Nghiên cứu nâng cao khả năng sinh tổng hợp vancomyxin của xạ khuẩn streptomyces orientalis 4912

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - Chu Thanh Bình NGHIÊN CỨU NÂNG CAO KHẢ NĂNG SINH TỔNG HỢP VANCOMYXIN CỦA XẠ KHUẨN STREPTOMYCES orientalis 4912 LUẬN VĂN THẠC SĨ SINH HỌC Hà Nội – Năm 2012 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - Chu Thanh Bình NGHIÊN CỨU NÂNG CAO KHẢ NĂNG SINH TỔNG HỢP VANCOMYXIN CỦA XẠ KHUẨN STREPTOMYCES orientalis 4912 Chuyên ngành: Vi sinh vật học Mã số: 60 42 40 LUẬN VĂN THẠC SĨ SINH HỌC NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: TS NGUYỄN PHƢƠNG NHUỆ Hà Nội – Năm 2012 Lời cảm ơn Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới PGS TS Lê Gia Hy, TS Nguyễn Phương Nhuệ, Viện Công nghệ sinh học, Viện Khoa học Công nghệ Việt Nam, hướng cho ý tưởng khoa học, tận tình hướng dẫn, truyền đạt kiến thức, giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho tơi hồn thành luận văn Tơi xin chân thành cảm ơn TS Phí Quyết Tiến – trưởng phịng cán Phịng Cơng nghệ lên men, Viện Công nghệ sinh học giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho suốt trình nghiên cứu Tơi xin trân trọng cảm ơn thày cô giáo Khoa Sinh học, Bộ môn Vi sinh vật học – Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội tạo điều kiện cho tơi hồn thành khóa học Tơi xin trân trọng cảm ơn Phân viện Công nghệ sinh học – Trung tâm Nhiệt đới Việt – Nga tạo điều kiện cho tơi hồn thành khóa học luận văn Tôi xin cảm ơn hỗ trợ kinh phí đề tài: “Nghiên cứu xây dựng quy trình sản xuất vancomyxin hydrochlorid công suất kg/mẻ” mã số 032/2012/HĐĐTCNHD, thuộc “Chương trình nghiên cứu khoa học cơng nghệ trọng điểm quốc gia phát triển cơng nghiệp Hóa dược đến năm 2020” Cuối cùng, tơi xin tỏ lịng biết ơn đến gia đình bè bạn, người ln bên tơi, động viên, góp ý tạo điều kiện tốt cho suốt thời gian học tập nghiên cứu Chu Thanh Bình MỤC LỤC Lời cảm ơn ………………………………………………………… Mục lục ……………………………………………………………….…… Danh mục ký hiệu, chữ viết tắt…………………………………… Danh mục bảng ………………………………………………………… Danh mục hình vẽ, đồ thị……………………………………………… MỞ ĐẦU …………………………………………………………… …… CHƢƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU…………………………… … 1.1 Chất kháng sinh vancomyxin ………………………………………… 1.1.1 Lịch sử phát triển kháng sinh vancomyxin………………………… 1.1.2 Đặc tính vancomyxin 1.1.3 Cơ chế kháng khuẩn vancomyxin………………………………… 1.1.4 Ứng dụng điều trị bệnh vancomyxin……………………… 1.2 Streptomyces orientalis yếu tố ảnh hƣởng đến sinh tổng hợp vancomyxin … 1.2.1 Streptomyces orientalis 1.2.2 Sinh tổng hợp vancomyxin xạ khuẩn……………………………… 1.2.3 Nghiên cứu qui trình cơng nghệ sản xuất vancomyxin ……………… 11 1.3 Nghiên cứu trì nâng cao hiệu suất chủng giống sản xuất vancomyxin……………………… ……………………………… 14 1.4 Tình hình nghiên cứu sản xuất vancomyxin…… ……… 18 CHƢƠNG VẬT LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ……… 21 2.1 Vật liệu .