ĐÀM THỊ ĐỊNH ỨNG DỤNG QUY HOẠCH THỰC NGHIỆM TRONG xây DỰNG CÔNG THỨC PELLET VERAPAMIL GIẢI PHÓNG kéo dài KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐÀM THỊ ĐỊNH ỨNG DỤNG QUY HOẠCH THỰC NGHIỆM TRONG XÂY DỰNG CƠNG THỨC PELLET VERAPAMIL GIẢI PHĨNG KÉO DÀI KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2020 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI *** ĐÀM THỊ ĐỊNH Mã sinh viên: 1501092 ỨNG DỤNG QUY HOẠCH THỰC NGHIỆM TRONG XÂY DỰNG CƠNG THỨC PELLET VERAPAMIL GIẢI PHĨNG KÉO DÀI KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS TS Nguyễn Thị Thanh Duyên DS Phạm Văn Hùng Nơi thực hiện: Bộ môn Công Nghiệp Dược Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia HÀ NỘI - 2020 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, em xin bày tỏ lịng kính trọng biết ơn chân thành đến PGS TS Nguyễn Thị Thanh Duyên, người thầy giàu kinh nghiệm đầy nhiệt huyết tận tâm hướng dẫn, động viên giúp đỡ em trình học tập, nghiên cứu để hồn thành khóa luận Em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến DS Phạm Văn Hùng, người thầy trực tiếp hướng dẫn em suốt q trình thực khóa luận tốt nghiệp Thầy bảo, giúp đỡ động viên em chia sẻ kinh nghiệm quý báu giúp trình làm thực nghiệm em dễ dàng Em xin gửi lời cảm ơn tới thầy cô, anh chị kỹ thuật viên thuộc Bộ môn Công Nghiệp Dược, Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia nhiệt tình giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho em trình thực đề tài Nhân dịp em xin gửi tới Ban giám hiệu, thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội với tri thức tâm huyết truyền đạt cho em kiến thức quý báu suốt thời gian học tập trường Cuối cho phép em bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới gia đình, cảm ơn người bạn, người anh, chị, em bên, quan tâm, giúp đỡ em học tập sống Hà Nội, ngày 22 tháng 06 năm 2020 Sinh viên Đàm Thị Định MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về verapamil 1.1.1 Công thức hóa học 1.1.2 Tính chất lý hóa 1.1.3 Độ ổn định 1.1.4 Dược động học 1.1.5 Tác dụng dược lý chế tác dụng 1.1.6 Chỉ định, chống chỉ định 1.1.7 Một số chế phẩm chứa verapamil thị trường 1.2 Tổng quan về pellet giải phóng kéo dài 1.2.1 Đại cương về thuốc giải phóng kéo dài 1.2.2 Tổng quan về pellet 1.2.3 Bao màng kiểm soát giải phóng cho pellet 1.3 Một số công trình nghiên cứu dạng thuốc giải phóng kéo dài chứa verapamil 10 1.3.1 Một số nghiên cứu về pellet verapamil giải phóng kéo dài 10 1.3.2 Một số nghiên cứu về dạng thuốc giải phóng kéo dài khác chứa verapamil 12 1.4 Tối ưu hóa 13 1.4.1 Khái niệm 13 1.4.2 Trình tự tiến hành thiết kế thí nghiệm tới ưu hố 14 1.4.3 Các công cụ, phần mềm tối ưu hóa 14 CHƯƠNG NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1 Nguyên liệu 15 2.2 Thiết bị 15 2.3 Thuốc đối chiếu 16 2.4 Nội dung nghiên cứu 16 2.5 Phương pháp nghiên cứu 16 2.5.1 Phương pháp bào chế 16 2.5.2 Phương pháp đánh giá pellet 19 2.5.3 Phương pháp quy hoạch thực nghiệm tối ưu hóa công thức bào chế pellet verapamil giải phóng kéo dài 24 2.5.4 Phương pháp xử lý số liệu 24 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 26 3.1 Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng verapamil hydroclorid 26 3.1.1 Tính đặc hiệu 26 3.1.2 Tính tuyến tính 26 3.1.3 Độ đúng 26 3.1.4 Độ lặp lại độ chính xác trung gian 27 3.2 Bào chế pellet nhân 28 3.3 Bào chế pellet verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài 30 3.3.1 Đánh