Đang tải... (xem toàn văn)
Rối loạn huyết áp thai kỳ theo Hiệp hội Sản Phụ khoa Hoa Kỳ năm 2013 được chia thành 5 nhóm: Tiền sản giật / sản giật (TSG/SG), tăng huyết áp (THA) mạn tính, TSG trên nền THA mạn tính, THA thai kỳ hoặc THA do mang thai nhưng không bị TSG (THATK) và THA hậu sản.
NGHIÊN CỨU NGUYỄN HỮU TRUNG, NGUYỄN DUY TÀI, VÕ MINH TUẤN NỒNG ĐỘ SFLT-1, PLGF VÀ TỶ SỐ SFLT1/PLGF VÀO TUẦN THAI THỨ 24-28 Ở THAI PHỤ CÓ NGUY CƠ CAO BỊ TĂNG HUYẾT ÁP THAI KỲ NHƯNG KHÔNG BỊ TIỀN SẢN GIẬT TẠI KHOA PHỤ SẢN – BỆNH VIỆN ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HCM Nguyễn Hữu Trung, Nguyễn Duy Tài, Võ Minh Tuấn Bộ môn Phụ Sản, Đại học Y Dược TP.HCM Tóm tắt Mở đầu: Rối loạn huyết áp thai kỳ theo Hiệp hội Sản Phụ hoa Hoa Kỳ năm 2013 chia thành nhóm: tiền sản giật / sản giật (TSG/SG), tăng huyết áp (THA) mạn tính, TSG THA mạn tính, THA thai kỳ THA mang thai không bị TSG (THATK) THA hậu sản Trong tất y văn từ xưa đến đưa tiêu chuẩn THA điều kiện tiên chẩn đoán TSG Tuy nhiên, tất trường hợp thai phụ có tình trạng THATK xuất hội chứng TSG Nguy TSG thai phụ cao có xuất THATK, ranh giới chuyển từ THATK sang TSG mong manh Việc tìm kiếm dấu khác báo hiệu nguy TSG cần thiết bối cảnh chăm sóc sức khỏe nay, nhu cầu sàng lọc, tiên đốn dự phịng bệnh tật ngày tăng cao Yếu tố có liên quan đến tạo mạch kháng tạo mạch sử dụng nhiều giới, chứng minh hiệu tiên đốn chẩn đốn sớm hội chứng TSG qua nhiều nghiên cứu sFlt-1 (Soluble fms-like tyrosine kinase 1) PlGF (Placental Growth Factor) Một phần khơng thể thiếu tiến trình đưa tiêu chuẩn tiên đoán sớm TSG dựa vào nồng độ sFlt-1 PlGF cần xác định giá trị bình thường nồng độ yếu tố thai kỳ, đặc biệt giai đoạn ba tháng thai kỳ thai phụ không THA, THATK khơng xuất TSG Từ tạo tiền đề để tiến hành phân tích bước cao hơn, cung cấp giá trị ngưỡng tham chiếu sFlt-1, PlGF, tỷ số sFlt-1/PlGF phục vụ mục đích tiên đốn TSG Đề tài: “Nồng độ sFlt-1, PlGF tỷ số sFlt-1/PlGF vào tuần thai thứ 24-28 thai phụ có nguy cao THATK không xuất hội chứng TSG Khoa Phụ sản – Bệnh viện Đại học Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh” Mục tiêu: Xác định nồng độ sFlt-1, PlGF tỷ số sFlt-1/PlGF vào thời điểm 24-28 tuần thai thai phụ có nguy cao THATK không xuất hội chứng TSG, khác biệt yếu tố thai phụ THATK so với thai phụ không THA Đối tượng nghiên cứu: Tất thai phụ có nguy cao Tạp chí PHỤ SẢN 24 Tập 12, số 04 Tháng 11-2014 THATK không xuất TSG cuối thai kỳ đến khám Khoa Phụ sản Bệnh viện Đại Học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh từ 9/2012 đến 8/2013 Phương pháp nghiên cứu: Sử dụng phương pháp nghiên cứu bệnh chứng lồng đoàn hệ Cỡ mẫu: Các thai phụ chọn vào mang thai từ tuần 24-28 thai kỳ, không bị TSG theo tiêu chuẩn ACOG (không bị vừa cao huyết áp, vừa tiểu đạm xuất sau tuần lễ thứ 20 thai kỳ), có nguy cao, đồng ý tham gia nghiên cứu Nghiên cứu loại trừ thai phụ có vấn đề tâm thần thai phụ không hợp tác tự nguyện bỏ ngang nghiên cứu Toàn thai phụ không xuất hội chứng TSG sanh có tình trạng THATK chọn vào nhóm bệnh Tương ứng với trường hợp bệnh, chọn nhóm thai phụ không THATK tương ứng bắt cặp cách tương đối theo tuổi mẹ với tỷ lệ bệnh : chứng Nghiên cứu tiến hành 84 bệnh nhân với tỷ lệ 14 bệnh nhân THATK : 70 thai phụ khơng THATK Như vậy, nhóm thai phụ chọn phân tích 84 thai phụ Tuy nhiên, q trình tiến hành xét nghiệm, có mẫu bệnh nhân THATK bị hỏng Như nghiên cứu khảo sát tổng mẫu 83 đối tượng, có 13 mẫu bệnh nhân THATK Phương pháp lẫy mẫu: Lấy máu tĩnh mạch phòng xét nghiệm, cho vào ống xét nghiệm khơng có chất chống đơng, quay ly tâm với tốc độ 2000 vòng/phút, rút huyết thanh, lưu trữ nhiệt độ âm 80oC (phòng xét nghiệm Bộ môn Sinh học phân tử, Đại Học Y Dược TP HCM) Sau sản phụ sanh xong, sản phụ chọn vào nhóm bệnh, nhóm chứng Tiến hành phân tích mẫu máu lưu trữ thai phụ vào tuần thứ 24-28 thai phụ không TSG để xác định nồng độ sFlt-1 PlGF Công cụ nghiên cứu: Nghiên cứu sử dụng bảng câu hỏi, hồ sơ bệnh án, hồ sơ quản lý thai kỳ, kết khám xét nghiệm thai phụ để khai thác thơng tin Số liệu mã hóa phân tích phần mềm Stata 12 Kết quả: Nồng độ sFlt-1, PlGF huyết tương, tỷ số sFlt-1/PlGF tuần thai 24-28 thai phụ khơng có hội chứng TSG tập trung khoảng trung vị Tác giả liên hệ (Corresponding author): Nguyễn