……………… …………………………………………… 21 2.1.1 Chủng giống vi sinh vật ………………………………………… 21 2.1.2 Hoá chất …………………………………………………………… 21 2.1.3 Thiết bị ……………………………………………………………… 21 2.1.4 Môi trƣờng …………………………………………………………… 22 2.1.5 Các dung dịch đệm 24 2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu …… …………………………………… 24 2.2.1 Bảo quản giống ……………………………………………………… 24 2.2.2 Xác định đặc điểm sinh học ………………………………… 25 2.2.3 Xác định sinh khối ………………………………………………… 25 2.2.4 Xác định hoạt tính kháng sinh……………………………………… 25 2.2.5 Phƣơng pháp lên men 26 2.2.6 Phƣơng pháp phá vỡ tế bào sóng siêu âm 28 2.2.7 Thu nhận tế bào trần xạ khuẩn………………………………………… 28 2.2.8 Nghiên cứu nâng cao hiệu suất sinh kháng sinh xử lý UV N‟ metyl-N -nitro-N-Nitrosoguanidin (MNNG)………………………… 29 2.2.9 Xây dựng đƣờng cong sống sót……………………………………… 30 2.2.10 Xác định biến đổi hình thái khuẩn lạc hoạt tính kháng sinh… 30 CHƢƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN…………………………… 32 3.1 Đặc điểm sinh học chủng Streptomyces orientalis 4912 32 3.1.1 Đặc điểm nuôi cấy…………………………………………………… 32 3.1.2 Đặc điểm hình thái…………………………………………………… 33 3.2 Khả sinh tổng hợp kháng sinh chủng S orientalis 4912 34 3.3 Nâng cao hoạt tính kháng sinh chủng S orientalis 4912……… 36 3.3.1 Thu nhận bào tử tế bào trần từ chủng S.orientalis 4912……………… 36 3.3.2 Nâng cao HTKS chủng S orientalis 4912 phƣơng pháp gây đột ‟ biến dùng tia UV N-metyl-N -nitro-N-Nitrosoguanidin (MNNG)…………………………………………………………………… 40 3.4 Một số đặc điểm sinh học biến chủng Streptomyces orientalis 491281- 61……………………………………………… 46 3.5 Tối ƣu hóa quy trình lên men biến chủng S orientalis 4912-81-61… 48 3.5.1 Lựa chọn môi trƣờng nhân giống…………………………………… 48 3.5.2 Lựa chọn môi trƣờng lên men……………………………………… 48 3.5.3 Các yếu tố ảnh hƣởng đến trình sinh tổng hợp vancomyxin biến chủng S orientalis 4912-81-61…………………………………… 48 3.5.4 Biến động trình lên men sinh tổng hợp vancomyxin biến chủng S orientalis 4912-81-61 thiết bị lên men Bioflo………… 57 KẾT LUẬN 58 TÀI LIỆU THAM KHẢO………………………………………………… 59 DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tên bảng 1.1 Phổ kháng khuẩn vancomyxin 3.1 Đặc điểm nuôi cấy chủng S orientalis 491 3.2 Hoạt tính kháng khuẩn chủng S orientalis 3.3 Ảnh hƣởng nồng độ lysozym tới khả orientalis 4912 3.4 Ảnh hƣởng nồng độ glyxin tới khả tạ orientalis 4912 3.5 Ảnh hƣởng nồng độ MNNG tới khả orientalis 4912 3.6 Ảnh hƣởng pH xử lý MNNG tới chủng S orientalis 4912 3.7 Ảnh hƣởng thời gian xử lý MNNG tớ chủng S orientalis 4912 3.8 Sự biến đổi hình thái khuẩn lạc chủng S o lý UV MNNG 3.9 Kết lên men biến chủng sau đột biế 3.10 Một số đặc điểm sinh học biến chủng S or 3.11 Khả sinh trƣởng biến chủng S orien số môi trƣờng 3.12 Ảnh hƣởng nguồn cacbon đến khả si biến chủng S orientalis 4912-81-61 3.13 Ảnh hƣởng nguồn nitơ đến khả sinh biến chủng S orientalis 4912-81-61 3.14 Ảnh hƣởng bột đậu tƣơng, glucoza đƣờng sinh tổng hợp vancomyxxin biến chủng 81-61 3.15 Ảnh hƣởng CaCl2 đến khả sinh tổng hợ biến chủng S orientalis 4912-81-61 3.16 Ảnh hƣởng CuSO4 đến khả sinh tổng hợ biến chủng S orientalis 4912-81-61 3.17 Ảnh hƣởng pH, nhiệt độ, tỷ lệ giống đến khả n vancomyxin biến chủng S orientalis 4912-81- 3.18 Ảnh hƣởng oxy hòa tan tới sinh trƣởng vancomyxin biến chủng S.orientalis 4912-81-6 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình Tên hình 1.1 Cấu trúc hóa học vancomyxin 1.2 Các bƣớc công thành tế bào vi khuẩn v 1.3 Quá trình tổng hợp vancomyxin