TS. Phạm Hồng Sơn *** Giáo trình Vi sinh vật học thúy *** Huế 2006 223 Chương 10 PRION VÀ BỆNH XỐP NÃO TRUYỀN NHIỄM A. PRION HAY YẾU TỐ GÂY BỆNH XỐP NÃO TRUYỀN NHIỄM (TRANSMISSIBLE SPONGIFORM ENCEPHALOPATHY AGENT) Prion là những hạt protein gây bệnh thần kinh suy thoái chí tử ở người và động vật được biết đến như những bệnh xốp não truyền nhiễm. Bệnh xốp não truyền nhiễm hay bệnh lý não dạng hải miên truyền nhiễm (transmissible spongiform encephalopathy) được biết đến ở động vật lẫn ở người: bệnh scrapie ở cứu, dê, bệnh bò điên ở bò, bệnh xốp não ở chồn, bệnh kuru-kuru (kuru), bệnh Gerstmann-Straussler-Sheinker và Creutzfeldt-Jacob ở người. Ở cả người lẫn động vật, đây là một trong những "bệnh virus chậm" (slow virus infection), có thời kỳ ẩn tính (tiềm phục) kéo dài, sau khi phát bệnh, đều trải qua thời kỳ trở nên ác hóa và gây tử vong. Trong số các bệnh xốp não truyền nhiễm, bệnh suy nhược mãn tính phát sinh ở hươu tại nước Mỹ có đường truyền lây chưa rõ, còn bệnh scrapie của cừu thì có thể suy định là được truyền lây thông qua thức ăn. Về mặt lịch sử, bệnh scrapie được xác nhận như một bệnh riêng biệt chính thức vào 1732 ở Anh. Bệnh Creutzfeldt-Jacob (CJD) được biết cũng từ lâu. Vào những năm 1970 nguyên nhân bệnh kuru-kuru ở người được xác định. Bệnh bò điên được xác nhận ở Vương quốc Anh năm 1986. William Hadlow là người đầu tiên xác định mối liên hệ giữa bệnh kuru và bệnh scrapie. Carleton Gajdusek nhận giải Nobel năm 1976 do xác định quan hệ giữa bệnh xốp não truyền nhiễm của người (kuru và CJD) với bệnh xốp não truyền nhiễm ở động vật. Prusiner nhận giải Nobel năm 1997 do phát hiện ra prion, và cũng là người đề xuất từ "prion" vào năm 1982. Bảng II-38. Bệnh xốp não truyền nhiễm người và động vật Động vật ký chủ Tên bệnh Cừu, dê Scrapie Chồn vizon (mink) Transmissible mink encephalopathy = Bệnh xốp não truyền nhiễm chồn vizon Các loài hươu Wasting disease* 1 = Bệnh suy nhược mãn tính Bò Bovine transmissible spongiform encephalopathy = Bệnh xốp não truyền nhiễm bò ("mad cow disease" = "bệnh bò điên") Creutzfelt-Jacob disease (CJD) = Bệnh Creutzfelt-Jacob Gerstmann-Straussler-Sheinker disease = Bệnh Gerstmann-Straussler-Sheinker Kuru-kuru = Bệnh Kuru Người Fatal Familial Insomnia = Chứng mất ngủ gia hệ chí tử Mèo Feline spongiform encephalopathy = Bệnh xốp não mèo (bệnh prion mèo) Linh dương* 2 Antelope transmissible spongiform encephalopathy = Bệnh xốp não linh dương Ghi chú: * 1 : Tên này còn dùng để chỉ bệnh trạng ở chuột đã cắt bỏ tuyến ức (nude mouse) do cảm nhiễm virus viêm gan chuột (mouse hepatitis virus) thuộc chi Coronavirus họ Coronaviridae; * 2 : Bệnh phát hiện ở động vật nuôi tại công viên nuôi tại nước Anh. 1. Hình thái và các tính trạng lý, hóa của các nhân tố gây bệnh xốp não truyền nhiễm Yếu tố gây bệnh này không thuộc phạm trù virus. Tính cảm nhiễm biểu hiện tính