Dự đoán tác dụng ức chế xanthin oxidase của cao chiết từ quả cần tây thông qua phổ hấp thụ uv vis

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ VIẾT HỒNG DỰ ĐỐN TÁC DỤNG ỨC CHẾ XANTHIN OXIDASE CỦA CAO CHIẾT TỪ QUẢ CẦN TÂY THÔNG QUA PHỔ HẤP THỤ UV-VIS KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2020 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ VIẾT HOÀNG Mã sinh viên: 1501184 DỰ ĐOÁN TÁC DỤNG ỨC CHẾ XANTHIN OXIDASE CỦA CAO CHIẾT TỪ QUẢ CẦN TÂY THÔNG QUA PHỔ HẤP THỤ UV-VIS KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: ThS Nguyễn Văn Phương PGS.TS Nguyễn Thu Hằng Nơi thực hiện: Bộ môn Dược liệu HÀ NỘI - 2020 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, em xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu toàn thể thầy giáo, cô giáo Trường Đại học Dược Hà Nội dạy dỗ truyền đạt cho em kiến thức, kĩ để trở thành dược sĩ tương lai tạo điều kiện thuận lợi giúp em thực khóa luận tốt nghiệp trường Với lịng kính trọng biết ơn sâu sắc, em xin chân thành gửi lời cảm ơn tới PGS.TS Nguyễn Thu Hằng (Bộ môn Dược liệu - Trường Đại học Dược Hà Nội), người dìu dắt em vào đường nghiên cứu khoa học; tận tình bảo, hướng dẫn cho em từ bước đầu tiên; giành nhiều thời gian vàng ngọc để hướng dẫn em viết chỉnh sửa từ điều nhỏ Những buổi hướng dẫn cô không cho em nhiều kiến thức, kỹ kinh nghiệm nghiên cứu khoa học, mà dạy em kinh nghiệm sống, đạo đức nghề nghiệp, giúp em trưởng thành học tập, công việc sống Em xin gửi lời cảm ơn chân thành sâu sắc tới ThS Nguyễn Văn Phương (Bộ môn Dược liệu - Trường Đại học Dược Hà Nội), người thầy trực tiếp hướng dẫn em suốt q trình nghiên cứu hồn thành khóa luận tốt nghiệp; người anh thân thương hết lòng em; khơng quản ngại khó khăn, vất vả tận tình dạy, rèn giũa cho em nhiều kỹ năng, kinh nghiệm nghiên cứu; người tận tình dẫn dắt em đến với kiến thức mơ hình tốn học thuật tốn học máy, tảng xuyên suốt khóa luận Em xin cảm ơn thầy cô Bộ môn Dược liệu tạo điều kiện thuận lợi, giúp đỡ em trình thực đề tài Mình xin gửi lời cảm ơn đến bạn, em sinh viên nhóm nghiên cứu, đặc biệt hai bạn Ngơ Minh Khoa Lê Thị Trang giúp đỡ nhiều giai đoạn chuẩn bị ngun liệu, giúp hồn thành đề tài tiến độ Cuối cùng, xin cảm ơn bố mẹ sinh thành, nuôi dạy nên người; cảm ơn cảm ơn chị gái, em trai; cảm ơn anh chị em, bạn bè động viên, khích lệ, theo dõi em suốt trình học tập thực khóa luận Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày tháng năm 2020 Sinh viên Lê Viết Hoàng MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan cần tây cần tây 1.1.1 Đặc điểm thực vật phân bố loài Apium graveolens L 1.1.2 Thành phần hóa học 1.1.3 Tác dụng sinh học 1.2 Tổng quan mối quan hệ liệu phổ-tác dụng 1.2.1 Khái niệm nguyên lý chung 1.2.2 Các bước xây dựng đánh giá mơ hình 10 1.2.3 Tổng quan phương pháp học máy .12 1.2.4 Tình hình nghiên cứu ứng dụng mơ hình liệu phổ-tác dụng để dự đoán tác dụng dịch chiết/cao chiết dược liệu 14 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.1 Nguyên liệu, thiết bị .16 2.1.1 Nguyên liệu .16 2.1.2 Hóa chất, thiết bị phần mềm .16 2.2 Nội dung nghiên cứu 17 2.3 Phương pháp nghiên cứu 17 2.3.1 Chuẩn bị sở liệu .17 2.3.2 Xây dựng mơ hình 20 2.3.3 Phương pháp đánh giá mô hình .26 2.3.4 Phương pháp kiểm định mơ hình thực nghiệm 27 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 28 3.1 Chuẩn bị sở liệu xử lý số liệu 28 3.2 Xây dựng mô hình .31 3.2.1 Thiết kế tập huấn luyện tập kiểm nghiệm 31 3.2.2 Kết xây dựng mơ hình .31 3.3 Lựa chọn mơ hình có chất lượng tốt kiểm định lại thực nghiệm 38 CHƯƠNG BÀN LUẬN 40 4.1 Về phát triển mơ hình liệu phổ-tác dụng 40 4.2 Tính nghiên cứu .43 4.3 Về kết xây dựng mơ hình 44 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .47 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Viết tắt ANN CART CE Tiếng Anh Tiếng Việt Artificial Neural Networks mạng neuron nhân tạo Classification & Regression Tree phân loại hồi quy Capillary Electrophoresis điện di mao quản sở liệu CSDL DMSO Dimethyl sulfoxide dimethyl sulfoxide GA Genetic Algorithm thuật toán di truyền GC Gas Chromatography sắc ký khí GC/MS HPLC HPTLC HSCCC Gas Chromatography-Mass Spectrometry High Performance Liquid Chromatography High-performance thin-layer Chromatography High-Speed Counter-Current Chromatography sắc ký khí kết hợp khối phổ sắc ký lỏng hiệu cao sắc ký lớp mỏng hiệu cao sắc ký ngược dòng tốc độ cao The half maximal