Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và kết quả can thiệp trẻ rối loạn phổ tự kỷ từ 24 tháng đến 72 tháng

1 ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y - DƯỢC - - LÊ THỊ KIM DUNG NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ KẾT QUẢ CAN THIỆP TRẺ RỐI LOẠN PHỔ TỰ KỶ TỪ 24 THÁNG ĐẾN 72 THÁNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC THÁI NGUYÊN - NĂM 2021 ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y - DƯỢC - - LÊ THỊ KIM DUNG NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ KẾT QUẢ CAN THIỆP TRẺ RỐI LOẠN PHỔ TỰ KỶ TỪ 24 THÁNG ĐẾN 72 THÁNG Chuyên ngành : Nhi khoa Mã số : 9720106 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS Phạm Trung Kiên TS Nguyễn Thị Thanh Mai THÁI NGUYÊN - NĂM 2021 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi thực hướng dẫn PGS.TS Phạm Trung Kiên TS Nguyễn Thị Thanh Mai Các số liệu kết luận án trung thực chưa cơng bố cơng trình khác Tác giả luận án Lê Thị Kim Dung LỜI CẢM ƠN Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám Hiệu, Phịng Đào tạo, Bộ mơn Nhi trường Đại học Y Dược, Đại học Thái Nguyên, Trung tâm Nhi khoa-Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ tơi q trình học tập nghiên cứu Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn chân thành sâu sắc tới PGS.TS Phạm Trung Kiên TS Nguyễn Thị Thanh Mai người thầy vơ kính mến tận tình hướng dẫn dành nhiều thời gian tâm huyết giúp tơi hồn thành luận án Tơi xin cảm ơn Ban giám đốc cán can thiệp Trung tâm can thiệp sớm Bệnh viện Chỉnh hình Phục hồi chức Thái Nguyên, Trung tâm tư vấn hỗ trợ giáo dục dạy nghề cho trẻ thiệt thòi Thái Nguyên, trung tâm can thiệp trẻ tự kỷ, lãnh đạo trường mầm non, cộng tác viên, cháu gia đình cháu tham gia vào nghiên cứu, đặc biệt cháu mắc tự kỷ gia đình thuộc tỉnh Thái Nguyên giúp thực nghiên cứu Cuối xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc cha, mẹ, chồng, con, người thân gia đình bạn bè đồng nghiệp động viên, giúp đỡ thời gian, tinh thần vật chất suốt thời gian học tập, nghiên cứu Tác giả luận án Lê Thị Kim Dung ĐẶT VẤN ĐỀ Tự kỷ (Autism) rối loạn phức tạp phát triển thần kinh (neurodevelopmental disorder) mức độ từ nhẹ đến nặng, khởi phát sớm từ trẻ nhỏ (thường trước tuổi) diễn biến kéo dài với biểu đặc trưng khiếm khuyết tương tác xã hội, ngơn ngữ, giao tiếp hành vi định hình, rập khn, sở thích thu hẹp [16] Trên giới Việt Nam, tỉ lệ tự kỷ gia tăng cách đáng lo ngại [32] Theo trung tâm Kiểm sốt phịng bệnh (CDC) năm 2007 Mỹ tỉ lệ tự kỷ 1/150 trẻ (6,6‰), đến năm 2018, tỉ lệ 1/59 trẻ (khoảng 1,7%) [49], [107],[124] Ở nước phát triển tỉ lệ tự kỷ ước tính khoảng 1,5% dân số [124] Tại Việt Nam, theo nghiên cứu dịch tễ tự kỷ tỉnh thành đại diện toàn quốc công bố năm 2019, tỉ lệ mắc tự kỷ trẻ 18-30 tháng 0,758% [31] Hiện