Hữu Trung, email: nguyenhuutrung@gmail.com Ngày nhận (received): 25/9/2014 Ngày phản biện đánh giá báo (revised): 10/10/2014 Ngày báo chấp nhận đăng (accepted): 14/10/2014 TẠP CHÍ PHỤ SẢN - 12(4), 24-30, 2014 tứ phân vị 1.388 pg/ml (752-1.892 pg/ml), 533 pg/ml (369-823 pg/ml), (1,3-3,4) Tuy so với nhóm thai phụ khơng THA, nhóm thai phụ THATK có nồng độ sFlt-1 PlGF huyết tương thấp hơn, tỷ số sFlt-1/PlGF cao hơn, khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p tương ứng 0,254, 0,304, 0,475 Có mối tương quan thuận nồng độ PlGF với tuổi thai phụ nhóm chứng có ý nghĩa thống kê với r=0,298 p=0,012 Như vậy, nồng độ PlGF tăng dần theo tuổi thai phụ không THATK Kết luận: Nồng độ sFlt-1, PlGF huyết tương, tỷ số sFlt-1/PlGF tuần thai 24-28 thai phụ khơng có hội chứng TSG khác nghiên cứu thực trước đây, so với nghiên cứu chúng tơi Chính vậy, để đưa giá trị tham chiếu làm sở tiến đến tiêu chuẩn tiên đoán TSG, nghiên cứu cần tiến hành cỡ mẫu lớn hơn, nhấn mạnh nhóm khơng THATK, THATK khơng có TSG, nhóm có hội chứng TSG (sớm, muộn, nhẹ, nặng), đối tượng thai phụ VIệt Nam Abstract THE CONCENTRATIONS OF SFLT-1, PLGF, AND THE RATIO SFLT-1/PLGF AT THE WEEK 24-28 OF GESTATION ON THE HIGH-RISK PREGNANT WOMEN WITHOUT PREECLAMPSIA IN GYNECOLOGY AND OBSTETRICS DEPARTMENT OF THE UNIVERSITY MEDICAL CENTER IN HO CHI MINH CITY Introduction: Hypertensive disorder in pregnancy is classified into types: preeclampsia/eclampsia, chronic hypertension, hypertension with superimposed preeclampsia, gestational hypertension (GH) and postpartum hypertension (ACOG 2013) In literature, the prerequisite for preeclampsia diagnosis is hypertension However, there are not all the pregnancy-induced hypertension will develop to preeclampsia The higher blood pressure is, the riskier of preeclampsia the pregnant women are It is necessary to claim an indicator by which the risk of preeclampsia will be predicted earlier in the context of current health care system, when the demands of screening, prediction, and prevention are increasing The angiogenic and anti-angiogenic factors are used and proved as effective indicators for early predicting and diagnosing preeclampsia in many studies on over the world These indicators are sFlt-1 (Soluble fms-like tyrosine kinase 1) and PlGF (Placental Growth Factor) The very important step in the process for providing an early prediction standard of preeclampsia basing on sFlt-1 and PlGF is finding the normal threshold of these elevations So the reference value of the elevation will be found in the order to predict preeclampsia Tittle: “The concentrations of sFlt-1, PlGF, and the ratio sFlt-1/PlGF at the week 24-28 of gestation on the high-risk pregnant women without preeclampsia in Gynecology and Obstetrics Department of the University Medical Center in Ho Chi Minh City” Objectives: Determine the concentrations of sFlt-1, PlGF, and the ratio sFlt-1/PlGF at the week 24-28 of gestation on the high-risk pregnant women without preeclampsia, and the differences of these indicators between gestational hypertention and normotensive pregnant women Study population: All pregnant women who were high-risk of getting preeclampsia but had not got preeclampsia until delivery, and examined in the Gynecology and Obstetrics Department – University Medical Center in Ho Chi Minh City from 9/2012 to 8/2013 Method: Nested case-control study Size of sample: The pregnant women were included when they were at the 24-28 weeks of pregnancy, had still not got PE according to ACOG criteria for PE diagnosis (had not got hypertension and proteinuria) until participation in study, were high-risk of getting PE, and agree to participate in this study Whenever the participants were found to be psychiatric or mentally disordered, as well as, they refused to be continue participating All pregnant women lasted with gestational hypertension were included in case group The rest normotensive pregnant women were randomly selected by respectively matching to each case at the ratio by case : controls Study selected 84 subjects in which there were 17 GH : 70 NT However, during study, a blood sample of GH group was failure So there were totally 83 subjects Sampling method: venous