inhibitory nồng độ ức chế 50% hoạt tính concentration enzym ICA Independent Component Analysis phân tích thành phần độc lập kNN k-Nearest Neighbors k hàng xóm gần MAD Mean absolute deviation độ lệch tuyệt đối trung bình Machine learning học máy Multiple Linear Regression hồi quy đa biến tuyến tính Mass spectrometry khối phổ Nuclear magnetic resonance cộng hưởng từ hạt nhân IC50 ML MLR MS NMR NSAIDs Non-steroidal anti-inflammatory drugs thuốc chống viêm không steroid PCA Principal Component Analysis phân tích thành phần PLS Partial Least Squares bình phương tối thiểu phần Quantitative Composition- mối quan hệ định lượng thành Activity Relationships phần-tác dụng Root Mean Squared Error sai số trung bình bình phương RSM Response surface methodology phương pháp bề mặt đáp ứng RSS Residual Sum of Squares tổng bình phương phần dư SVR Support vector regression phương pháp vector hỗ trợ TCM Traditional Chinese medicines TLC Thin layer chromatography QCAR RMSE UPLC XO Ultra Performacnce Liquid Chromatography xanthine oxidase thuốc y học cổ truyền Trung Quốc sắc ký lớp mỏng sắc ký lỏng siêu hiệu xanthin oxidase DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 1.1 Các hợp chất flavonoid cần tây 3.1 Điều kiện chiết xuất 17 mẫu cao cần tây 28 3.2 Độ hấp thụ bước sóng giá trị IC50 17 mẫu cao cần tây 30 3.3 Hệ số tương quan chéo biến 31 3.4 Kết dự đốn nội mơ hình M18 34 3.5 Kết dự đốn ngoại mơ hình M18 34 3.6 Kết khảo sát ảnh hưởng thông số C, ε γ lên chất lượng mơ hình 35 3.7 Kết dự đốn nội mơ hình M23 36 3.8 Kết dự đốn ngoại mơ hình M23 36 3.9 Thông số thống kê mô hình M1, M18, M23, M44 38 3.10 Kết kiểm định mơ hình thực nghiệm in vitro 39 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 1.2 2.1 2.2 Tên hình Khung cấu trúc flavonoid cần tây Sơ đồ tóm tắt bước xây dựng mơ hình mối quan hệ liệu phổ-tác dụng Sơ đồ tóm tắt quy trình chiết xuất cao cần tây Sơ đồ quy trình đánh giá tác dụng ức chế XO cao cần tây Trang 11 18 20 2.3 Cấu trúc quy trình học neuron nhân tạo (ANN) 22 2.4 Vai trò momentum mạng neuron nhân tạo 23 2.5 Vai trò tốc độ học mạng neuron nhân tạo 24 3.1 Phổ hấp thụ UV-Vis 17 mẫu cao cần tây 29 3.2 Ảnh hưởng thông số tốc độ học, momentum số neuron lớp ẩn lên chất lượng mơ hình 33 Đồ thị biểu diễn thay đổi thông số chất lượng mô hình 3.3 theo giá trị k 37 Đồ thị biểu diễn tương quan giá trị LogIC50 dự đoán 3.4 LogIC50 thực tế tập huấn luyện 37 ĐẶT VẤN ĐỀ Trong q trình chuyển hóa purin thể, xanthin oxidase (XO) enzym chìa khóa xúc tác cho phản ứng oxy hóa hypoxanthin thành xanthin xanthin thành acid uric Hoạt động mức enzym dẫn đến tăng sinh tổng hợp acid uric, nguyên nhân dẫn đến nhiều bệnh lý có bệnh gút [65], [69] Các chất ức chế XO làm giảm nồng độ acid uric máu, sử dụng lâm sàng để điều trị bệnh gút Rất nhiều hợp chất chứng minh hoạt tính ức chế XO, đáng ý hợp chất nhóm flavonoid [62] Hiện nay, cao chiết từ cần tây (Apium graveolens L.) với thành phần flavonoid chiết xuất theo quy trình tác giả Nguyễn Thu Hằng cộng chứng minh có tác dụng hạ acid uric thơng qua đường ức chế XO thực nghiệm [4], [5], [63] Các nghiên cứu flavonoid nhóm hoạt chất cao chiết từ cần tây [13] tác dụng ức chế XO cao cần tây kết hợp nhiều flavonoid [87] Sản xuất thuốc thảo dược trình phức tạp từ nguyên liệu ban đầu thường thông qua trình chiết xuất thu bán thành phẩm cao chiết Cao chiết chuẩn hóa tiếp tục bào chế thành sản phẩm cuối dược phẩm Do đó, chất lượng cao bán thành phẩm đóng vai trò định đến chất lượng hiệu điều trị thuốc thảo dược Với cao chiết từ cần tây, hàm lượng flavonoid toàn phần tiêu chất lượng quan trọng, xác định phương pháp quang phổ hấp thụ UV-Vis dựa độ hấp thụ dung dịch mẫu thử bước sóng cực đại (λmax) Tuy nhiên, hiệu điều trị cao cần tây tác dụng hiệp đồng tổng hợp nhiều thành phần cao mang lại [34], [84], [89], giá trị hàm lượng flavonoid tồn phần tính tốn từ độ hấp thụ UV-Vis bước sóng (λmax) kết tính theo flavonoid (apigenin) nên giá trị chưa thực phản ánh đầy đủ thông tin thành phần flavonoid chất lượng cao cần tây Vì vậy, cần thiết phải tìm kiếm công cụ khác phản ánh đầy đủ thành phần flavonoid cao cần tây, từ ứng dụng công cụ việc tiêu chuẩn hóa kiểm nghiệm, giúp đảm bảo chất lượng tác dụng cao cần tây Một hướng tiếp cận để kiểm soát chất lượng thuốc thảo dược đề xuất nhà nghiên cứu Trung Quốc mối quan hệ định lượng liệu phổ-tác dụng (Spectrum-Effect Relationship) với mục tiêu xây