nay, nguyên nhân tự kỷ chưa xác định rõ ràng, cho phức tạp từ kết hợp nhiều yếu tố, bao gồm di truyền, sinh học mơi trường Tager-Flusberg H (2016) phân tích nghiên cứu trẻ sinh đơi phân tích gen cho rằng: tự kỷ liên quan đến yếu tố di truyền yếu tố môi trường tương tác gen-môi trường [196] Theo nhiều tác giả, tự kỷ có tính di truyền cao, môi trường tương tác gen môi trường yếu tố nguy quan trọng tự kỷ [124],[172] Do đó, việc xác định yếu tố nguy nhiệm vụ, thách thức, mục tiêu tương lai dịch tễ học tự kỷ [124], với mong muốn đưa khuyến cáo quan trọng cho phòng bệnh, giảm tỉ lệ mắc tự kỷ Mặc dù có nỗ lực nghiên cứu phối hợp nhiều lĩnh vực y tế, giáo dục… nay, tự kỷ xác định khuyết tật tồn suốt đời, khả điều trị khỏi hồn tồn [16],[149] Tuy nhiên nhiều nghiên cứu chứng minh, trẻ mắc tự kỷ phát hiện, can thiệp sớm tích cực trước tuổi học, mang lại cho trẻ tự kỷ hội hòa nhập với xã hội, đồng thời cải thiện chất lượng sống, giảm bớt gánh nặng cho trẻ gia đình xã hội [25],[32] Vì vậy, lợi ích trẻ lứa tuổi 24-72 tháng quan tâm, đặc biệt phát sớm lứa tuổi 24-35 tháng dựa sở nhận biết dấu hiệu triệu chứng lâm sàng tự kỷ, để trẻ có hội can thiệp sớm Các chiến lược can thiệp sớm cho trẻ tự kỷ ngày phát triển với nhiều phương pháp tiếp cận mang lại thay đổi đáng kể cho trẻ tự kỷ nhiều quốc gia giới Việt Nam Cùng với xu hướng chung Việt Nam, Thái Nguyên - trung tâm trị, kinh tế, văn hóa khu vực miền núi phía Bắc Việt Nam, số tỉnh thành bắt đầu có nhận thức quan tâm tích cực đến trẻ em mắc tự kỷ thập kỷ gần Năm 2014, nghiên cứu khảo sát tự kỷ lứa tuổi từ 16-60 tháng cộng đồng tỉnh Thái Nguyên ghi nhận tỉ lệ 0,45% [12] Thực tế trẻ tự kỷ Thái Nguyên chưa phát sớm, chưa chẩn đoán xác định tỉnh, số trẻ mắc tự kỷ sau chẩn đoán Hà Nội tiếp cận dịch vụ can thiệp, điều trị bệnh viện trung tâm địa phương ngày gia tăng nhanh chóng Tuy nhiên, kết can thiệp cịn nhiều hạn chế, chưa có kết hợp đa chyên ngành chưa có nghiên cứu đánh giá lĩnh vực nhằm nhìn nhận cách khách quan, hướng đến thay đổi để đạt hiệu can thiệp tốt cho trẻ tự kỷ Thái nguyên Thực tế nêu cho thấy việc tăng cường nhận biết dấu hiệu lâm sàng nhằm phát sớm, chẩn đoán sớm, đánh giá kết can thiệp, đồng thời tìm yếu tố nguy giúp cho tuyên truyền, tư vấn phòng mắc tự kỷ Thái Nguyên trở thành vấn đề cần quan tâm nghiên cứu Do đó, chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài với mục tiêu sau: Mô tả đặc điểm lâm sàng rối loạn phổ tự kỷ trẻ 24-72 tháng tuổi Xác định số yếu tố nguy đến rối loạn phổ tự kỷ từ 24-72 tháng tuổi Đánh giá kết can thiệp trẻ rối loạn phổ tự kỷ từ 24-72 tháng tuổi Chương TỔNG QUAN 1.1 Khái niệm tự kỷ Thuật ngữ “Autism” có nguồn gốc từ từ “Autos” - tiếng Hi Lạp có nghĩa “tự thân” dùng để mơ tả bệnh nhân có biểu lập, rút lui khỏi xã hội [51] Chứng tự kỷ thực công nhận