giá trình giải phóng verapamil hydroclorid từ viên đối chiếu 30 3.3.2 Khảo sát sơ cơng thức màng bao kiểm sốt giải phóng 31 3.3.3 Khảo sát ảnh hưởng màng bao cách ly 33 3.3.4 Xây dựng công thức màng bao kiểm soát giải phóng cho pellet verapamil giải phóng kéo dài 34 3.4 Quy hoạch thực nghiệm và tối ưu hóa công thức bào chế pellet verapamil giải phóng kéo dài 38 3.4.1 Quy hoạch thực nghiệm 38 3.4.2 Tối ưu hóa công thức 44 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 49 TÀI LIỆU THAM KHẢO 50 DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT BCS : Biopharmaceutics classification system (Hệ thống phân loại sinh dược học) CT : Công thức DBP : Dibuthyl phthalat DĐVN : Dược điển Việt Nam ĐHT : Độ hòa tan EC : Ethylcellulose EtOH : Ethanol GPKD : Giải phóng kéo dài HPMC : Hydroxypropyl methylcellulose KSGP : Kiểm sốt giải phóng PEG : Polyethylen glycol RSD : Relative standard deviation (Độ lệch chuẩn tương đối) SD : Standard deviation (Độ lệch chuẩn) SEM : Scanning electron microscope (Kính hiển vi điện tử quét) SKD : Sinh khả dụng TB : Trung bình TD : Tá dược USP : United States Pharmacopeia (Dược điển mỹ) VĐC : Viên đối chiếu VRM : Verapamil hydroclorid DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Một số biệt dược verapamil lưu hành thị trường Bảng 2.1 Các nguyên liệu, hóa chất sử dụng nghiên cứu 15 Bảng 2.2.Thành phần công thức bào chế pellet verapamil nhân 16 Bảng 2.3 Thành phần màng bao cách ly 17 Bảng 2.4 Thành phần dự kiến màng bao kiểm sốt giải phóng 18 Bảng 2.5 Yêu cầu giải phóng dược chất từ pellet verapamil giải phóng kéo dài 23 Bảng 2.6 Các biến phụ thuộc yêu cầu 24 Bảng 3.1 Kết đánh giá tính đặc hiệu (n=3) 26 Bảng 3.2 Kết đánh giá tính tuyến tính 26 Bảng 3.3 Kết đánh giá độ 27 Bảng 3.4 Kết đánh giá độ lặp lại độ xác trung gian 27 Bảng 3.5 Thành phần pellet nhân 28 Bảng 3.6 Kết thử hòa tan pellet nhân (%, TB±SD, n=3) 29 Bảng 3.7 Đề xuất số tiêu chất lượng cho pellet nhân 30 Bảng 3.8 Kết độ hòa tan viên đối chiếu (%, TB±SD, n=3) 30 Bảng 3.9 Thành phần công thức màng bao kiểm sốt giải phóng CT1 31 Bảng 3.10 Kết độ hòa tan mẫu pellet CT1 32 Bảng 3.11 Các cơng thức màng bao thay đởi chất hóa dẻo 32 Bảng 3.12 Kết độ hòa tan pellet sau bao màng cách ly (%, TB±SD, n=3) 33 Bảng 3.13 Các công thức màng bao thay đổi lượng HPMC E5 34 Bảng 3.14 Các công thức màng bao thay đởi chất hóa dẻo 35 Bảng 3.15 Công thức màng bao thay đổi tỉ lệ DBP 36 Bảng 3.16 Kết thử hòa tan mẫu pellet CT1.9.1 (%, TB±SD, n=3) 37 Bảng 3.17 Các công thức khảo sát ảnh hưởng độ dày màng bao 38 Bảng 3.18 Hiệu suất bao phim CT 1.5, CT 1.10, CT 1.11 38 Bảng 3.19 Biến độc lập mức giá trị 39 Bảng 3.20 Thiết kế thí nghiệm 39 Bảng 3.21 Bảng ANOVA 40 Bảng 3.22 Bảng hệ số phương trình hồi quy 40 Bảng 3.23 Biến phụ thuộc điều kiện 44 Bảng 3.24 Giá trị biến đầu vào biến đầu dự đoán 44 Bảng 3.25 Kết đánh giá số tiêu chất lượng pellet kiểm soát giải phóng giải phóng kéo dài theo cơng thức tối ưu (%, TB±SD, n=3) 45 Bảng 3.26 Kết độ hòa tan pellet kiểm sốt giải phóng pellet giải phóng kéo dài theo công thức tối ưu (%, TB±SD, n=3) 45 Bảng 3.27 Mức độ chênh lệch giá trị thực tế giá trị dự đốn theo mơ hình 46 Bảng 3.28 Giá trị AIC R2 hiệu chỉnh theo mơ hình động học giải phóng dược chất 46 Bảng 3.29 Đề xuất số tiêu chất lượng pellet verapamil hydroclorid 48 giải phóng kéo dài 48 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo verapamil hydroclorid Hình 1.2 Công thức cấu tạo