dựng mối tương quan với mẫu thử sử dụng để tính tốn dự đốn tác dụng mẫu thử, làm giảm khác biệt tác dụng dự đoán mẫu thử khác làm giảm ý nghĩa dự đốn mơ hình Do đó, nhóm nghiên cứu tiến hành khảo sát để lựa chọn giá trị k cho chất lượng mơ hình tốt Kết cho thấy, mơ hình có chất lượng tốt k = với hệ số tương quan R2 = 0,7251 Khi đó, giá trị logIC50 dự đốn từ mơ hình kết trung bình mẫu tập huấn luyện có đặc điểm gần giống mẫu thử Tuy nhiên, với sở liệu không lớn cộng với giá trị k hàng xóm nhỏ, việc sử dụng phương pháp kNN cho thấy nhiều điểm hạn chế Đánh giá chung chất lượng mơ hình xây dựng cho thấy có khác biệt kết chất lượng huấn luyện khả dự đốn Có thể thấy chất lượng mơ hình xây dựng phương pháp MLR kNN thấp, phương pháp cịn lại cho mơ hình có chất lượng tốt rõ rệt với khả dự đoán tương đương Từ kết đánh giá chất lượng mơ hình xây dựng được, mơ hình biểu thị mối quan hệ định lượng giá trị độ hấp thụ UV-Vis tác dụng ức chế xanthin oxidase cao chiết từ cần tây xây dựng thành công phương pháp mạng neuron nhân tạo (ANN) Kết cho thấy mơ hình M18 xây dựng phương pháp ANN có chất lượng tốt, khả dự đốn thực nghiệm có độ xác cao (độ xác dự đoán 99,13%) Như vậy, giả thuyết mối quan hệ phổ hấp thụ UVVis tác dụng ức chế XO mẫu cao cần tây kiểm chứng Mơ hình M18 ứng dụng để dự đoán tác dụng ức chế XO mẫu cao cần tây thông qua giá trị độ hấp thụ bước sóng 46 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN Sau thực hiện, khóa luận hoàn thành mục tiêu đề thu số kết sau: Xây dựng mơ hình định lượng biểu thị mối quan hệ giá trị độ hấp thụ UV-Vis tác dụng ức chế XO mẫu cao cần tây phương pháp mạng neuron nhân tạo (ANN) với thông số: số neuron lớp ẩn = 3, tốc độ học = 0,4 momentum = 0,3 Đánh giá chất lượng mơ hình cho thấy mơ hình có chất lượng tốt với hệ số tương quan cao R2 = 0,9709, sai số nhỏ (MAD = 0,0601, RMSE = 0,0801), độ xác dự đốn tập huấn luyện tập kiểm nghiệm tương ứng 97,28% 98,35% Khả dự đốn mơ hình thực nghiệm in vitro cho độ xác lên tới 99,13% Như vậy, ứng dụng mơ hình để dự đoán tác dụng ức chế XO mẫu cao cần tây thông qua phổ hấp thụ UV-Vis KIẾN NGHỊ Từ kết thu được, nhóm nghiên cứu đề xuất số ý kiến sau:  Ứng dụng mơ hình xây dựng vào dự đốn tác dụng ức chế XO in vitro mẫu cao cần tây - dạng bán thành phẩm trình bào chế dược phẩm nguồn gốc từ cần tây, góp phần đánh giá kiểm soát chất lượng cao chiết cần tây  Mở rộng sở liệu đầu vào phổ hấp thụ UV-Vis tác dụng ức chế XO mẫu thử thành phẩm dược phẩm nguồn gốc cần tây Đây sở nhằm ứng dụng mơ hình xây dựng trở thành cơng cụ để đánh giá tác dụng kiểm soát chất lượng dược phẩm nguồn gốc từ cần tây 47 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt Bộ Y tế (2018), Dược điển Việt Nam V, Nhà xuất Y học, Hà Nội Võ Văn Chi (2012), Từ điển thuốc Việt Nam, tập 1, Nhà xuất Y học, Hà Nội Nguyễn Thùy Dương, Nguyễn Thu Hằng (2016), “Đánh giá tác dụng chống viêm giảm đau hạt cần tây động vật thực nghiệm”, Tạp chí Dược học, 56(10), tr 24-27 Nguyễn Thu Hằng cộng (2014), “Định lượng flavonoid hạt cần tây phương pháp đo quang”, Tạp chí Nghiên cứu Dược Thơng tin thuốc, 8(4), tr 25-28 Nguyễn Thu Hằng, Nguyễn Thùy Dương, Nguyễn Thanh Tùng (2014), “Nghiên cứu tác dụng ức chế enzym xanthin oxidase in vitro cần tây (Apium graveolens L.)”, Tạp chí Dược học, 54(4), tr 67-71 Nguyễn Thu Hằng, Nguyễn Thị Hồng Vân (2014), “Nghiên cứu ảnh hưởng in vitro dịch chiết hạt cần tây ngưng tập tiểu cầu q trình đơng máu”, Tạp chí Nghiên cứu Dược Thơng tin thuốc, 5(1), tr 25-28 Nguyễn Văn Phương, Ngô Minh Khoa, Lê Thị Trang, Nguyễn Thu Hằng (2019), “Nghiên cứu tối ưu hóa quy trình chiết xuất flavonoid từ hạt cần tây”, Tạp chí dược liệu, 1(24), tr 47-52 Vũ Hữu Tiệp (2018), Machine learning bản, NXB Khoa học Kỹ thuật, Hà Nội Viện Dược liệu (2004), Cây thuốc động vật làm thuốc Việt Nam, tập 2, NXB Khoa học Kỹ thuật, Hà Nội, tr 566 Tài liệu tiếng Anh 10 Ahluwalin, V.K et al, (19988), “Furanocoumarin glucosides from the seed of Apium graveolens”, Phytochemistry, 27(4), pp 1181-1183 11 Alaerts, G.; Dejaegher, B.; Smeyers-Verbeke, J.; Vander Heyden, Y (2010), “Recent Developments in Chromatographic Fingerprints from Herbal Products: Set-Up and Data Analysis Comb”, Chem High Throughput Screen, 13, pp 900922 12 Al-Sa'aidi, A (2012), “Antioxidant activity of n-butanol extract of celery (Apium graveolens) seed in streptozotocin-induced diabetic male rats”, Research in Pharmaceutical