vào năm 1943 Leo Kanner (1894-1981) - bác sĩ tâm thần Bệnh viện Johns Hopkins, Hoa Kỳ Kanner cho rằng: “Tự kỷ là sự rút lui cực đoan của một số trẻ em từ lúc mới bắt đầu cuộc sống, triệu chứng đặc biệt của bệnh là một sự hiếm thấy, đó là sự rối loạn từ cội rễ, là sự không có khả của những trẻ này việc thiết lập các mối quan hệ bình thường với những người khác và hoạt động một cách bình thường với các tình huống từ lúc chúng bắt đầu cuộc sống”[118] Những thay đổi quan điểm về các dạng rối loạn kiểu tự kỷ có thể nhận thấy lịch sử của hai hệ thống phân loại rối loạn tâm thần quốc tế Đó là: Bảng thống kê, phân loại quốc tế bệnh vấn đề liên quan đến sức khỏe (ICD) Tổ chức Y tế Thế giới công bố và Sổ tay chẩn đoán và thống kê rối loạn tâm thần (DSM) của Hội tâm thần học Mỹ Trong phiên đầu tiên, ICD chưa đề cập đến vấn đề tự kỷ; phiên DSM-I (1952), DSM-II (1968), tự kỷ cho dạng tâm thần phân liệt Lần tái bản thứ 10 của ICD (1992) và các lần tái bản thứ III và IV của DSM đã dựa quan điểm hiện đại cho rằng tự kỷ là một các dạng rối loạn về phát triển ở trẻ em [40],[208] Theo DSM-IV, “Rối loạn tự kỷ” nằm nhóm “Rối loạn phát triển lan tỏa (Pervasive Developmental Disorder)” với dạng là: (1) Rối loạn tự kỷ (Autistic Disorder), (2) Rối loạn Asperger (Asperger Disorder ), (3) Rới loạn thối triển tuổi ấu thơ (Chidhood Disintergrative Disorder ), (4) Hội chứng Rett (Rett Disorder), (5) Rối loạn phát triển lan tỏa - không đặc hiệu (Pervasive Developmental Disorder - Not Otherwise Specified) [40] Cùng với trình nghiên cứu “tự kỷ”, nhà khoa học nhận thấy có phát triển đa dạng biểu “tự kỷ” điều hướng họ đến thuật ngữ có phạm vi mơ tả lớn hơn, bao gồm nhiều dạng tự kỷ Vì lí thuật ngữ “rối loạn phổ tự kỷ” (Autism Spectrum Disorders - ASDs) đời vào năm 70 80 kỷ XX Người có quan điểm bật Lorna Wing Năm 1996, Lorna Wing sử dụng thuật ngữ “Autistic Spectrum” (phổ tự kỷ) [207] Sau đó, thuật ngữ bắt đầu sử dụng viết tự kỷ, chưa công nhận thức [83],[106],[111] Năm 2013, phiên DSM-5, “rối loạn phổ tự kỷ” thức sử dụng khơng cịn xu hướng phân chia dạng khác nhau, với tiêu chí chẩn đốn chung [42] Cũng theo phiên phân loại này, tự kỷ (Autism) rối loạn phức tạp phát triển thần kinh (neurodevelopmental disorder) với biểu đặc trưng khiếm khuyết tương tác xã hội, ngôn ngữ, giao tiếp hành vi định hình, rập khn, sở thích thu hẹp, mức độ từ nhẹ đến nặng, khởi phát sớm từ trẻ nhỏ (thường trước tuổi) diễn biến kéo dài suốt đời [42] Trong phạm vi nghiên cứu mình, chúng tơi hướng đến đối tượng trẻ mắc rối loạn phổ tự kỷ, sử dụng ngắn gọn với thuật ngữ “Tự kỷ” 1.2 Dịch tễ học tự kỷ 1.2.1 Tỉ lệ mắc Trên giới tỉ lệ mắc tự kỷ tăng lên nhanh chóng Theo trung tâm kiểm sốt phịng bệnh (CDC) Mỹ năm 2007, tỉ lệ tự kỷ Mỹ 1/150 trẻ (6,6‰), đến năm 2018, tỉ lệ 1/59 trẻ [49],[124] Atladottir