tế bào x 3.1 Khuẩn lạc chủng S orientalis 4912 M 3.2 Hình dạng bào tử chủng S orientalis 4912 3.3 Hình dạng khuẩn ty chuỗi bào tử chủng 3.4 Hoạt tính kháng sinh kháng B subtilis ATCC orientalis 4912 3.5 Tế bào trần chủng S orientalis kính hiển v 3.6 Ảnh hƣởng thời gian nuôi cấy tới khả chủng S orientalis 4912 3.7 Ảnh hƣởng thời gian xử lý lysozym tới kh chủng S orientalis 4912 3.8 Khả sống sót tế bào trần bào tử củ xử lý UV MNNG 3.9 Hình dạng khuẩn lạc chủng S orientalis 49 UV tế bào trần 3.10 HTKS biến chủng nhận đƣợc sau gây 3.11 Khuẩn lạc biến chủng S orientalis 4912-8 orientalis 4912 (B) 3.12 Ảnh hƣởng độ thơng khí tới khả sinh biến chủng S orientalis 4912-81-61 3.13 Biến động trình lên men sinh tổng hợp van chủng S orientalis 4912-81-61 thiết bị Bio DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT BT Bào tử CKS Chất kháng sinh CMC Cacboxyl metyl xenluloza ĐKVVK Đƣờng kính vịng vơ khuẩn HTKS Hoạt tính kháng sinh KS Kháng sinh KTCC Khuẩn ty chất KTKS Khuẩn ty khí sinh MNNG N-metyl-N‟-nitro-N-nitrosoguanidin MT Môi trƣờng SK Sinh khối SKK Sinh khối khô SS Tế bào sống sót TBT Tế bào trần VSV Vi sinh vật MỞ ĐẦU Theo thống kê, Việt Nam thuộc vào nƣớc nhập thuốc nhiều giới, hàng năm khoảng 350-400 triệu USD, kháng sinh chiếm thị phần tiêu thụ cao Dự kiến đến năm 2020, nƣớc cần năm 1,5 tỷ USD tiền thuốc, kháng sinh chiếm 30% Theo Quyết định số 61/2007/QĐ- TTg ngày 07/5/2007 Thủ tƣớng Chính phủ phê duyệt “Chương trình Nghiên cứu khoa học công nghệ trọng điểm quốc gia phát triển cơng nghệ hóa dược đến năm 2020” mục tiêu chƣơng trình là: “Nghiên cứu tạo cơng nghệ có chất lƣợng cao phù hợp với điều kiện sản xuất nƣớc, làm chủ ứng dụng cơng nghệ đại nƣớc ngồi, tiến tới chủ động việc sản xuất thuốc chữa bệnh nƣớc” Do vậy, việc nghiên cứu ứng dụng công nghệ sinh học tiên tiến, phù hợp với điều kiện kinh tế, nhằm phát triển sản xuất kháng sinh Việt Nam cần thiết Vancomyxin nguyên liệu để nghiên cứu tạo loại kháng sinh bán tổng hợp với đặc tính chữa bệnh cao chọn lọc Chất kháng sinh đƣợc sản xuất nhờ xạ khuẩn Streptomyces orientalis Việc nâng cao khả sinh kháng sinh vancomyxin chủng hạ giá thành sản phẩm cần thiết Do vậy, tiến hành nghiên cứu đề tài:“Nghiên cứu nâng cao khả sinh tổng hợp vancomyxin xạ khuẩn Streptomyces orientalis” với nội dung nhƣ sau: Nghiên cứu đặc điểm sinh học chủng S orientalis Nghiên cứu nâng cao hoạt tính kháng sinh chủng S orientalis Nghiên cứu tối ƣu môi trƣờng điều kiện lên men chủng S orientalis 10 69 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Bộ Khoa học Công nghệ (2003), Báo cáo tổng kết đề tài KC 04 -09: “Nghiên cứu áp dụng công nghệ sản xuất kháng sinh hiệu cao nguyên liệu nước”, Hà Nội Egorov N X (1976), Thực tập vi sinh vật học (Nguyễn Lân Dũng dịch), Nhà xuất Khoa học Kỹ thuật, Hà Nội Vi Thị Đoan Chính (2000), Nghiên cứu nâng cao họat tính kháng sinh chủng Streptomyces rimosus R77 Streptomyces hygroscopicus 5820 kỹ thuật dung hợp tế bào trần, Luận án tiến sỹ sinh học, Hà Nội Tiếng Anh Alfonso R G (2000), The Science and Practice of Pharmacy, Lippicatt Willium & Wilkins Allen N E., Nicas T I (2003), “Mechanism of action of oritavancin and related