Biotechnology, 4(2), pp 24-29 13 Asif, H M., et al (2011), “Monograph of Apium graveolens Linn.”, Journal of Medicinal plants research, Vol 5(8), pp 1494-1496 14 Baananou, S., Bouftira, I., Mahmoud, A., Boukef, K., Marongiu, B., & Boughattas, N A (2013), “Antiulcerogenic and antibacterial activities of Apium graveolens essential oil and extract”, Natural Product Research, 27(12), pp 1075-1083 15 Battaglia, B., Angelone, M., Vera, E., Basini, G., Bussolati, S., Paci, Ramoni, R (2019), “Clinical Effects of the Extract of the Seeds of the Indian Celery Apium graveolens In Horses Affected by Chronic Osteoarthritis”, Animals, 9(8), pp 585 16 Beck, J J., & Chou, S.-C (2007), “The Structural Diversity of Phthalides from the Apiaceae”, Journal of Natural Products, 70(5), pp 891-900 17 Blum, W., Galbraith, P L., Henn, H.-W., & Niss, M (Eds.) (2007) “Modelling and Applications in Mathematics Education”, New ICMI Study Series 18 Boonruamkaew, P., et al (2017), “Apium graveolens extract influences mood and cognition in healthy mice”, Journal of Natural Medicines, 71(3), pp 492-505 19 Brian D Ripley, (1996), Pattern recognition and neural networks Cambridge university press 20 British Herbal Medicine Association (1996), British Herbal Pharmacopoeia, Dorset, UK 21 Carbonell, J G., Michalski, R S., & Mitchell, T M (1983), “AN OVERVIEW OF MACHINE LEARNING”, Machine Learning, pp 3-23 22 Cherng, J.-M., Chiang, et al (2008), “Immunomodulatory activities of common vegetables and spices of Umbelliferae and its related coumarins and flavonoids”, Food Chemistry, 106(3), pp 944-950 23 Darnag, R., Minaoui, B., & Fakir, M (2017), “QSAR models for prediction study of HIV protease inhibitors using support vector machines, neural networks and multiple linear regression”, Arabian Journal of Chemistry, 10, pp S600-S608 24 Daszykowski, M., Vander Heyden, Y., & Walczak, B (2007), “Robust partial least squares model for prediction of green tea antioxidant capacity from chromatograms.” Journal of Chromatography A, 1176(1-2), pp.12-18 25 De Souza MR, de Paula CA, Pereira de Resende ML, et al., (2012), “Pharmacological basis for use of Lychnophora trichocarpha in gouty arthritis: anti-hyperuricemic and anti-inflammatory effects of its extract, fraction and constituents”, J Ethnopharmacol, 142, pp 845-850 26 Dodge, Y (2003), The Oxford Dictionary of Statistical Terms, OUP 27 Doha A Mohamed, Sahar Y (2008), “Evalution of anti-gout activity of some plant food extracts”, Pol J Food Nutr Sci, 58(3) 28 Dolati, K., Rakhshandeh, H., Golestani, M., Forouzanfar, F., Sadeghnia, R., & Sadeghnia, H R (2018), “Inhibitory Effects of Apium graveolens on Xanthine Oxidase Activity and Serum Uric Acid Levels in Hyperuricemic Mice”, Preventive Nutrition and Food Science, 23(2), pp.127-133 29 Dumarey, M., Smets, I., & Vander Heyden, Y (2010), “Prediction and interpretation of the antioxidant capacity of green tea from dissimilar chromatographic fingerprints.”, Journal of Chromatography B, 878(28), pp 27332740 30 Ehiabhi, O S., Edet, U U., Walker, T M., Schmidt, J M., Setzer, W N., Ogunwande, I A., Ekundayo, O (2006), “Constituents of Essential Oils of Apium graveolens L., Allium cepa L., and Voacanga africana Staph from Nigeria”, Journal of Essential Oil Bearing Plants, 9(2), pp.126-132 31 Froufe, H J C., Abreu, R M V., & Ferreira, I C F R (2009), “A QCAR model for predicting antioxidant activity of wild mushrooms”, SAR and QSAR in Environmental Research, 20(5-6), pp 579–590 32 Gao, L.-L., Zhou, C.-X., Song, X.-F., Fan, K.-W., & Li, F.-R (2013), “Inhibition Effects of Celery Seed Extract on Human Stomach Cancer Cell Lines Hs746T”, Frontier and Future Development of Information Technology in Medicine and Education, pp 2553-2560 33 Gramatica P (2007), "Principles of QSAR models validation: internal and external", Molecular Informatics, 26(5), pp.694-701 34 Hansch C., Maloney P P., et al (1962), "Correlation of biological activity of phenoxyacetic acids with Hammett substituent constants and partition coefficients", Nature, 194(4824), pp.178-180 35 Hu, X.Y.; Liu, M.H.; Sun, Q.; Zhang, S.J.; Jiang, L (2013), “Spectrum-effect relationship of antibacterial extracts from Isatidis Radix”, Chin Tradit Herb Drugs, 44, pp 1615–1620 36 Jason Brownlee (2013), A Tour of Machine Learning Algorithms, Machine Learning Mastery 37 Jiang, J.