blood sample was collected, held in the tube with anticoagulant, centrifuged at a rate 2,000 rounds/minute The serum was withdrawn and stored at -80oC in the laboratory of the University Medical Center at Ho Chi Minh City After delivered, study’s subjects would be enrolled into the case and control groups Then their blood sample would be tested sFlt1 and PlGF elevations Study instruments: The study used questionnaire, clinical records, pregnancy profiles, examination and laboratory testing results for collecting data All collected data was coded and analyzed using Stata 12 Results: The median and inter-quartiles of sFlt-1, PlGF concentrations, and the sFlt-1/PlGF ratio were 1,388 pg/ml (752-1,892 pg/ml), 533 pg/ml (369823 pg/ml), (1.3-3.4), respectively, in all subjects at the week 24-28 Although the concentrations of sFlt-1, PlGF in GH group were lower, and the sFlt-1/PlGF ratio in GH group was higher than the normotensive group, the differences were not statistically significant with p value at 0,254, 0,304, 0,475, respectively There was a Tạp chí PHỤ SẢN Tập 12, số 04 Tháng 11-2014 25 NGHIÊN CỨU significant positive correlation between PlGF elevation and the age of pregnant women in control group with r=0,298 and p=0,012 So the PlGF concentration was increasing followed by the increase of the age of normotensive pregnant women Conclusion: the concentrations of sFlt-1, PlGF, and the sFlt-1/PlGF ratio at the week 24-28 among pregnant women without Đặt vấn đề Rối loạn huyết áp thai kỳ theo Hiệp hội Sản Phụ hoa Hoa Kỳ năm 2013 chia thành nhóm: tiền sản giật / sản giật (TSG/SG), tăng huyết áp (THA) mạn tính, TSG THA mạn tính, THA thai kỳ THA mang thai không bị TSG (THATK) THA hậu sản [2, 11] Trong tất y văn từ xưa đến đưa tiêu chuẩn THA điều kiện tiên chẩn đoán TSG Hai tiêu chuẩn tối thiểu để chẩn đốn TSG có huyết áp cao protein niệu Chẩn đoán TSG chắn huyết áp thai phụ cao nồng độ protein niệu nhiều [1, 4, 13] Tuy nhiên, khơng phải tất trường hợp thai phụ có tình trạng THA thai kỳ xuất hội chứng TSG Nguy TSG thai phụ cao có xuất THA thai kỳ, ranh giới chuyển từ THATK sang TSG mong manh Chính vậy, việc tìm kiếm dấu khác báo hiệu nguy TSG cần thiết bối cảnh chăm sóc sức khỏe nay, nhu cầu sàng lọc, tiên đốn dự phịng bệnh tật ngày tăng cao Yếu tố có liên quan đến tạo mạch kháng tạo mạch sử dụng nhiều giới, chứng minh hiệu tiên đoán chẩn đoán sớm hội chứng TSG qua nhiều nghiên cứu sFlt-1 (Soluble fms-like tyrosine kinase 1) PlGF (Placental Growth Factor) [14, 18] Tuy có nhiều chứng khoa học đưa qua nhiều nghiên cứu lâm sàng giới, song Việt Nam chưa có nghiên cứu đưa tiêu chuẩn giá trị tham chiếu yếu tố thai phụ không xuất TSG, đặc biệt nhóm thai phụ có nguy cao, mà dẫn đầu nhóm THATK Một phần khơng thể thiếu tiến trình đưa tiêu chuẩn tiên đoán sớm TSG dựa vào nồng độ sFlt-1 PlGF cần xác định giá trị bình thường nồng độ yếu tố thai kỳ, đặc biệt giai đoạn ba tháng thai kỳ thai phụ có huyết áp bình thường, THATK Từ tạo tiền đề để tiến hành phân tích bước cao hơn, cung Tạp chí PHỤ SẢN 26 Tập 12, số 04 Tháng 11-2014 NGUYỄN HỮU TRUNG, NGUYỄN DUY TÀI, VÕ MINH TUẤN preeclampsia are very different from the previous studies That’s why in order to provide a preference value as a standard of early prediction for preeclampsia, another study should be conducted with larger sample, especially including all normotensive, gestational hypertensive, and preeclampsia (early on-set, late on-set, mild, severe) Vietnamese pregnant women cấp giá trị ngưỡng tham chiếu sFlt-1, PlGF, tỷ số sFlt-1/PlGF phục vụ mục đích tiên đốn TSG Nghiên cứu tiến hành nhằm trả lời cho câu hỏi: Nồng độ sFlt-1, PlGF tỷ số sFlt-1/PlGF vào thời điểm 24-28 tuần thai thai phụ có nguy cao không xuất TSG bao nhiêu? Để trả lời cho câu hỏi trên, mục tiêu nghiên cứu là: Xác định nồng độ sFlt-1, PlGF tỷ số sFlt-1/ PlGF vào thời điểm 24-28 tuần thai thai phụ có nguy cao khơng xuất hội chứng TSG Xác định khác biệt nồng độ sFlt-1, PlGF tỷ số sFlt-1/PlGF vào thời điểm 24-28 tuần thai thai phụ có nguy cao, có tăng huyết áp khơng xuất TSG so với thai phụ có nguy cao huyết áp bình thường Tổng quan tài liệu sFlt-1 (Soluble fms-like tyrosine kinase-1) hay gọi sVEGFR-1 (Soluble vascular endothelial growth