glycopeptide antibiotics”, FEMS Microbiology Reviews 26, pp 511- 532 Anne J., Mellaert L V., Eyssen H (1990), “Optimum conditions for efficient transformation of Streptomyces venezuelae protoplasts”, Applied Microbiology and Biotechnology 32 (4), pp 431-435 Anupama M., Narayana K J P., Vijayalakshmi M (2007), “Screening of Streptomyces purpeofuscus for antimicrobial metabolites”, Research Journal of Microbiology 2(12), pp 992-994 Atta H M., Dabour S M., Desoukey S G (2009), “Sparsomycin antibiotic production by Streptomyces Sp AZ-NIOFD1: Taxonomy, fermentation, purification and biological activities”, American-Eurasian Journal Agricultural and Environment Science 5(3), pp 368-377 Ayar-Kayali H., Tarhan L (2006), “Vancomycin antibiotic production and TCA-glyoxalate pathways depending on the glucose concentration in 70 Amycolatopsis orientalis”, Enzyme and Microbial Technology 38, pp 727– 734 10 Bates J (1997), “Epidemiology of vancomycin – resistant enterococci in the community and the relevance of farm animals to human infection”, Journal of Hospital Infection 37, pp 89-101 11 Bergey’s Manual of Systematic Bacteriology (1989), Williams & Wilkins, Baltimore, USA, Vol 12 Carneiro-da-Cunha M G., de Filho J L L., de Campos-Takaki G M (2002), “Protoplast formation and regeneration from Streptomyces clavuligerus NRRL 3585 and clavulanic acid production”, Brazilian Journal of Microbiology 33, pp 347-351 13 Chilukuri S P S., Tutika S R., Pulipaka S N H R R., Uppuleti V P (2002), “Assay of vancomycin and dotabumin using sodium metaperiodate”, Microchimica Acta 140, pp 109-118 14 Demain A L (1981), “Industrial Microbiology”, Science 214, pp 987-995 15 Derek J H (2006), “Production of antibiotics fermentation”, In: Ratledge C., B Kristiansen eds., Basic Biotechnology, Cambridge University Press, th Cambridge, , pp 518-534 16 Diana J., Visky D., Roets E., Hoogmartens J (2003), “Development and validation of an improved method for the analysis of vancomycin by liquid chromatography, Selective of reversed-phase column towards vancomycin components”, Journal of Chromatography I 996, pp 115-131 17 Dunstan G H., Avignone-Rosa C., Langley D., Bushell M E (2000), “The vancomycin biosynthetic pathway is induced in oxygenlimited Amycolatopsis orientalis (ATCC 19795) cultures that not produce antibiotic”, Enzyme and Microbial Technology 27, pp 502-510 18 Farber B B (1984), “Vancomycin: Renewed interest in an old drug”, Europe Journal Clinical Microbiology 3, pp 1-3 71 19 Garrity G M., Bell J A and Lilburn T G (2004), “Taxonomic outline of the prokaryotes”, In: Bergey’s manual of the systematic bacteriology, Williams & Wilkins, Baltimore, USA, nd edition 20 Heck A J R., Bonnici P J., Breukink E., Morris D., Wills M (2001), “Modification and inhibition of vancomycin group antibiotics by formaldehyde and acetaldethyde”, European Journal of Organic Chemistry 7(4), pp.910-916 21 Hilgendor P., Heiser V., Diekmann H., Thoma M (1987), “Constant dissoved oxygen concentrations in cephlosporin C fermentation: Applicability of different controllers and effect on fermentation parameters”, Applied Microbiology and Biotechnology 27, pp 