-L., Zhang, et al (2013), “Composition-activity relationship modeling to predict the antitumor activity for quality control of curcuminoids from Curcuma longa L (turmeric)”, Anal Methods, 5(3), pp 641-647 38 Karegowda, A G., Jayaram, M A., & Manjunath, A S (2010), “Feature subset selection problem using wrapper approach in supervised learning”, International journal of Computer applications, 1(7), 13-17 39 Kohavi, R., & John, G H (1997), “Wrappers for feature subset selection”, Artificial Intelligence, 97(1-2), pp.273-324 40 Kong, W.J.; Zhao, Y.L.; Shan, L.M.; Xiao, X.H.; Guo, W.Y (2008), “Investigation on the spectrum-effect relationships of EtOAc extract from Radix Isatidis based on HPLC fingerprints and microcalorimetry”, J Chromatogr B, 871, pp 109-114 41 Li, P.; Qi, L.W.; Liu, E.H.; Zhou, J.L.; Wen, X.D (2008), “Analysis of Chinese herbal medicines with holistic approaches and integrated evaluation models”, Trends Anal Chem, 27, pp 66-77 42 Li, R.; Yan, Z.Y.; Li, W.J.; Xu, T.; Tan, R.A.; Pan, L.; Li, Y.M.; Ma, Y.L, (2002), “The establishment of chromatographic pharmacodynamics”, Educ Chin Med, 21, pp 62 43 Li, Y.; Ma, L.; Shen, P.; Gong, M.X (2011), “Spectrum-effect relationships between HPLC fingerprints and antiendotoxin activity of chloroform extract from Isatidis Radix”, Chin Pharm J, 46, pp 741-744 44 Li, Y.F.; Cheng, Y.Y.; Fan, X.H (2010), “A strategy for multidimensional spectrum-effect relationship of traditional Chinese medicine”, Chin J Nat Med, 8, pp 167-170 45 Li, Z.J.; Zhou, L.; Gulnar D.W.; Siafu A.B (2012), “Grey relational analysis on fingerprint characteristics of different eluted parts of Euphorbia humifusa and antifungal effect”, China J Chin Mater Med, 37, pp 580-584 46 Liang, Y.Z.; Xie, P.S.; Chan, K, (2004), “Quality control of herbal medicines”, J Chromatogr B, 812, pp 53-70 47 Lin CM, Chen CS, Chen CT, Liang YC, Lin JK (2002), “Molecular modeling of flavonoids that inhibits xanthine oxidase”, Biochem Biophys Res Commun, 294, pp 167-172 48 Lin, L.-Z., Lu, S., & Harnly, J M (2007) “Detection and Quantification of Glycosylated Flavonoid Malonates in Celery, Chinese Celery, and Celery Seed by LC-DAD-ESI/MS”, Journal of Agricultural and Food Chemistry, 55(4), pp.13211326 49 Liu, Q., Zhu, H., Liu, C., Jean, D., Huang, S., ElZarrad, M K.,… Wang, Y (2020), “Application of Machine Learning in Drug Development and Regulation: Current Status and Future Potential”, Clinical Pharmacology & Therapeutics 50 Liu, Y.J.; Wang, Q.; Jiang, M.; Li, H.Y.; Zou, M.J.; Bai, G (2012), “Screening of effective components for inhibition of tyrosinase activity in rhubarb based on spectrum-efficiency-structure-activity relationship”, Chin Tradit Herb Drugs, 43, pp 2120–2126 51 Lucio-Gutiérrez, J R., Garza-Juárez, et al (2012), “Multi-wavelength highperformance liquid chromatographic fingerprints and chemometrics to predict the antioxidant activity of Turnera diffusa as part of its quality control.”, Journal of Chromatography A, 1235, pp.68-76 52 Mansi Kamal, et al ( 2009), "Hypolipidemic Effects of Seed Extract of Celery (Apium graveolens) in Rats", Pharmacognosy Magazine, 5(20), pp 301-305 53 Mao, X.L.; Qin, Y.; Cai, J.; Zheng, J.M.; YE, Y.H.; Liu, H.G.; Huang, S.S (2013), “Infrared fingerprint of Zathoxylum nitidum and its effect on inhibition of tumor cell”, J Infrared Millim Waves, 32, pp 91–96 54 Marongiu, B., Piras, A., Porcedda, S., Falconieri, D., Maxia, A., Frau, M A., Salgueiro, L (2013), “Isolation of the volatile fraction from Apium graveolens L (Apiaceae) by supercritical carbon dioxide extraction and hydrodistillation: Chemical composition and antifungal activity”, Natural Product Research, 27(17), pp.1521-1527 55 Martin T M., Harten P., et al (2012), "Does rational selection of training and test sets improve the outcome of QSAR modeling?", Journal of Chemical Information and Modeling, 52(10), pp.2570-2578 56 Mazimba, O (2017), “Umbelliferone: Sources, chemistry and bioactivities review”, Bulletin of Faculty of Pharmacy, Cairo University, 55(2), pp 223-232 57 Menglan , S et al (2005), " Apiaceae (Umbelliferae)", in Flora of China 14, pp 1-205 58 Mofavvaz, S., Sohrabi, M R., & Nezamzadeh-Ejhieh, A (2017), “New model for prediction binary mixture of antihistamine decongestant using artificial neural networks and least squares support vector machine by spectrophotometry method”, Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy, 