factor receptor-1) protein kháng tạo mạch máu huyết sFlt-1 biến thể ghép thụ thể VEGF (yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu), nơi sản xuất nhiều mô đa dạng [16] Những protein hoạt động PAGF (potent angiogenic growth factor – yếu tố tạo mạch tiềm tàng) sFlt-1 mô tả lần vào năm 1990 cơng trình nghiên cứu tác giả R L Kendall K A Thomas [6], vào năm 1998, tác giả D E Clark lần khái qt hóa đặc tính sFlt-1 [3, 23] PlGF (Placental growth factor – Yếu tố tăng trưởng thai) protein người mã hóa gen qui định yếu tố tăng trưởng thai [9] Yếu tố tăng trưởng thai (PlGF hay gọi PGF) yếu tố nhóm yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu, phần tử quan trọng hình thành mạch máu, đặc biệt suốt q trình tạo phơi Nguồn PGF thai kỳ nuôi phôi PGF diện nhiều mô khác, bao gồm ni phơi có lơng nhung (được gọi villous trophoblast y văn) [16] TẠP CHÍ PHỤ SẢN - 12(4), 24-30, 2014 sFlt-1 liên kết làm giảm nồng độ lưu thông VEGF tự (yếu tố tăng trưởng nội mơ mạch máu), PlGF hay cịn gọi PGF (placental growth factor – yếu tố tăng trưởng thai) Do đó, sFlt-1 làm giảm tác động có lợi yếu tố hỗ trợ tạo mạch nội mô mạch máu thai phụ [8] Hình 1: Các yếu tố tạo mạch kháng tạo mạch thai phụ [21] Ở thai phụ khỏe mạnh bình thường, yếu tố hỗ trợ tạo mạch PlGF tăng suốt ba tháng đầu ba tháng thai kỳ, giảm đến gần thời điểm sinh Ngược lại, yếu tố kháng tạo mạch sFlt-1 giữ ổn định suốt ba tháng đầu ba tháng thai kỳ, tăng sinh [6-8, 10] Với thai kỳ biến chứng, huyết áp thai phụ thay đổi từ ba tháng đến ba tháng cuối thai kỳ, đặc biệt huyết áp tâm trương áp lực trung bình động mạch Tình trạng tăng huyết áp có tương tác nghịch với nồng độ PlGF thai phụ sinh, có tương tác thuận với tỷ số sFlt1/PlGF Cả hai trình cân yếu tố tạo mạch điều tiết huyết áp trình mang thai qui trình liên tục [25] Nồng độ PlGF sFlt-1 đo lường qua xét nghiệm miễn dịch mẫu máu thai phụ nâng cao khả chẩn đoán TSG [5, 17, 24] Rối loạn huyết áp thai kỳ chia thành nhóm: tiền sản giật / sản giật (TSG/SG), tăng huyết áp (THA) mạn tính, TSG THA mạn tính, THA thai kỳ THA mang thai không bị TSG (THATK) THA hậu sản [2, 11] Tiền sản giật - nhiễm độc thai nghén-là dạng cao huyết áp thai kỳ TSG hội chứng gây tình trạng cao huyết áp protein niệu có kèm theo phù không, xuất sau tuần lễ thứ 20 thai kỳ [1] Theo tiêu chuẩn Hiệp hội Sản Phụ Khoa Hoa Kỳ (ACOG) công bố vào năm 2013 [2], tiêu chuẩn chẩn đoán tiền sản giật bao gồm: Điều kiện tiên quyết: Huyết áp: • Huyết áp tâm thu ≥ 140 mmHg huyết áp tâm trương ≥ 90 mmHg đo vào lần cách tuổi thai 20 tuần phụ nữ có huyết áp bình thường trước mang thai • Huyết áp tâm thu ≥ 160 mmHg huyết áp tâm trương ≥ 110 mmHg, tình trạng THA khẳng định khoảng thời gian ngắn (tính phút) để kịp thời áp dụng liệu pháp hạ áp Và: Protein niệu: • Nồng độ protein niệu ≥ 300 mg tổng lượng nước tiểu thu 24 (hoặc đương lượng ngoại suy từ mẫu nước tiểu lấy thời điểm) • Hoặc tỷ số protein/creatinine ≥ 0,3 (nồng độ tính mg/dL) • Hoặc thử que cho kết từ mức trở lên (tiêu chuẩn áp dụng trường hợp phương pháp định lượng khác thực được) Hoặc: Trong trường hợp protein niệu, TSG chẩn đốn thai phụ xuất tình trạng tăng huyết áp kèm theo xuất tiêu chuẩn sau: • Giảm tiểu cầu: Lượng tiểu cầu 100.000/µL • Giảm chức thận: Nồng độ creatinine huyết > 1,1 mg/dL gấp đơi trường hợp khơng có bệnh lý thận khác • Suy chức gan: Nồng độ men gan máu tăng gấp đôi so với bình thường • Phù phổi cấp • Triệu chứng não thị giác Đối tượng phương pháp nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu: Tất thai phụ có nguy cao TSG khơng xuất TSG cuối thai kỳ đến khám Khoa Phụ sản Bệnh viện Đại Học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh từ tháng 9/2012 đến tháng 8/2013 Thiết kế nghiên cứu: Sử dụng phương pháp nghiên cứu bệnh chứng lồng đoàn hệ Cỡ mẫu: Các thai phụ chọn vào mang thai từ tuần 24-28 thai kỳ, không bị TSG theo tiêu chuẩn ACOG (không bị vừa cao huyết áp, vừa tiểu đạm xuất sau tuần lễ thứ 20 thai kỳ), có nguy cao, đồng ý tham gia nghiên cứu Thai phụ có yếu tố sau xem nguy cao: Con so; Con rạ, khoảng cách so với lần sanh trước ≥ Tạp chí PHỤ SẢN Tập 12, số 04 Tháng 11-2014 27 NGHIÊN CỨU 10 năm tiền bị TSG lần sanh trước; Phụ nữ > 35 tuổi; Đái tháo đường trước mang thai; Cao huyết áp trước