247-251 22 Holder I A., Neely A N (1998), “Vancomycin resistant enterococci”, Bunrs 24, pp 389-391 23 Hopwood D A (2007), Streptomyces in nature and medicine, Oxford University Press, New York, pp 8-28 24 Hopwood D A., Bibb M J., Chater K F, Kieser T., Bruton C J., Kieser H M., Lydiate D J., Smith C P., Ward J M (1985), Genetic manipulation of Streptomyces, A laboratory manual, F Crowe & Sons, Norwich, England, pp 35 – 41 25 Hyun H H, Jung H M., Kim S Y., Lee J K., Yoo S R (2001), “Amycolatopsis orientalis mutant strain producing vancomycin and fermentation method of vancomycin using the same”, Korean Patent 0421712 26 Ismail A (2006), “Numerical assessment of mycelium color in classification of some Streptomyces isolates”, International Journal of Agriculture  Biology 8(6), pp 872-875 27 Jensen S E and Demain A L (1995), “Beta-lactams”, Genetics and biochemistry of antibiotics production, Butterworth-Heinemann, Newton, Mass, pp 239-268 72 28 Johnson J L H., Yalkowsky S H (2006), “Refomulation of a new vancomycin analog: An example of the importance of buffer species and strength”, American Association of Pharmaceutical Science Technology 7(1), Article 5, pp 1-5 29 Cu Jung H M., Kim S Y., Hyun H H., Lee J K (2002), “Ca 2+ 2+ and supplementation augments vancomycin production by Amycolatoppsis orientalis”, Biotechnology Letters 24, pp 293 – 296 30 Jung H M., Kim S Y., Moon H J., Oh D K., Lee J K (2007), “Optimization of culture conditions and scale-up to pilot and plant scale for vancomycin production by Amycolatopsis orientalis”, Applied Microbiology Biotechnology 77, pp 789-795 31 Kampfer P., Kroppenstedt R M., Dott W (1991), “A numerical classification of the genera Streptomyces and Streptoverticillium using miniaturized physiological test”, Journal of Genetic Microbiology 137, pp.1831-1891 32 Kim K S., Cho N Y., Pai H S., Ryu D D Y (1983), “Mutagenesis of Micromonospora rosaria by using protoplasts and mycelia fragments”, Applied and Environmental Microbiology 46(3), pp 689-693 33 Kim S Y., Kim D S., Jung H M., Lee J K (2008), “Mutant strain of Amycolaptosis orientalis and process for preparing vancomycin hydrochloride”, European patent application EP 1959006A1 34 Koch A L (2003), “Bacterial wall as target for attack: Past, Present, and Future research”, Clinical Microbiology Reviews 16, pp 673-687 35 Kothe H.W., Vohis G., Kroppenstedt R M and Henssen A (1989), “A taxonomic study of Mycolateless, wall chemotype IV Actinomyces”, Systematic Applied Microbiology 12, pp 61-69 36 Lawrence M T (2001), Current Medical Diagnosis and Treatment, Mc Graw Hill, USA 37 Lessard I A D., Pratt S D., Mccafferty D G., Bussiere D E., Hutchins C., Wanner B L., Waslch L K (1998), “Homologs of the vancomycin 73 resistance D-Ala- D-Ala dipeptidase Van X in Sreptomyces toyocaensis, Escherichia coli and Synechicystis: attributes of catalytic efficiency, stereoselectivity and regulation with implication for function”, Chemistry & Biology 5(9), pp 489-504 38 Martins R A., Giumarães L M, Pambukian C R., Tonso A., Facciotti M C R., Schmidell W (2004), „„The effect of dissolved oxygen concentration control on cell growth