182, pp 105–115 59 Momin RA, Nair MG (2001), "Mosquitocidal, nematicidal, and antifungal compounds from L seeds.", J Agric Food Chem, 49(1), pp 142-145 60 Nantasenamat C., Isarankura-Na-Ayudhya C., et al (2009), "A practical overview of quantitative structure-activity relationship", EXCLI J, 8(7), pp.7488 61 Nguyen T T M., Awale S., et al (2004), "Xanthine oxidase inhibitory activity of Vietnamese medicinal plants", Biological and Pharmaceutical Bulletin, 27(9), pp.1414-1421 62 Nguyen Thu Hang et al (2014), "Pharmacognostic study of Apium graveolens L seeds", J Med Mater, 19(3), pp 173-177 63 Nguyen Thuy Duong et al ( 2014), “Anti- hyperuricemic effects and inhibitory activity of liver xanthine oxidase by Apium graveolens seeds in potassium oxonate mice”, J Med Mater., 19(5), pp 303-306 64 Noro T., Oda Y., et al (1983), "Inhibitors of xanthine oxidase from the flowers and buds of Daphne genkwa", Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 31(11), pp.3984-3987 65 Ojha R., Singh J., et al (2017), "An updated patent review: xanthine oxidase inhibitors for the treatment of hyperuricemia and gout (2011-2015)", Expert opinion on therapeutic patents, 27(3), pp.311-345 66 Popović, M., Kaurinović, B., Trivić, S., Mimica-Dukić, N., & Bursać, M (2006), “Effect of celery (Apium graveolens) extracts on some biochemical parameters of oxidative Stress in mice treated with carbon tetrachloride”, Phytotherapy Research, 20(7),pp 531-537 67 Powanda, M C., Whitehouse, M W., & Rainsford, K D (2015), “Celery Seed and Related Extracts with Antiarthritic, Antiulcer, and Antimicrobial Activities”, Novel Natural Products: Therapeutic Effects in Pain, Arthritis and GastroIntestinal Diseases, pp.133-153 68 Ramezani, M., Nasri, S., & Yassa, N (2009), “Antinociceptive and antiinflammatory effects of isolated fractions from Apium graveolens seeds in mice”, Pharmaceutical Biology, 47(8), pp 740-743 69 Richette P., et al (2010), “Gout”, The lancet, 9711 (375), pp 318-328 70 Roy K et al (2015) "Understanding the basic of qsar for applications in pharmaceutical sciences and risk assessment", Academic press 71 Saleh, N A M., El-Negoumy, S I., El-Hadidi, M N., & Hosni, H A (1983) “Comparative study of the flavonoids of some local members of the umbelliferae”, Phytochemistry, 22(6), pp 1417-1420 72 Shen, Q.R.; Huang, H.X.; Wang, H.H.; Cao, L.J.; Feng, K.; Ye, Y.H.; Liu, H.G.(2011), “Study on chromatography-efficacy relation of Zanthoxylum nitidum on gastric cancer cells”, China J Chin Mater Med, 36, pp 2693–2696 73 Sowbhagya, H B (2013), “Chemistry, Technology, and Nutraceutical Functions of Celery (Apium graveolens L.): An Overview”, Critical Reviews in Food Science and Nutrition, 54(3), pp 389-398 74 Sun, Q.; Ma, L.; Li, L.; Hu, X.Y.; Jiang, L.; Xiao, X.H (2012) ,” “Spectrumactivity relationship of hemagglutination components in Isatidis Radix”, Chin Tradit Herb Drugs, 43, pp 125-130 75 Tang, J., Zhang, Y., Hartman, T G., Rosen, R T., & Ho, C T (1990), “Free and glycosidically bound volatile compounds in fresh celery (Apium graveolens L.)”, Journal of Agricultural and Food Chemistry, 38(10), pp 1937-1940 76 Tashakori-Sabzevar, F., Ramezani, M., Hosseinzadeh, H., Parizadeh, S M R., Movassaghi, A R., Ghorbani, A., & Mohajeri, S A (2016), “Protective and hypoglycemic effects of celery seed on streptozotocin-induced diabetic rats: experimental and histopathological evaluation”, Acta Diabetologica, 53(4), pp 609-619 77 Tropsha A., Golbraikh A (2007), "Predictive QSAR modeling workflow, model applicability domains, and virtual screening", Current pharmaceutical design, 13(34), pp.3494-3504 78 Tropsha, A (2009), “Quantitative structure activity relationships and QSAR Based Virtual Screening Virtual screening QSAR based, Complexity Complexity QSAR based and Challenges of Modern”, Encyclopedia of Complexity and Systems Science, pp 7071-7088 79 Van Nederkassel, A M., et al (2005), “Prediction of total green tea antioxidant capacity from chromatograms by multivariate modeling”, Journal of Chromatography A, 1096(1-2), pp.177-186 80 Veerasamy R., Rajak H., et al (2011), "Validation of QSAR models-strategies and importance", International Journal of Drug Design & Discovery, 3, pp.511-519 81 Wang Y, Zhang G, Pan J, Gong D (2015), “Novel insights into the inhibitory mechanism of kaempferol on xanthine oxidase”, J Agric