mang thai; Bệnh thận mãn; Béo phì trước mang thai (Chỉ số khối thể ≥ 30 kg/ m2); Tiền bệnh Lupus ban đỏ; Tiền hội chứng kháng thể kháng phospholipid; Tiền sử gia đình có mẹ chị, em gái bị TSG Nghiên cứu loại trừ thai phụ có vấn đề tâm thần thai phụ không hợp tác tự nguyện bỏ ngang nghiên cứu Những thai phụ khám thai Khoa Phụ Sản Bệnh viện Đại học Y dược, đạt tiêu chuẩn chọn mẫu, mời tham gia nghiên cứu Toàn thai phụ không xuất hội chứng TSG sanh có tình trạng THATK chọn vào nhóm bệnh Tương ứng với trường hợp bệnh, chọn nhóm thai phụ nhóm khơng THATK tương ứng bắt cặp theo cách tương đối theo tuổi mẹ với tỷ lệ bệnh: chứng Nghiên cứu tiến hành 84 bệnh nhân với tỷ lệ 14 bệnh nhân THATK: 70 thai phụ không THATK Như vậy, nhóm thai phụ khơng TSG chọn phân tích 84 thai phụ Tuy nhiên, q trình tiến hành xét nghiệm, có mẫu bệnh nhân THATK không TSG bị hỏng Như nghiên cứu khảo sát tổng mẫu 83 đối tượng, có 13 mẫu bệnh nhân THATK Phương pháp lẫy mẫu: Tất thai phụ chọn vào nghiên cứu sau đồng ý tham gia nghiên cứu lấy máu tĩnh mạch phòng xét nghiệm Máu thu cho vào ống xét nghiệm khơng có chất chống đông Sau quay ly tâm với tốc độ 2000 vòng/ phút, huyết mẫu máu rút vận chuyển đến phịng xét nghiệm Bộ mơn Sinh học phân tử, Đại Học Y Dược TP HCM để lưu trữ tủ lạnh âm 80oC Sau sản phụ sanh xong, sản phụ hồi cứu hồ sơ bệnh án xác định tình trạng TSG, THATK không TSG thông tin liên quan để phân nhóm bệnh, tương ứng với trường hợp THATK khơng có hội chứng TSG, thai phụ cịn lại không THATK chọn bắt cặp tương đối theo tuổi thai phụ vào nhóm chứng Tiến hành phân tích mẫu máu lưu trữ thai phụ vào tuần thứ 24-28 thai phụ không TSG để xác định nồng độ sFlt-1 PlGF Công cụ nghiên cứu: Nghiên cứu sử dụng bảng câu hỏi, hồ sơ bệnh án, hồ sơ quản lý thai kỳ, kết khám xét nghiệm thai phụ để khai thác thơng tin Số liệu mã hóa phân tích phần mềm Stata 12 Kết nghiên cứu Nồng độ sFlt-1, PlGF huyết tương, tỷ số sFlt1/PlGF thai phụ khơng có hội chứng TSG (kể có hay khơng có THATK) có phân phối khơng bình Tạp chí PHỤ SẢN 28 Tập 12, số 04 Tháng 11-2014 NGUYỄN HỮU TRUNG, NGUYỄN DUY TÀI, VÕ MINH TUẤN Bảng Phân bố nồng độ sFlt-1, PlGF tỷ số sFlt-1/PlGF thai phụ không TSG (n=83) Yếu tố Trung bình Sai số chuẩn sFlt-1 1.388 851 PlGF 636 376 Tỷ số sFlt-1/PlGF 2,6 1,7 Trung vị Khoảng tứ phân vị Lớn Nhỏ 1.237 752-1.892 3.961 204 533 369-823 2.132 112 2,0 1,3-3,4 8,0 0,6 thường, tập trung khoảng trung vị tứ phân vị 1.388 pg/ml (752-1.892 pg/ml), 533 pg/ml (369-823 pg/ml), (1,3-3,4) Bảng Phân bố nồng độ sFlt-1, PlGF tỷ số sFlt-1/PlGF thai phụ THATK khơng TSG (nhóm bệnh, n=13), thai phụ huyết áp bình thường (nhóm chứng, n=70) Yếu tố n Trung bình Sai số chuẩn sFlt-1 Bệnh 13 1.168 622 Chứng 70 1.429 885 PlGF Bệnh 13 516 256 Chứng 70 658 391 Tỷ số sFlt-1/PlGF Bệnh 13 3,0 2,1 Chứng 70 2,5 1,6 Trung vị Tứ phân vị Nhỏ Lớn p* 989 860-1.272 1.305 752-1.903 517 204 2.463 0,254 3.961 441 536 364-605 378-823 112 119 939 0,304 2.132 3,0 1,9 1,8-4,0 1,3-3,4 0,6 0,6 7,7 8,0 0,475 * Giá trị p kiểm định Wilcoxon rank-sum Ở nhóm thai phụ THATK khơng có hội chứng TSG, nồng độ sFlt-1, PlGF huyết tương, tỷ số sFlt-1/PlGF có phân phối khơng bình thường, tập trung khoảng trung vị tứ phân vị 989 pg/ml (860-1.272 pg/ml), 441 pg/ml (364-605 pg/ml), 3,0 (1,8-4,0) Ở nhóm thai phụ khơng THATK, nồng độ sFlt-1, PlGF huyết tương, tỷ số sFlt-1/PlGF huyết tương có phân phối khơng bình thường, tập trung khoảng trung vị tứ phân vị 1.305 pg/ml (752-1.903 pg/ml), 536 pg/ml (378-823 pg/ml), 1,9 (1,3-3,4) Tuy so với nhóm thai phụ khơng tăng huyết áp, nhóm thai phụ THATK khơng có hội chứng TSG có nồng độ sFlt-1 PlGF huyết tương thấp hơn, tỷ số sFlt-1/PlGF Bảng Hệ số tương quan Spearman nồng độ sFlt-1, PlGF, tỷ số sFlt-1/PlGF với tuổi thai thai phụ THATK khơng TSG (nhóm bệnh, n=13), thai phụ huyết áp bình thường (nhóm chứng, n=70) Yếu tố PlGF Chung Bệnh Chứng sFlt-1 Chung Bệnh Chứng Tỷ số sFlt-1/PlGF Chung Bệnh Chứng n HSTQ Spearman p** 83 13 70 0,193 -0,182 0,298 0,081 0,553 0,012 83 13 70 0,078 -0,041 0,111 0,486 0,894 0,362 83 13 70 -0,062 0,143 -0,139 0,580 0,641 0,253 TẠP CHÍ PHỤ SẢN - 12(4), 24-30, 2014 cao hơn, kiểm định Wilcoxon rank-sum cho thấy khác biệt ý nghĩa thống kê ** Giá trị p hệ số tương quan Spearman’s rho Hệ số