and antibiotic retamycin production in Streptomyces olindensis S20 fermentations”, Brazilian Journal of Chemical engineering 21(2), pp 185-192 39 Matsushima P., McHenney M A., Baltz R H (1987), "Efficient transformation of Amycolatopsis orientalis (Nocardia orientalis) protoplasts by Streptomyces plasmids”, Journal of Bacteriology 169, pp 2298-2300 40 McCornick M H., McGuire J M and L (1962), “Vancomycin and method for its preparation”, US Patent 622264 41 Mclntyre J J., Bull A T., and Bunch A W (1996), “Vancomycin production in batch and continuous culture”, Biotechnology and Bioengineering 49, pp 412-420 42 Mclntyre J J., Bunch A W., and Bull A T (1999), “Vancomycin production is enhanced in chemostat culture with biomass-recycle”, Biotechnology and Bioengineering 62, pp 576-582 43 Mulichak A M., Losey H C., Walsh C T., Garavito R M (2001), “Structure of the UDP-Glucosyltransferase GtfB that modifies the heptapeptide aglycone in the biosythesis of vancomycin group antibiotics”, Structure 9, pp 547-557 44 Nagarajan R (1991), “Antibacterial activities and modes of action of vancomycin and related glycopeptides”, Antimicrobiology Agents Chemotherapy 35, pp 605-609 74 45 Nagy M., Miklos J., Istvan F., Ilona V., Geza K., Viola M., Andrasi A., Laszlo K., Gabriella Z., Marta S nee Z., Endre K., Agnes U., Mihaly G (1993), “Process for the preparation of vancomycin”, US patent 5223413 46 Narayana K J P., Prabhakar P., Vijayalakshmi M., Venkateswarlu Y., Krishna P S J (2008), “Study on bioactive compounds from Streptomyces sp ANU 6277”, Polish Journal of Microbiology 57(1), pp 35-39 47 Padma P N., Rao A B., Yadav J S., Reddy G (2002), “Optimization of fermentation conditions for production of glycopeptide antibiotic vancomycin by Amycolatopsis orientalis”, Applied Biochemistry and Biotechnology 103, pp 395-406 48 Peter F S (2000), “Fermentation technology”, In: Walker J M., Rapley R., Molecular Biology and Biotechnology, Royal Society of Chemistry th Publishing, Cambridge, , pp 1-24 49 Punita M., Pradeep S., Subir K (2005), “A comparative evalution of oxygen mass transfer and broth viscosity using Cephalosporin C production as a case strategy”, World Journal of Microbiology and Biotechnology 21, pp 525-530 50 Radhakrishnan M., Balaji S., Balagurunathan R (2007), “Thermotolerant actinomycetes from the Himalayan mountain-antagonistic potential, characterization and identification of selected strains”, Malaysian Applied Biology 36 (1), pp 59-65 51 Robert E.W H., Daniel S C (1999), “Peptide antibiotics”, Antimicrobial agents and chemotherapy 43, pp 1317 – 1323 52 Sahin N., Ugur A (2003), “Investigation of the Antimicrobial Activity of Some Streptomyces Isolates”, Turkey Journal Biology 27, pp 79-84 53 Sattur A P., Lee J H., Song K B., Panda T., Kim C H., Rhee S K., Gokul B (2000), “Analytical techniques for vancomycin”, Biotechnology Bioprocess Engineering 5, pp 153-158 75 54 Schmidt F R (2005), “Optimization and scale up of industrial fermentation processes”, Applied Microbiology Biotechnology (●), pp 1-11 55 Sherling, E.B and D.Gottlieb (1966), “Methods for characterization of Streptomyces species”, International