đề kháng mạnh với các xử lý vật lý và hóa học. Protein và acid nucleic TS. Phạm Hồng Sơn *** Giáo trình Vi sinh vật học thúy *** Huế 2006 224 đặc hiệu vẫn chưa kiểm xuất và phân lập được, ngoại trừ các amyloid (prion rods: que prion) có nguồn gốc glycoprotein màng ký chủ. Không có đáp ứng miễn dịch đặc hiệu ở ký chủ tự nhiên nhưng có thể kích thích tạo kháng thể ở động vật khác loài. Từ não ký chủ đã mắc bệnh người ta đã tinh chế được các sợi amyloid dài khoảng 50 - 300 nm, rộng khoảng 25 nm gồm hai sợi xếp song song nhau mỗi sợi rộng 5 - 8 nm thường được gọi là SAF (scrapie associated fibrils) hay que (prion rods). Những sợi này thường sắp xếp gấp khúc với nhau. Bản chất của các sợi này là protein biến thoái sau dịch mã từ protein thông thường với chức năng chưa rõ có tên là PrP. Các protein biến thoái gây bệnh được ký hiệu PrP sc (từ chữ "scrapie-associated PrP"). Tính cảm nhiễm của các sợi amyloid đó đã được chứng minh. 2. Cấu tạo bộ gene (genome) Không kiểm xuất được sự tồn tại của acid nucleic. 3. Protein SAF hay PrP sc chủ yếu là cấu thành từ glycoprotein của màng tế bào ký chủ với chuỗi polypeptid gồm khoảng 254 (trước đây khoảng 205) gốc amino acid. Như vậy protein SAF không khác với protein bình thường. Gene điều khiển tổng hợp protein PrP ở người nằm trên cánh ngắn của nhiễm sắc thể thứ 20. Tuy nhiên, do có sự thay đổi cấu hình không gian phân tử (conformational change) mà PrP sc trở nên gây bệnh. Trình tự amino acid trong protein khác nhau phụ thuộc vào gia hệ hay dòng của gia súc, có quan hệ đến quá trình phát bệnh và độ dài của thời kỳ nung bệnh. Tính đề kháng của PrP sc rất cao. Nó giữ nguyên tính gây bệnh khi xử lý 135 o C trong 18 phút, các bức xạ ion hóa, tia tử ngoại, formaldehyde ở nồng độ diệt virus, các chất tẩy rửa không ion hóa và không biến tính. Tuy nhiên, PrP sc bị vô hoạt bởi urea, phenol, sodium dodecyl sulfate (SDS), sodium hypochlorite và các nhân tố hóa học biến tính protein. 4. Tái sản Cơ chế tái sản của bệnh nguyên đến nay vẫn chưa rõ. Sau khi cảm nhiễm, lách, tủy sống và não thường trở nên có khả năng gây bệnh. Có thể cảm nhiễm các lứa cấy tế bào nhưng không biểu hiện tác động bệnh lý tế bào (CPE), quá trình phát triển diễn ra cực kỳ chậm. 5. Phân loại Hiện đang ở giai đoạn giả thuyết cho rằng bệnh nguyên được gọi là prion như là nhân tố cảm nhiễm có cấu tạo protein hoặc được gọi là virino cấu tạo từ một lượng hết sức nhỏ acid nucleic và protein. Các nhân tố gây bệnh này chưa thể sắp xếp được vào vị trí nào trong hệ thống phân loại. TS. Phạm Hồng Sơn *** Giáo trình Vi sinh vật học thúy *** Huế 2006 225 B. BỆNH XỐP NÃO TRUYỀN NHIỄM (TRANSMISSIBLE SPONGIFORM ENCEPHALOPATHY) 1. Bệnh xốp não truyền nhiễm hay bệnh lý não dạng hải miên truyền nhiễm (transmissible spongiform encephalopathy) ở động vật Ở động vật nhai lại có các bệnh scrapie ở cừu, dê, bệnh xốp