tương quan Spearman cho thấy có tương quan thuận nồng độ PlGF với tuổi thai phụ nhóm chứng có ý nghĩa thống kê với r=0,298 p=0,012 Như vậy, nồng độ PlGF tăng dần theo tuổi thai phụ không THATK Bàn luận Nghiên cứu chúng tơi tìm thấy nồng độ sFlt-1 huyết tương vào tuần 24-28 thai kỳ (3 tháng thai kỳ) thai phụ khơng có hội chứng TSG (kể có hay khơng có THATK) tập trung khoảng 1.388 pg/ml (752-1.892 pg/ml) Giá trị cho thấy gần tương đồng với nồng độ thai phụ khơng có hội chứng TSG theo nghiên cứu tác giả Verlohren cộng (2010) 1.449 pg/mL (1.028-1.968 pg/mL) [12] Chỉ số theo Levin cộng (2004) nhóm thai phụ bình thường khơng TSG 1.643 pg/mL [19], theo Shibata cộng (2005) 1.857 pg/mL [22] Ở nhóm thai phụ THATK khơng có hội chứng TSG, nghiên cứu cho thấy nồng độ sFlt-1 huyết tương vào tuần 24-28 thai kỳ (3 tháng thai kỳ) 989 pg/ ml (860-1.272 pg/ml) So với nghiên cứu tác giả Li cộng (2005), nồng độ sFlt-1 huyết tương nghiên cứu tương đối phù hợp (ở nhóm thai phụ THATK khơng TSG 994 ± 302 pg/ml) [20] Tương tự, tác giả Thadhani cộng (2004) công bố nồng độ sFlt-1 nhóm thai phụ THATK khơng có hội chứng TSG 942 ± 437 pg/mL [24] Ở nhóm thai phụ khơng THATK, nghiên cứu chúng tơi tìm thấy nồng độ sFlt-1 huyết tương vào tuần 24-28 thai kỳ (3 tháng thai kỳ) 1.305 pg/ml (752-1.903 pg/ml) Trong đó, theo tác giả Ye cộng (2006), nồng độ sFlt-1 huyết tương tuần 26-28 thai kỳ nhóm thai phụ bình thường 4,5 ± 2,1 µg/L (tương đương 4500 ± 2100 pg/ml) [27, 28] Cũng năm 2006, tác giả K A Wathen cộng công bố sFlt-1 huyết tương trước 20 tuần thai nhóm thai phụ khơng có hội chứng TSG 296 ng/L (184-508 ng/L), tương đương 296 pg/ml (184-508 pg/ml) [26] Giá trị sFlt-1 nghiên cứu trước thai phụ bình thường khơng THATK thai phụ THATK khơng có TSG dao động lớn khác biệt Nghiên cứu chúng tơi tìm thấy nồng độ PlGF huyết tương vào tuần 24-28 thai kỳ (3 tháng thai kỳ) thai phụ khơng có hội chứng TSG (kể có hay khơng có THATK) tập trung khoảng 533 pg/ ml (369-823 pg/ml) Chỉ số tác giả Verlohren cộng (2010) tìm thấy 412 pg/mL (255-569 pg/mL) vào tuần thai thứ 24-28 thai kỳ thai phụ khơng có TSG [12] So với nghiên cứu Verlohren cộng số nghiên cứu chúng tơi có phần cao Tương tự, số nghiên cứu cao so với nghiên cứu tác giả Aggarwal cộng (2012) (497,6 ± 328,2 pg/ml), cao khơng đáng kể [15] Ở nhóm thai phụ khơng THATK, nghiên cứu chúng tơi tìm thấy nồng độ PlGF huyết tương vào tuần 24-28 thai kỳ (3 tháng thai kỳ) 536 pg/ml (378-823 pg/ml) Theo nghiên cứu tác giả Hirashima cộng (2005), trung bình khoảng tin cậy 90% số vào tháng thai kỳ thai phụ bình thường khơng tăng huyết áp 206 pg/ml (83-515 pg/ml), vào tháng cuối thai kỳ 518 pg/ml (207-1,290 pg/ml), thời điểm tháng cuối trước sinh 354 pg/ml (142-884 pg/ml) [5] Giá trị PlGF huyết tương vào tuần 24-28 thai kỳ (3 tháng thai kỳ) nghiên cứu tương đương với giá trị vào tháng cuối thai kỳ thai phụ không THATK nghiên cứu tác giả Hirashima Nghiên cứu chúng tơi tìm thấy tỷ số sFlt-1/ PlGF vào tuần 24-28 thai kỳ (3 tháng thai kỳ) thai phụ khơng có hội chứng TSG (kể có hay khơng có THATK) tập trung khoảng lần (1,3-3,4 lần) Trong đó, theo Verlohren cộng (2010) tỷ số vào tuần thai thứ 24-28 tìm thấy thai phụ khơng có TSG 3,8 lần (2,1-6,33 lần) [12], cao nhiều so với nghiên cứu chúng tơi Ở nhóm thai phụ khơng THATK, chúng tơi tìm thấy tỷ số sFlt-1/PlGF vào tuần 24-28 thai kỳ (3 tháng thai kỳ) 1,9 (1,3-3,4) Kết nghiên cứu tỷ số khác so với nghiên cứu trước Theo tác giả Aggarwal cộng (2012), tỷ số sFlt-1/PlGF thai phụ bình thường khơng THATK 18,3 ± 2,1 [15] Với cỡ mẫu tương đối nhỏ, sai số giá trị nồng độ sFlt-1 PlGF tương đối lớn dẫn đến giá trị trung bình, trung vị tìm thấy cịn hạn chế định Tuy nhiên, với thiết kế nghiên cứu bệnh chứng lồng đoàn hệ thiết kế nghiên cứu chặt chẽ, so sánh nhóm bệnh nhóm chứng tương đối xác Bên cạnh đó, nghiên cứu tiến hành Bệnh viện Đại học Y Dược Tp HCM cho thấy chưa đại diện cho cộng đồng phụ nữ mang thai Thành phố Hồ Chí Minh, hay rộng phụ nữ mang thai Việt Nam Tạp chí PHỤ SẢN Tập 12, số 04 Tháng 11-2014 29 NGHIÊN CỨU Kết luận Nghiên cứu bệnh chứng lồng đoàn hệ 83 thai phụ có nguy cao khơng xuất hội chứng TSG gồm 13 thai phụ THATK (nhóm bệnh) 70 thai phụ khơng THATK (nhóm chứng) cho thấy: Nồng độ sFlt-1, PlGF huyết