Journal of Systematic Bacteriology 16(3), pp 313-340 56 Srinivasan A., Dick J.D., and Perl T.M (2002), “Vancomycin resistance in staphylococci”, Clinical Microbiology Reviews 15 (3), pp 430438 57 Staroske T and William D H (1998), “Synthesis of covalent head to tail dimers of vancomycin”, Tetrahedron Letters 39, pp 4917 – 4920 58 Sussmuth R D (2006), “The chemistry and biology of vancomycin and other glycopeptide antibiotic derivatives” In: Liang X T., Fang W S., eds, Medicinal chemistry of bioactive natural products, John Wiley & Sons, Inc., New Jersey, pp 35-52 59 Tarhan L and Ayarkayali H (2005), “Variations of vancomycin production by Amycolatopsis orientalis depending on the glucose and glycerol concentrations as carbon sources”, Trakya University Journal Science, Turkey (2), pp 108-115 60 The Columbia Electronic Encyclopedia (2007), Production of th Antibiotics, Columbia University Press, 61 Tresner H D., Backus E J (1963), “System of color wheels for Streptomycete taxonomy”, Applied Microbiology 11, pp 335-338 62 Vila M M D C., Salomao A A., Tubino M (2008), “Flow injection analysis of vancomycin”, Ecletica Quimica 33(2), pp 62-72 63 Vladimir B (1975), Methods in Enzymology, The University of Leningrad, Leningrad, VXLIII, pp 100-123 64 Yan H., Cheng X and He B (1998), “Calculation of concentrations of equilibrum components in an vitro activity test of vancomycin antibiotics and the possible mode of action”, Biophysical Chemistry 74, pp 107 -115 76 65 Yong G E., Yongping L., Xue-ying P., Jin, Jian Z C., Jun R L (2003), “Vancomycin producing strain and optimization of the fermentation medium”, Chinese Journal of Antibiotics 28(3), pp 134-143 66 Waksman S A (1961), “Classification, idetification and description of the genera and species”, In: The Actinomycetes, Vol.2, The Williams and Wilkins Co., Baltimore 67 Williams S T., Goodfellow M., Alderson G., Wellington E.M., Sneath P.H.A and Sackin M.J (1983), “Numerical classification of Streptomyces and related genera”, Journal of Genetic Microbiology 129, pp.1743-1813 68 Witt D and Stackebbandt E (1990), “Unification of the genera Streptomyces and Streptoverticillium and amendation of Streptomyces Waksman and Henrici 1443”, Systematic Applied Microbiology 13, pp 361371 69 Wright G.(2005), “Glycopeptide biosynthesis”, MAC Biochemistry 30, pp.1-3 70 KCTC Strain Database http://kctc.kribb.re.kr/intranet Online Catalogue 71 http://www.cai.mcgill.ca/meded/drugdb/vancomycin/vancomycin_db.htm 72 http://www.cheap-vancomycin-vancocin.netfirms.com/ 77 ... hành nghiên cứu đề tài:? ?Nghiên cứu nâng cao khả sinh tổng hợp vancomyxin xạ khuẩn Streptomyces orientalis? ?? với nội dung nhƣ sau: Nghiên cứu đặc điểm sinh học chủng S orientalis Nghiên cứu nâng cao. .. - Chu Thanh Bình NGHIÊN CỨU NÂNG CAO KHẢ NĂNG SINH TỔNG HỢP VANCOMYXIN CỦA XẠ KHUẨN STREPTOMYCES orientalis 4912 Chuyên ngành: Vi sinh vật học Mã số: 60 42 40 LUẬN VĂN THẠC SĨ SINH HỌC NGƢỜI HƢỚNG... 1.2.2 Sinh tổng hợp vancomyxin xạ khuẩn Cũng giống nhƣ đƣờng sinh tổng hợp KS nhóm glycopeptit, vancomyxin đƣợc tổng hợp cách ngƣng tụ đơn vị nhỏ mà đơn vị lại đƣợc tạo thành từ đƣờng sinh tổng hợp