H.O cs nghiên cứu tất trẻ sinh Đan Mạch, Phần Lan, Thụy Điển Tây Úc, từ năm 2007-2011, nhận thấy tỉ lệ mắc tự kỷ vượt 1% Phần Lan Thụy Điển, 1,5% Đan Mạch; tỉ lệ mắc gia tăng theo độ tuổi [45] Erskine cs (2016) báo cáo tổng quan nghiên cứu toàn cầu gánh nặng bệnh tật rối loạn tâm thần kinh trẻ 5-17 tuổi nhận định tỉ lệ tự kỷ lên tới 16,1% [80] Ở Việt Nam, chứng tự kỷ quan tâm vài thập niên gần Nghiên cứu Bệnh viện Nhi Trung ương cho thấy số lượng trẻ chẩn đoán điều trị tự kỷ ngày nhiều, số trẻ tự kỷ đến khám năm 2007 tăng gấp 50 lần so với năm 2000, số trẻ đến điều trị tự kỷ năm 2007 tăng gấp 33 lần so với năm 2000; xu mắc tự kỷ tăng nhanh từ 122% lên đến 268% giai đoạn 2004-2007 so với năm 2000 [2] Tại thành phố Hồ Chí Minh, năm 2000 có trẻ đến Bệnh viện Nhi đồng khám điều trị chứng tự kỷ, năm 2008 số trẻ đến khám 324, tăng 160 lần [19] Cho đến nay, Việt Nam chưa có số liệu dịch tễ tỉ lệ trẻ em mắc tự kỷ phạm vi toàn quốc Hiện có số nghiên cứu dịch tễ công bố nghiên cứu sàng lọc 6.583 trẻ từ 18 đến 24 tháng tuổi tác giả Nguyễn Thị Hương Giang cs Thái Bình (2012), cho thấy tỉ lệ mắc tự kỷ 0,46%; nghiên cứu sàng lọc 7.316 trẻ em từ 18 đến 60 tháng tuổi Thái Nguyên Phạm Trung Kiên, tỉ lệ mắc tự kỷ 0,45%; Nguyễn Thị Hồng Yến nghiên cứu số tỉnh phía Bắc khác thấy tỉ lệ mắc tự kỷ trẻ em dao động khoảng 0,40,5% [2],[12],[32] Nghiên cứu dịch tễ tự kỷ Việt Nam công bố tỉ lệ mắc tự kỷ trẻ 18-30 tháng khu vực phía bắc Việt Nam 0,752% [105] tỉnh thành toàn quốc 0,758% [31] Số trẻ em mắc tự kỷ phát ngày nhiều điều thách thức lớn nhiều quốc gia, từ nước phát triển Mỹ, đến nước phát triển Việt Nam [19],[167] Một câu hỏi nhiều người đặt ra: tự kỷ lại gia tăng nhanh chóng vậy? Các nhà chuyên gia lĩnh vực y học cho rằng, phần thay đổi tiêu chuẩn chẩn đốn [124],[189] Ngồi ra, theo Hyman, S.L cs (2020), gia tăng thực tỉ lệ mắc tự kỷ liên quan đến yếu tố nguy sinh học khác [107] Như vậy, cịn nhiều nguyên nhân khác dẫn đến tỉ lệ tự kỷ gia tăng cách rõ rệt cần nghiên cứu thêm 1.2.2 Về giới tính Theo hầu hết số liệu nghiên cứu giới, tự kỷ gặp nhiều trẻ nam trẻ nữ Theo Trung tâm kiểm sốt phịng bệnh (CDC) Mỹ năm 2014, tự kỷ phổ biến trẻ nam (1/42) so với trẻ nữ (1/189) [167] Số liệu dịch tễ học tự kỷ Kristen Lyall cs (2017) cho thấy tỉ lệ tự kỷ trẻ nam/trẻ nữ 4/1 [124] Tương tự kết nghiên cứu tác giả giới, Việt Nam tỉ lệ trẻ nam mắc tự kỷ nhiều trẻ nữ tất nghiên cứu, dao động từ 3,7/1 đến 7,1/1 [2],[12],[32] Tuy nhiên, nghiên cứu quy mô lớn phát trẻ nữ bị tự kỷ thường có khiếm khuyết lớn trẻ nam bị tự kỷ, thể khả giao tiếp xã hội, khả nhận thức ngôn ngữ thấp hơn, thích ứng có nhiều hành vi nặng [87].  