tương, tỷ số sFlt1/PlGF tuần thai 24-28 thai phụ khơng có hội chứng TSG tập trung khoảng trung vị tứ phân vị 1.388 pg/ml (752-1.892 pg/ml), 533 pg/ml (369-823 pg/ml), (1,3-3,4) Tuy so với nhóm thai phụ khơng tăng huyết áp, nhóm thai phụ THATK khơng có hội chứng TSG có nồng độ sFlt-1 PlGF huyết tương thấp hơn, tỷ số sFlt-1/PlGF cao hơn, khác biệt ý nghĩa thống kê với p tương ứng 0,254, 0,304, 0,475 Tài liệu tham khảo Nguyễn Thị Ngọc Phượng (2011) Rối loạn cao huyết áp thai kỳ Sản Phụ Khoa Nhà xuất bảnY học,Tp Hồ Chí Minh, 462-482 ACOG (2013) Hypertension in Pregnancy, The American College of Obstetricians and Gynecologists, Washington DC., D E Clark, S K Smith, Y He, K A Day, D R Licence, A N Corps, R Lammoglia, D S Charnock-Jones (1998) “A vascular endothelial growth factor antagonist is produced by the human placenta and released into the maternal circulation” Biol Reprod, 59, (6), 1540-8 F Gary Cunningham, Norman F Gant, Kenneth J Leveno, Larry C Gilstrap III, John C Hauth, Katharine D Wenstrom (2001) Hypertensive Disorders in Pregnancy Williams Obstetrics.The McGRAW-HILL Companies, USA, 567-618 C Hirashima, A Ohkuchi, F Arai, K.Takahashi, H Suzuki,T Watanabe, K Kario, S Matsubara, M Suzuki (2005) “Establishing reference values for both total soluble Fms-like tyrosine kinase and free placental growth factor in pregnant women” Hypertens Res, 28, (9), 727-32 R L Kendall, K A.Thomas (1993) “Inhibition of vascular endothelial cell growth factor activity by an endogenously encoded soluble receptor” Proc Natl Acad Sci U S A, 90, (22), 10705-9 C Lam, K H Lim, S A Karumanchi (2005) “Circulating angiogenic factors in the pathogenesis and prediction of preeclampsia” Hypertension, 46, (5), 1077-85 R J Levine, R.Thadhani, C Qian, C Lam, K H Lim, K F.Yu, A L Blink, B P Sachs, F H Epstein, B M Sibai,V P Sukhatme, S A Karumanchi (2005) “Urinary placental growth factor and risk of preeclampsia” JAMA, 293, (1), 77-85 D Maglione, V Guerriero, G Viglietto, M G Ferraro, O Aprelikova, K Alitalo, S DelVecchio, K J Lei, J.Y Chou, M G Persico (1993) “Two alternative mRNAs coding for the angiogenic factor, placenta growth factor (PlGF), are transcribed from a single gene of chromosome 14” Oncogene, 8, (4), 925-31 10 S E Maynard, J Y Min, J Merchan, K H Lim, J Li, S Mondal, T A Libermann, J P Morgan, F W Sellke, I E Stillman, F H Epstein, V P Sukhatme, S A Karumanchi (2003) “Excess placental soluble fmslike tyrosine kinase (sFlt1) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia” J Clin Invest, 111, (5), 649-58 11 National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy (2000) “Report of the National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy” Am J Obstet Gynecol, 183, (1), S1-S22 12 S Verlohren, A Galindo, D Schlembach, H Zeisler, I Herraiz, M G Moertl, J Pape, J W Dudenhausen, B Denk, H Stepan (2010) “An automated method for the determination of the sFlt-1/PIGF ratio in the assessment of preeclampsia” Am J Obstet Gynecol, 202, (2), 161 e1-161 e11 13 Charles R B Beckmann, Frank W Ling, William N P Herbert, Douglas W Laube, Roger P Smith, Robert Casanova, Alice Chuang, Alice E Goepfert, Nancy A Hueppchen, Patrice M Weiss Cardiovascular and Respiratory Disorders Obstetrics and Gynecology ed The American College of Obstetricians and Gynecologists, USA, 205-213 14 UK NHSC - National Horizon Scanning Centre - University of Birmingham, NIHS - National Institute for Health Research (2011) Placental Growth Factor based tests for the diagnosis of pre-eclampsia News Brief University of Birmingham, UK United Kingdom 15 P K Aggarwal, N Chandel, V Jain, V Jha (2012) “The relationship between circulating endothelin-1, soluble fms-like tyrosine kinase-1 and Tạp chí PHỤ SẢN 30 Tập 12, số 04 Tháng 11-2014 NGUYỄN HỮU TRUNG, NGUYỄN DUY TÀI, VÕ MINH TUẤN Có mối tương quan thuận nồng độ PlGF với tuổi thai phụ nhóm chứng có ý nghĩa thống kê với r=0,298 p=0,012 Như vậy, nồng độ PlGF tăng dần theo tuổi thai phụ không THATK Qua nghiên cứu này, nhận thấy giá trị nồng độ sFlt-1, PlGF huyết tương, tỷ số sFlt1/PlGF tuần thai 24-28 thai phụ khơng có hội chứng TSG khác nghiên cứu thực trước đây, so với nghiên cứu Chính vậy, để đưa giá trị tham chiếu làm sở tiến đến