gởi lời cảm ơn đến Cô Nguyễn Kim Phi Phụng cung cấp nguyên liệu hóa chất để tơi thực luận văn Xin cảm ơn bạn anh chị lớp Cao Học Cơng Nghệ Hóa Học khóa 2009 ủng hộ dộng viên tơi suốt q trình thực luận văn Cảm ơn bạn, anh chị làm chung phịng thí nghiệm giúp đỡ lẫn q trình làm luận văn Xin gởi lời biết ơn đến cha, mẹ tồn thể gia đình tơi Đã sinh thành,nuôi dưỡng tạo điều kiện cho hồn thành tốt luận văn ii TĨM TẮT Họ acid pentacyclic triterpenoids họ hợp chất nghiên cứu phổ biến với nhiều ứng dụng mà họ hợp chất đem lại đặc biệt lĩnh vực dược phẩm mỹ phẩm Trong hai hợp chất nghiên cứu ứng dụng nhiều acid oleanolic acid ursolic, cấu trúc hai acid gần giống nên tính chất đặc tính gần giống Trong acid ursolic nghiên cứu cịn nước, chủ yếu nghiên cứu q trình trích ly tà tách chiết chưa sâu nghiên cứu dẫn xuất cấu trúc hai chức mà acid ursolic đem lại Do qua đề tài chủ yếu tập trung nghiên cứu trình phản ứng tạo dẫn xuất acid ursolic chức acid cacboxylic chức rượu Với chủ yếu phản ứng ester hóa oxi hóa tạo vơ số dẫn xuất mới, dẫn xuất đem lại hoạt tính sinh học tốt so với acid ursolic Do có giá trị nghiên cứu lĩnh vực dược phẩm mỹ phẩm Kết đạt - Tổng hợp dẫn xuất khác acid ursolic, có số sản phẩm dẫn xuất Hiệu suất trình tổng hợp cao - Dựa vào phổ NMR, chủ yếu 1H-NMR xác định cấu trúc sản phẩm tổng hợp iii ABSTRACT Thirteen novel Ursolic acid derivatives were designed and synthesized with substitution at positions of C-3-OH and C-28-COOH of Ursolic Acid (UA), the product (1)-(6) has the yeild higher than (7)-(9), in reaction UA with CDI (10) has medium yield and the chain of reactions form product (11)-(13) to give high efficiency in oxidation (11) With thirteen ursolic acid derivatives include six new derivatives (4), (5), (6), (8), (9), (10) were synthesized These compounds showed ability ester reaction to product was easily, In addition, the structure of ursolic acid has two function that can synthesize many derivatives by ursolic acid Form these products give pharmacological activity better than UA Their structures were confirmed using Thin Layer Chromatography, Column Chromatography and 1H-NMR All of compounds will evaluate Biological activity assays iv MỤC LỤC NHIỆM VỤ LUẬN VĂN THẠC SĨ i LỜI CẢM ƠN ii TÓM TẮT iii ABSTRACT iv MỤC LỤC v DANH SÁCH BẢNG ix DANH SÁCH CÁC HÌNH xi DANH SÁCH CÁC SƠ ĐỒ xii DANH SÁCH CÁC TỪ VIẾT TẮT xiii MỞ ĐẦU xiv TỔNG QUAN 1.1 Đại cương Acid Ursolic 1.1.1 Sơ lược Acid Ursolic 1.1.2 Khái niệm Acid Ursolic 1.1.3 Nguồn gốc Acid ursolic 1.1.4 Nguồn gốc Acid ursolic Việt Nam 1.1.5 Đặc tính dược lý acid ursolic 1.1.5.1 Hoạt tính bảo vệ gan 1.1.5.2 Hoạt tính chống viêm 1.1.5.3 Hoạt tính chống ung thư 1.1.5.4 Ảnh hưởng tới tính chống bệnh máu nhiễm mỡ 1.1.5.5 Các ảnh hưởng khác hoạt tính 10 1.2 Hoạt tính dược lý dẫn xuất acid ursolic 11 1.2.1 Hoạt tính kháng ung thư dẫn xuất acid ursolic 12 1.2.2 Một số hoạt tính khác thể dẫn xuất acid ursolic 17 THỰC NGHIỆM zole Tên khác N,N'-carbonyldiimidazole; CDI Công thức phân tử C7H6N4O Công thức cấu tạo Khối lượng phân tử 162.15 g/mol PHỤ LỤC 15 Hình dạng Tinh thể màu trắng Nhiệt độ nóng chảy 119 °C Khả hịa tan Tan tốt nước Độ tinh khiết ≥ 95% Nguồn gốc Alrich sigma Là hợp chất hữu sử dụng khớp nối Đặc điểm acid amin, peptide tổng hợp Ngồi cịn tác chất chuyển đổi tốt rượu thành ester, amin thành carbamate 4-Dimethylaminopyridine (DMAP) Bảng 15.6 Một số tính chất 4-Dimethylaminopyridine (DMAP) Tên