Food Chem, 63, pp 526534 82 Wang, H.H.; Liu, H.G.; Huang, H.X.; Liu, L.M.; Shen, Q.R.; Cao, L.J (2011), “Studies on chromatogram-effect relation of Zanthoxylum nitidum (Roxb.) DC on tumor cell line HeLa”, Pharmacol Clin Chin Mater Med 2011, 27, pp.84–89 83 Wang, W.J., et al (2005), “Determination of the spread parameter in the Gaussian kernel for classification and regression”, Neurocomputing, 55, pp 643-663 84 Wang, Y., Wang, X., & Cheng, Y (2006), “A Computational Approach to Botanical Drug Design by Modeling Quantitative Composition-activity Relationship”, Chemical Biology Drug Design, 68(3),pp 166-172 85 World Health Organization - WHO (2000), General Guidelines for Methodologies on Research and Evaluation of Traditional Medicine 86 Xu, G.-L., Xie, M., Yang, X.-Y., Song, Y., Yan, C., Yang, Y., … She, G.-M (2014), “Spectrum-Effect Relationships as a Systematic Approach to Traditional Chinese Medicine Research: Current Status and Future Perspectives”, Molecules, 19(11), pp 17897-17925 87 Xue, T (2003), “Studying Traditional Chinese Medicine”, Science, 300(5620), pp.740-741 88 Yan J, Zhang G, Hu Y, Ma Y (2013), “Effect of luteolin on xanthine oxidase: inhibition kinetics and interaction mechanism merging with docking simulation”, Food Chem, 141, pp 3766-3773 89 Yan, S.-K., Lin, Z.-Y., Dai, W.-X., Shi, Q.-R., Liu, X.-H., Jin, H.-Z., & Zhang, W.-D (2010), “Chemometrics-based approach to modeling quantitative composition-activity relationships for Radix Tinosporae”, Interdisciplinary Sciences: Computational Life Sciences, 2(3), pp 221-227 90 Yao, Y., Sang, W., Zhou, M., & Ren, G (2010), “Phenolic Composition and Antioxidant Activities of 11 Celery Cultivars”, Journal of Food Science, 75(1), C9-C13 91 Yee L C., Wei Y C (2012), "Current modeling methods used in QSAR/QSPR", Statistical modelling of molecular descriptors in QSAR/QSPR, 2, pp.1-31 92 Zhang, L.J.; Guan, J.; Liu, L.J (2010), “Preliminary exploration of antitumor pprofile-effect of fresh rejuvenated fruits of Juglans Mandshurica”, Prog Mod Biomed, 10, pp 751–752 93 Zhao, Y.L.; Cao, L.; Wang, J.B.; Jin C.; Xiao, X.H (2005), “Study on the n-BuOH extracts fingerprint chromatography and bacteriostatic activity of Radix Isatis and correlation analysis”, Chin Tradit Pat Med, 28, pp 1079–1082 94 Zhou, J.L.; Qi, L.W.; Li, P (2008), “Quality control of Chinese herbal medicines with chromatographic fingerprints”, Chin J Chromatogr, 26, pp 153-159 95 Zhou, K., Zhao, F., Liu, Z., Zhuang, Y., Chen, L., & Qiu, F (2009), “Triterpenoids and Flavonoids from Celery (Apium graveolens)”, Journal of Natural Products, 72(9), pp 1563-1567 96 Zhu, S.T.; Lei, P., et al (2009), “Grey relational analysis fingerprint and hemostatic function of Rheum palmatum L.”, Cent South Pharm, 7, pp 55-58 PHỤ LỤC Độ hấp thụ UV-Vis 17 mẫu cao cần tây mẫu cao kiểm định giải bước sóng 190-500 nm Độ hấp thụ (A x 1000) Bước MC MC MC MC MC MC MC MC MC MC MC MC MC MC MC MC MC Mẫu cao sóng (nm) _1 _2 _3 _4 _5 _6 _7 _8 _9 _10 _11 _12 _13 _14 _15 _16 _17 kiểm định 190 72 148 85 90 93 163 77 180 115 132 149 148 126 77 129 154 161 117 195 79 142 100 117 120 143 106 154 126 140 139 158 154 115 147 191 153 162 200 91 170 97 127 131 211 101 171 137 168 114 160 234 88 146 173 172 171 205 104 207 105 162 167 203 116 224 176 205 161 168 208 113 200 215 190 164 210 128 153 109 152 156 212 128 185 128 149 168 185 209 123 173 207 174 173 215 107 160 122 168 194 219 152 224 204 198 159 179 215 147 221 249 217 178 220 139 254 168 190 195 261 185 277 277 254 213 263 263 191 254 290 217 237 225 187 281 364 209 214 290 216 294 310 294 255 261 285 208 319 338 259 265 230 361 471 1028 376 387 493 427 569 494 494 486 459 560 331 474 515 516 460 235 872 883 1065 817 840 1077 937 1227 1001 1098 1060 1065 1209 932 999 1119 1029 1028 240 832 800 938 851 875 1048 918 1235 993 1119 1011 1038 1127 913 972 1052 1043 1050 245 739 686 856 817 840 934 838 1112 922 1047 880 915 958 913 855 918 954 985 250 683 609 827 801 824 854 786 1046 883 1007 802 846 858 859 788 840 905 945 255 668 578 818 812 835 830 769 1032 881 1010 775 822 819 848 766 813 895 947 260 670 580 817 829 852 840 766 1033 890 1030 773 817 809 852 765 808 902 962 265 676 594 800 842 866 860 768 1031 897 1045 777 815 807 856 766 808 907 977 270 669 594 743 828 851 859 752 1020 764 795 787 836 748 790 886 958 992 878 Độ hấp thụ (A x 1000) Bước MC MC MC