tiêu chuẩn tiên đoán TSG, nghiên cứu cần tiến hành cỡ mẫu lớn hơn, nhấn mạnh nhóm khơng THATK, THATK khơng có TSG, nhóm có hội chứng TSG (sớm, muộn, nhẹ, nặng), đối tượng thai phụ VIệt Nam soluble endoglin in preeclampsia” J Hum Hypertens, 26, (4), 236-41 16 Asma Khalil, Shanthi Muttukrishna, Kevin Harrington, Eric Jauniaux (2008) “Effect of AntihypertensiveTherapy with Alpha Methyldopa on Levels of Angiogenic Factors in Pregnancies with Hypertensive Disorders” PLoS ONE, 3, (7), e2766 17 A Leanos-Miranda, I Campos-Galicia, I Isordia-Salas, R RiveraLeanos, J F Romero-Arauz, J A Ayala-Mendez, A Ulloa-Aguirre (2012) “Changes in circulating concentrations of soluble fms-like tyrosine kinase-1 and placental growth factor measured by automated electrochemiluminescence immunoassays methods are predictors of preeclampsia” J Hypertens, 30, (11), 2173-81 18 Karin Leslie, Basky Thilaganathan, Aris Papageorghiou (2011) “Early prediction and prevention of pre-eclampsia” Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology, 25, (3), 343-354 19 R J Levine, S E Maynard, C Qian, K H Lim, L J England, K F Yu, E F Schisterman, R Thadhani, B P Sachs, F H Epstein, B M Sibai, V P Sukhatme, S A Karumanchi (2004) “Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia” N Engl J Med, 350, (7), 672-83 20.Y Li, D H Li,Y Q.Yao, B H Min, C L Zhang, X H Hou, L Huang, H X Zhao (2005) “[Alteration and potential role of soluble fms-like tyrosine kinase receptor in preeclampsia]” Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi, 40, (9), 581-4 21 Camille E Powe, Richard J Levine, S Ananth Karumanchi (2011) “Preeclampsia, a Disease of the Maternal Endothelium: The Role of Antiangiogenic Factors and Implications for Later Cardiovascular Disease” Circulation, 123, (24), 2856-2869 22 E Shibata, A Rajakumar, R W Powers, R W Larkin, C Gilmour, L M Bodnar,W R Crombleholme, R B Ness, J M Roberts, C.A Hubel (2005) “Soluble fms-like tyrosine kinase is increased in preeclampsia but not in normotensive pregnancies with small-for-gestational-age neonates: relationship to circulating placental growth factor” J Clin Endocrinol Metab, 90, (8), 4895-903 23 H Stepan, R Faber, N Dornhofer, B Huppertz, A Robitzki, T Walther (2006) “New insights into the biology of preeclampsia” Biol Reprod, 74, (5), 772-6 24 R Thadhani, W P Mutter, M Wolf, R J Levine, R N Taylor, V P Sukhatme, J Ecker, S A Karumanchi (2004) “First trimester placental growth factor and soluble fms-like tyrosine kinase and risk for preeclampsia” J Clin Endocrinol Metab, 89, (2), 770-5 25 Rebecca Troisi, Kristin Braekke, Nina Kittelsen Harsem, Marianne Hyer, Robert N Hoover, Anne Cathrine Staff (2008) “Blood pressure augmentation and maternal circulating concentrations of angiogenic factors at delivery in preeclamptic and uncomplicated pregnancies” American journal of obstetrics and gynecology, 199, (6), 653.e1-653.e10 26 K A Wathen, E Tuutti, U H Stenman, H Alfthan, E Halmesmaki, P Finne, O Ylikorkala, P Vuorela (2006) “Maternal serum-soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 in early pregnancy ending in preeclampsia or intrauterine growth retardation” J Clin Endocrinol Metab, 91, (1), 180-4 27 Y H Ye, L Liu, Y Zhan, W Peng (2006) “[Predictive value of serum soluble fms-like tyrosine kinase concentration in preeclampsia at second trimester]” Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi, 41, (7), 433-5 28.Y H.Ye, L Liu,Y Zhan, W Peng (2006) “[Expression and significance of soluble fms-like tyrosine kinase in preeclampsia placenta]” Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi, 41, (8), 521-4 ... Xác định khác biệt nồng độ sFlt-1, PlGF tỷ số sFlt-1 /PlGF vào thời điểm 24-28 tuần thai thai phụ có nguy cao, có tăng huyết áp không xuất TSG so với thai phụ có nguy cao huyết áp bình thường Tổng... sFlt-1, PlGF, tỷ số sFlt-1 /PlGF phục vụ mục đích tiên đốn TSG Nghiên cứu tiến hành nhằm trả lời cho câu hỏi: Nồng độ sFlt-1, PlGF tỷ số sFlt-1 /PlGF vào thời điểm 24-28 tuần thai thai phụ có nguy. .. nhóm thai phụ khơng tăng huyết áp, nhóm thai phụ THATK khơng có hội chứng TSG có nồng độ sFlt-1 PlGF huyết tương thấp hơn, tỷ số sFlt-1 /PlGF Bảng Hệ số tương quan Spearman nồng độ sFlt-1, PlGF, tỷ