Nghiên cứu Song, L cs (2020) cho rằng, tình trạng thiếu vitamin D gặp phổ biến trẻ tự kỷ, mà vitamin D có tác dụng làm tăng nồng độ estrogen, estrogen quan trọng cho phát triển não bộ; điều giải thích nam giới có nguy mắc tự kỷ cao gấp 4-5 lần so với nữ giới [192] Một số tác giả đưa giả thuyết trẻ nữ có kiểu hình tự kỷ khác với trẻ nam Điều cho thấy nhiễm sắc 10 thể giới tính liên quan đến rối loạn phổ tự kỷ Alaerts cs (2016), Smith cs (2019) nghiên cứu khác biệt tổ chức vỏ não nam nữ mắc tự kỷ dựa hình ảnh cộng hưởng từ chức (Functional Magnetic Resonance Imaging-fMRI tìm thấy sự khác kết nối chức năng (Seed - to - voxel) não trẻ tự kỷ nam nữ, điều dẫn đến khác biệt giới tính trẻ tự kỷ [35],[190] 1.3 Nguyên nhân yếu tố nguy Đánh giá nguyên nhân yếu tố nguy với trẻ chẩn đốn tự kỷ ln u cầu nhà khoa học đặt Tuy nhiên, nguyên nhân của tự kỷ chưa xác định rõ ràng nhiều tranh luận [107] Theo Masi cs (2017), Cheng J cs (2019) nguyên nhân tự kỷ thường cho di truyền kết hợp với yếu tố môi trường [65],[144] Tordjman cs (2014), Tager-Flusberg H (2016) cho nguyên nhân tự kỷ phức tạp, liên quan đến yếu tố di truyền yếu tố môi trường tương tác gen-môi trường [196] Bae cs (2015) cho nguyên nhân di truyền tự kỷ làm thay đổi phát triển não [47] Theo nghiên cứu dịch tễ học tự kỷ, chia nhóm nguy sau [2],[91],[196] 1.3.1 Yếu tố di truyền Việc xác định nguyên nhân di truyền giúp cho bác sĩ lâm sàng có nhiều thơng tin để tư vấn di truyền cho gia đình tiên lượng nguy mắc tự kỷ trẻ sinh sau, đồng thời giúp ngăn ngừa vấn đề sức khỏe Nhi khoa cho trẻ tự kỷ Với tiến khoa học kĩ thuật đại, xét nghiệm di truyền xác định nguyên nhân cụ thể tự kỷ, giúp ích cho việc lựa chọn can thiệp hiệu cho trẻ [107] Gần đây, nghiên cứu Hoa Kỳ Châu Âu ước tính tác động di truyền liên quan đến tự kỷ lên tới 50-95% [124] Nhiều chứng cho yếu tố di truyền đóng vai trị nguyên nhân gây tự kỷ Nghiên cứu đoàn hệ đa quốc gia trẻ em Đan Mạch, Phần Lan, Thụy Điển, Israel Tây Úc của Bai D cs (2019) yếu tố di truyền, môi trường với tự kỷ nhận thấy tỉ lệ di truyền liên quan đến tự kỷ trung bình (95% CI: 80,8% (73,2%-85,5%), ước tính cụ thể theo quốc gia từ 50,9% (25,1%-75,6%) (Phần Lan) đến 86,8% (69,8%-100,0%) (Israel). Đối với quốc gia Bắc Âu, ước tính tác động di truyền liên quan đến tự kỷ dao động từ 81,2 - 82,7% [48] ... nghiên cứu đề tài với mục tiêu sau: Mô tả đặc điểm lâm sàng rối loạn phổ tự kỷ trẻ 24- 72 tháng tuổi Xác định số yếu tố nguy đến rối loạn phổ tự kỷ từ 24- 72 tháng tuổi Đánh giá kết can thiệp trẻ. ..2 LÊ THỊ KIM DUNG NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ KẾT QUẢ CAN THIỆP TRẺ RỐI LOẠN PHỔ TỰ KỶ TỪ 24 THÁNG ĐẾN 72 THÁNG Chuyên ngành : Nhi khoa Mã số : 9720 106 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI... trẻ tự kỷ bệnh viện tuyến Trung ương, nơi chủ yếu trẻ đến khám điều trị trẻ tự kỷ điển hình nên trẻ tự kỷ mức độ nặng chiếm tỉ lệ cao Tham gia vào nghiên cứu mô tả đặc điểm lâm sàng tự kỷ, trẻ