não truyền nhiễm ở bò (bệnh bò điên), bệnh xốp não truyền nhiễm ở mèo, bệnh xốp não ở chồn mink và bệnh xốp não linh dương. Vào thời kỳ sớm của quá trình phát bệnh thường không biểu hiện rõ triệu chứng. Thường thấy động vật có hành động dị thường bất định các loại tùy cá thể. Bệnh không phát sốt. Cùng với sự tiến triển của bệnh, thấy động vật không phối hợp được vận động, sau dẫn đến mất khả năng đi đứng và tử vong. Khi mắc bệnh scrapie, trong kỳ đầu cừu không chịu nghỉ vận động, hưng phấn và hay ngiến răng, thường tách khỏi đàn, hoặc thường chậm trễ trong khi di chuyển với đàn. Động vật bệnh thường mẫn cảm cao với âm thanh, hoặc nhiều khi biểu hiện ngứa toàn thân, chúng thường cọ vào cọc chuồng hay các thân cây làm rụng lông. Bệnh thường thấy phát ở cừu 2,5 - 4,5 tuổi, sau khi phát bệnh con vật thường còn sống được một số tuần đến một số tháng. Dịch bệnh này tán phát ở Vương quốc Anh, ít phổ biến ở các nước châu Âu lục địa, Mỹ và Nhật. Ở các nước khác chưa thấy thông báo. Riêng Úc và New Zealand đã thanh toán bệnh này. Ở bệnh xốp não bò (bovine spongiform encephalopathy), là bệnh lây truyền qua thức ăn bổ sung chứa bột xương động vật, xảy ra ở Vương quốc Anh với trên 170.000 trường hợp bệnh trước khi thực hiện kế hoạch thanh toán bệnh. Một số trường hợp bệnh được phát hiện ở Thụy Sỹ, Pháp và Bồ Đào Nha có nguồn gốc nhập từ nước Anh. Thường thấy gia súc quá mẫn với các loại kích thích khác nhau của ngoại giới, không nghe lời chủ chăn nuôi. Tuổi mắc bệnh thường gặp như ở bệnh scrapie. Bệnh xốp não truyền nhiễm ở mèo (feline spongiform encephalopathy (FSE) được phát hiện đến trên 80 trường hợp bệnh ở Vương quốc Anh từ năm 1990. Ba trườ ng hợp khác ở Bắc Ireland, Na Uy và Liechtenstein. Ở báo đốm thảo nguyên (cheetah) có 9 trường hợp (3 trong đó có nguồn gốc từ Anh), còn ở sư tử có 2 trường hợp bệnh đã phát hiện. Ở động vật khác bệnh xốp não truyền nhiễm chồn vizon (transmissible mink encephalopathy [in mink]) thường thấy thú giảm thể trọng, trải qua khoảng 6 - 8 tuần thì chết. 2. Bệnh xốp não truyền nhiễm ở người Người bị bệnh th ường thấy các chứng trở ngại thần kinh - tâm thần như ngớ ngẩn, hành động dị thường, . thường dẫn đến tử vong. Về mặt bệnh lý học, bệnh tích đặc hiệu thường không thể thấy bằng mắt thường, thường quan sát thấy biến tính không bào hóa ở các tế bào thần kinh của tổ chức trung khu thần kinh, teo rời tế bào thần kinh, tăng sinh tế bào hình sao (astroglia) và đôi khi thấy các nốt điểm amyloid (amyloid plaques). Không thấy có các phản ứng viêm ở vùng bị bệnh biến. . trình Vi sinh vật học thú y *** Huế 2006 223 Chương 10 PRION VÀ BỆNH XỐP NÃO TRUYỀN NHIỄM A. PRION HAY Y U TỐ G Y BỆNH XỐP NÃO TRUYỀN NHIỄM (TRANSMISSIBLE. hay PrP sc chủ y u là cấu thành từ glycoprotein của màng tế bào ký chủ với chuỗi polypeptid gồm khoảng 254 (trước đ y khoảng 205) gốc amino acid. Như vậy