MC MC MC MC MC MC MC MC MC MC MC MC MC MC Mẫu cao sóng (nm) _1 _2 _3 _4 _5 _6 _7 _8 _9 _10 _11 _12 _13 _14 _15 _16 _17 kiểm định 275 631 573 713 778 800 827 711 903 825 945 721 742 735 782 698 740 828 892 280 600 543 681 735 755 783 678 842 780 882 685 704 694 739 660 703 785 837 285 571 503 646 697 728 729 648 796 740 822 650 671 658 701 627 669 749 788 290 542 467 617 660 678 681 613 755 700 772 616 638 624 663 595 636 713 744 295 517 443 594 629 646 648 583 721 667 737 588 608 595 632 567 608 683 708 300 499 425 580 606 623 623 560 694 642 709 567 586 571 608 547 587 661 681 305 489 409 575 591 607 601 548 677 625 687 551 571 555 593 532 572 646 661 310 483 394 566 582 598 582 542 668 613 672 542 562 545 585 525 565 638 649 315 474 382 554 569 585 566 535 657 599 657 531 551 534 575 514 554 626 638 320 461 371 539 554 569 551 526 644 583 641 518 538 522 561 503 542 613 624 325 445 360 518 534 549 535 514 629 563 623 502 523 507 545 489 527 595 608 330 425 347 488 510 524 515 496 610 538 602 479 504 488 524 470 508 571 588 335 396 332 455 476 489 489 471 584 506 575 450 477 462 496 444 482 539 560 340 365 315 430 441 453 464 441 557 473 551 419 447 435 465 418 452 505 528 345 342 305 415 417 429 448 419 542 452 538 396 426 415 444 398 432 484 507 350 329 301 406 407 418 440 404 535 441 535 385 414 406 433 387 421 473 497 355 323 303 402 406 417 440 395 537 440 542 382 411 404 431 385 419 472 496 360 321 309 399 412 424 447 389 547 446 558 385 412 407 433 387 421 477 500 365 322 318 399 421 433 458 384 562 457 579 391 415 414 440 393 428 486 510 Độ hấp thụ (A x 1000) Bước MC MC MC MC MC MC MC MC MC MC MC MC MC MC MC MC MC Mẫu cao sóng (nm) _1 _2 _3 _4 _5 _6 _7 _8 _9 _10 _11 _12 _13 _14 _15 _16 _17 kiểm định 370 325 329 401 435 447 473 381 581 470 605 401 422 424 449 402 437 499 523 375 330 342 404 447 460 489 379 600 484 633 411 430 435 459 411 446 512 537 380 336 359 408 465 479 509 377 624 501 665 424 438 449 470 424 460 529 558 385 342 371 409 479 492 526 376 644 515 694 435 446 461 479 434 470 543 576 390 346 382 409 489 503 536 375 660 525 714 442 452 468 487 441 475 552 588 395 347 386 403 493 507 540 373 668 528 725 444 453 469 488 443 476 555 594 400 342 383 389 489 505 534 364 664 523 722 439 446 464 482 438 470 549 590 405 330 371 367 475 488 516 350 645 508 701 424 432 449 466 424 456 532 575 410 313 351 339 448 461 486 329 612 481 663 400 409 424 440 401 432 504 544 415 288 323 305 413 425 446 304 567 445 611 368 378 391 406 370 401 467 502 420 259 289 267 370 380 396 273 509 401 546 330 340 351 365 333 364 421 450 425 225 250 228 322 331 341 239 445 352 473 297 298 305 319 290 321 370 392 430 191 212 190 271 279 288 205 377 301 398 243 254 259 271 246 278 317 331 435 159 177 154 224 230 239 172 312 252 328 202 212 215 225 204 235 265 272 440 128 147 123 180 185 194 142 250 207 263 163 172 174 182 165 196 218 220 445 101 121 96 141 145 157 115 195 167 207 131 137 137 144 130 161 176 174 450 78 100 76 108 111 127 92 150 132 160 102 107 107 113 102 131 141 134 455 61 84 60 83 86 103 75 114 106 124 81 84 83 88 80 108 113 104 460 47 70 47 64 65 86 61 87 85 96 64 66 65 68 62 90 92 81 Độ hấp thụ (A x 1000) Bước MC MC MC MC MC MC MC MC MC MC MC MC MC MC MC MC MC Mẫu cao sóng (nm) _1 _2 _3 _4 _5 _6 _7 _8 _9 _10 _11 _12 _13 _14 _15 _16 _17 kiểm định 465 37 60 38 48 50 71 51 67 70 75 52 53 52 54 49 76 75 64 470 29 52 32 38 39 60 43 52 59 59 42 44 41 43 39 62 64 51 475 25 46 28 31 32 52 37 42 50 48 35 37 35 37 33 60 55 41 480 21 41 24 26 26 44 33 35 44 40 30 31 29 31 28 54 49 35 485 18 37 22 22 22 39 30 30 40 34 27 28 25 28 25 50 45 29 490 16 33 20 18 19 35 27 26 36 30 24 25 23 24 22 47 41 25 495 14 31 19 16 17 32 26 24 33 26 22 23 21 23 20 44 38 23 500 13 28 17 14 15 29 24 22 31 24 20 21 18 21 18 43 36 21 ... lượng dịch chiết /cao chiết dược liệu [84], [86] Do đó, đề tài ? ?Dự đốn tác dụng ức chế xanthin oxidase cao chiết từ cần tây thông qua phổ hấp thụ UV-Vis? ?? thực với hai mục tiêu: Xây dựng mô hình... xanthin oxidase xác định phổ hấp thụ UV-Vis mẫu cao cần tây chiết xuất  Nội dung Xây dựng mơ hình thể mối quan hệ phổ hấp thụ UV-Vis tác dụng ức chế XO cao cần tây, sử dụng phương pháp: Hồi quy... [9], [22] 1.1.3 Tác dụng sinh học 1.1.3.1 Tác dụng hạ acid uric ức chế xanthin oxidase Tác dụng ức chế enzym xanthin oxidase dịch chiết ethanol toàn phần phân đoạn dịch chiết từ cần tây đánh giá