ethylcellulose Hình 3.1 Độ hòa tan pellet nhân 29 Hình 3.2 Độ hòa tan viên đối chiếu 30 Hình 3.3 Độ hịa tan mẫu pellet CT1 viên đối chiếu 32 Hình 3.4 Độ hịa tan pellet bao màng bao cách ly 34 Hình 3.5 Độ hịa tan mẫu pellet thay đổi lượng HPMC E5 pH 1,2 34 Hình 3.6 Độ hịa tan mẫu pellet thay đởi chất hóa dẻo 35 Hình 3.7 Đồ thị giải phóng verapamil từ mẫu thay đởi chất hóa dẻo 36 Hình 3.8 Độ hòa tan mẫu pellet CT 1.9.1 viên đối chiếu 37 Hình 3.9 Đồ thị giải phóng verapamil từ mẫu viên thay đởi độ dày màng bao 38 Hình 3.10 Ảnh hưởng yếu tố đầu vào đến Y1 41 Hình 3.11 Ảnh hưởng yếu tố đầu vào đến Y2 41 Hình 3.12 Ảnh hưởng yếu tố đầu vào đến Y3 42 Hình 3.13 Ảnh hưởng yếu tố đầu vào đến Y4 42 Hình 3.14 Ảnh hưởng yếu tố đầu vào đến giá trị f2 pH 4,5 43 Hình 3.15 Ảnh hưởng yếu tố đầu vào đến giá trị f2 pH 6,8 43 Hình 3.16 Độ hịa tan viên đối chiếu pellet giải phóng kéo dài 45 Hình 3.17 Một số hình ảnh chụp SEM pellet kiểm sốt giải phóng 47 ĐẶT VẤN ĐỀ Theo khuyến cáo hội tim mạch học quốc gia Việt Nam năm 2018, tần suất tăng huyết áp không ngừng gia tăng giới nước ta Trên toàn cầu có khoảng tỷ người tăng huyết áp Đây nguyên nhân hàng đầu gây tử vong sớm yếu tố nguy suy tim, rung nhĩ, bệnh thận mạn… Hầu hết bệnh nhân tăng huyết áp cần điều trị thuốc hạ áp với thay đởi lối sống để đạt hiệu kiểm sốt tối ưu [7] Verapamil (VRM) thuốc điều trị tăng huyết áp [7], thuộc nhóm thuốc chẹn kênh calci, sử dụng điều trị tăng huyết áp, đau thắt ngực rối loạn nhịp tim Mặc dù verapamil hấp thu hồn tồn qua đường tiêu hóa (khoảng 90%), sinh khả dụng đạt khoảng 20% chuyển hóa bước đầu qua gan, thời gian bán thải ngắn (2-8 giờ), nên cần phải sử dụng thường xuyên để có hiệu [1] Do việc bào chế dạng giải phóng kéo dài (GPKD) verapamil có ý nghĩa điều trị tính ưu việt so với dạng quy ước như: trì nồng độ dược chất (DC) máu phạm vi điều trị khoảng thời gian dài nên giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, nâng cao hiệu điều trị, đảm bảo kinh tế Các dạng thuốc kéo dài đặc biệt hay dùng trường hợp điều trị bệnh mạn tính địi hỏi người bệnh phải dùng thuốc thường xuyên kéo dài bệnh tim mạch, cao huyết áp, viêm khớp [10] Trên giới, có nhiều nghiên cứu verapamil với dạng bào chế khác như: viên nén giải phóng kéo dài theo chế cốt, viên thẩm thấu, viên nổi, viên nang chứa pellet giải phóng kéo dài… Ở Việt Nam, dạng thuốc VRM giải phóng kéo dài nghiên cứu chưa có nhà sản xuất bào chế dạng giải phóng kéo dài verapamil Vì đề tài “Ứng dụng quy hoạch thực nghiệm xây dựng công thức pellet verapamil giải phóng kéo dài” tiến hành với mục tiêu sau: Khảo sát ảnh hưởng số yếu tố thuộc màng bao kiểm sốt giải phóng đến độ hịa tan pellet verapamil giải phóng kéo dài Ứng dụng quy hoạch thực nghiệm tối ưu hóa cơng thức bào chế pellet verapamil giải phóng kéo dài 24 ... ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI *** ĐÀM THỊ ĐỊNH Mã sinh viên: 1501092 ỨNG DỤNG QUY HOẠCH THỰC NGHIỆM TRONG XÂY DỰNG CƠNG THỨC PELLET VERAPAMIL GIẢI PHĨNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người... lượng pellet kiểm sốt giải phóng giải phóng kéo dài theo cơng thức tối ưu (%, TB±SD, n=3) 45 Bảng 3.26 Kết độ hòa tan pellet kiểm sốt giải phóng pellet giải phóng kéo dài theo công thức tối... nang chứa pellet giải phóng kéo dài? ?? Ở Việt Nam, dạng thuốc VRM giải phóng kéo dài nghiên cứu chưa có nhà sản xuất bào chế dạng giải phóng kéo dài verapamil Vì đề tài ? ?Ứng dụng quy hoạch thực nghiệm