IUPAC Tên khác Công thức phân tử 4-Dimethylaminopyridine DMAP, 4-(Dimethylamino)pyridine, N,N-Dimethyl-4aminopyridine C7H10N2 Công thức cấu tạo Khối lượng phân tử 122.17 g/mol Hình dạng Rắn trắng dạng vẩy nến Nhiệt độ nóng chảy 110-113 °C Khả hịa tan Tan nước 76g/L (25 oC) Độ tinh khiết ≥ 95% Nguồn gốc Alrich sigma Đặc điểm Là dẫn xuất pyridin, có tính bazơ mạnh Với vai trị quan trọng xúc tác nhân phản ứng PHỤ LỤC 15 ester hóa với anhyride acid Tác nhân Jone’s reagent Jone’s reagent tác nhân oxi hóa mạnh, hợp chất CrO3 H2SO4 đậm đặc Cân 2.67g CrO3 hòa 2.3 ml H2SO4 đậm đặc thêm 10 ml nước cất thu đung dịch Jone’s reagent Thông thường phản ứng sử dụng lượng tương ứng phù hợp 1mmol tác chất/ 0.54ml Jone’s reagent meta-Chloroperoxybenzoic acid (m-CPBA) Bảng 15.7 Một số tính chất meta-Chloroperoxybenzoic acid (m-CPBA) Tên IUPAC Tên khác Công thức phân tử 3-chloroperoxybenzoic acid meta-chloroperoxybenzoic acid; m-chloroperoxybenzoic acid; meta-chloroperbenzoic acid; 3-chloroperbenzoic acid; mCPBA C7H5ClO3 Công thức cấu tạo Khối lượng phân tử 172.57 g/mol Hình dạng Bột màu trắng Nhiệt độ nóng chảy 92 - 94 °C Khả hịa tan Khơng tan nước Độ tinh khiết ≥ 95% Nguồn gốc Alrich sigma Đặc điểm meta-Chloroperoxybenzoic acid làmột acid PHỤ LỤC 15 peroxycarboxylic sử dụng rộng rãi chất oxy hóa, tổng hợp hữu có vai trò quan trọng chuyển đổi xeton thành ester, oxi hóa amin thành oxyt amin,… Triethylamine Bảng15.8 Một số tính chất Triethylamine Tên IUPAC Tên khác Cơng thức phân tử Triethylamine N,N-Diethylethanamine; TEA; TEN; N,N,N-Triethylamine C6H15N Công thức cấu tạo Khối lượng phân tử 101.19 g/mol Tỷ trọng 0.7255 g/cm3 Hình dạng Dung dịch khơng màu Nhiệt độ nóng chảy -114.7 °C Nhiệt độ bay 88.7 °C Khả hòa tan Tan tốt nước Độ tinh khiết ≥ 98% Nguồn gốc Merck Là hóa chất sử dụng xúc tác phản ứng ester, amit từ acyl chlorua, chất xúc tác cho phản ứng Đặc tính ngưng tụ tổng hợp amoni bậc bốn Là chất trung gian tốt q trình tổng hợp dược phẩm thuốc trừ trùng hóa chất khác PHỤ LỤC 15 Acetone Bảng 15.9 Một số tính chất Acetone Tên IUPAC Tên khác Công thức phân tử Propan-2-one Dimethylformaldehyde; Dimethyl ketone; β-Ketopropane; 2-Propanone C3H6O Khối lượng phân tử 58.08 g/mol Tỷ trọng 0.7925 g/cm3 Hình dạng Dung dịch lỏng suốt khơng màu Nhiệt độ nóng chảy −94.9 °C Nhiệt độ sơi 56.53 °C Khả hịa tan Tan tốt nước Độ tinh khiết 99.7% Nguồn gốc Trung quốc Là dung môi đắc lực tổng hợp hữu cơ, phản ứng với tác nhân Jones phản ứng SN2, Đặc điểm Trong phịng thí nghiệm dung mơi tốt vệ sinh thiết bị, đốt, Ngoài nhiều lĩnh vực khác y học, mỹ phẩm, dược phẩm, Ethyl acetate Bảng15.10 Một số tính chất Ethyl acetate Công thức phân tử Ethyl acetate Ethyl ester; Acetic ester; Ester of ethanol C4H8O2 Khối lượng phân tử 88.105 g/mol Tỷ trọng 0.897 g/cm³ Hình dạng Dung dịch lỏng không màu Tên IUPAC Tên khác PHỤ LỤC 15 ... ĐỀ TÀI: TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CỦA ACID URSOLIC II- NHIỆM VỤ VÀ NỘI DUNG: NHIỆM VỤ TỔNG HỢP ĐƯỢC CÁC DẪN XUẤT CỦA ACID URSOLIC CHỦ YẾU BẰNG PHẢN ỨNG ESTER HÓA, VÀ XÁC ĐỊNH SẢN PHẨM TỔNG HỢP ĐƯỢC... xuất mới, dẫn xuất đem lại hoạt tính sinh học tốt so với acid ursolic Do có giá trị nghiên cứu lĩnh vực dược phẩm mỹ phẩm Kết đạt - Tổng hợp dẫn xuất khác acid ursolic, có số sản phẩm dẫn xuất Hiệu... Sơ lược Acid Ursolic 1.1.2 Khái niệm Acid Ursolic 1.1.3 Nguồn gốc Acid ursolic 1.1.4 Nguồn gốc Acid ursolic Việt Nam 1.1.5 Đặc tính dược lý acid ursolic