Bài viết trình bày xác định giá trị tiên lượng của nồng độ progesterone ngày tiêm hCG đối với tỷ lệ thai lâm sàng trong phác đồ dài.
VƠ SINH VÀ HỖ TRỢ SINH SẢN HỒNG QUỐC HUY, NGUYỄN XUÂN HỢI GIÁ TRỊ NỒNG ĐỘ PROGESTERONE NGÀY TIÊM HCG ĐỐI VỚI TỶ LỆ CÓ THAI LÂM SÀNG CỦA PHÁC ĐỒ DÀI TRONG THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM Hoàng Quốc Huy(1), Nguyễn Xuân Hợi(2) (1) Đại học Y Dược Thái Nguyên, (2) Bệnh viện Phụ Sản Trung ương Tóm tắt Mục tiêu: Xác định giá trị tiên lượng nồng độ progesterone ngày tiêm hCG tỷ lệ thai lâm sàng phác đồ dài Đối tượng phương pháp: Nghiên cứu hồi cứu gồm 1171 trường hợp IVF/ICSI thực Bênh viện Phụ Sản Trung Ương từ 1/2012 – 6/2014 Tuổi ≤ 35; số nang thứ cấp > 4; Niêm mạc tử cung ≥ mm; FSH ngày ≤ 10; chuyển phơi ngày 3; có phôi tốt; phác đồ KTBT : phác đồ dài Loại trừ trường hợp cho nhận noãn; Tử cung có nhân xơ, dị dạng; dính tiểu khung, lao ổ bụng, ứ nước vòi tử cung; trường hợp khơng có thơng tin đầy đủ Kết quả: Mức ngưỡng nồng độ progesterone ngày tiêm hCG = 0,75 ng/ml xác nhận bắt đầu có ảnh hưởng khơng tốt đến tỷ lệ có thai lâm sàng Kết luận: nồng độ progesterone ngày tiêm hCG cao tỷ lệ có thai lâm sàng giảm Từ khóa: nồng độ progesterone, tỷ lệ có thai lâm sàng Abstract THE VALUE OF PROGESTERONE CONCENSTRATIONS ON THE DAY OF HCG INJECTIONS FOR CLINICAL PREGNANCY RATE OF THE LONG PROTOCOL (LP) IN-VITRO FERTILIZATION (IVF) Đặt vấn đề Nồng độ progesteron tăng lên vào giai đoạn cuối pha nang noãn nhiều nghiên cứu đánh giá chứng minh có liên quan đến tỷ lệ có thai lâm sàng giảm Thực kể từ năm 1991 đến có nhiều nghiên cứu tập trung vào nồng độ progesterone tăng ngày tiêm hCG có liên quan đến tỷ lệ có thai lâm sàng thấp Bosch năm 2003 [1], Fanchin năm 1993 [2], gần năm 2010 Bosch [3] nghiên cứu hồi cứu 4032 chu kỳ IVF/ICSI bao gồm phác đồ dài phác đồ antagonist thấy có liên quan nồng độ progesteron tỷ lệ thai tiến triển Tỷ lệ có thai tiến triển thấp có ý nghĩa nồng độ progesteron > 1,5 ng/ ml Tuy nhiên số nghiên cứu khác lại ghi nhận kết trái ngược Edelstein năm 1990 [4], Martinez năm 2004 [5] không tìm thấy liên quan tăng nồng độ progesterone ngày hCG đến tỷ lệ có thai lâm sàng Tạp chí PHỤ SẢN 54 Tập 13, số 02 Tháng 05-2015 Study objectives: To determine the prognostic value of the progesterone concentrations on the day of hCG injections for clinical pregnancy rate of the long protocol (LP) Materials and Methods: This is a retrospective study and includes 1171 patients performed IVF /ICSI at National hospital of obstetrics and gynecology (NHOG) from January 2012 to June 2014 Age ≤ 35; quantity of secondary ovarian follicles > 4; Endometrial thickness ≥ mm; the day FSH Test ≤ 10; day embryo transfer with at least one good embryo; ovarian hyperstimulation regimen (COH) with a long protocol (LP) Patients are excluded as ovum recipients such as uterine fibroids, deformed uterus; pelvic adhesions, the abdominal cavity tuberculosis, fluid retention of the fallopian tubes; and the absence of sufficient information Research results: It is to confirm that the threshold level of progesterone on the date hCG injections with 0.75 ng/ml begin to negatively affect clinical pregnancy rate Conclusion: The higher progesterone concentration on the day of hCG injections is, the lower clinical conception rate is Keywords: progesterone concentration, clinical pregnancy rates Đây vấn đề có nhiều tranh luận nghiên cứu phân tích tổng hợp gần Venetis [6] năm 2013 55000 chu kỳ cuối đưa liệu thuyết phục gia tăng nồng độ progesterone đến tỷ lệ có thai lâm sàng giảm Đặc biệt tháng 8/2014 có phân tích tổng hợp Sonigo [7] 20 nghiên cứu ảnh hưởng nồng độ progesterone tăng cuối pha nang nỗn kết luận có liên quan tăng progesterone đến kết có thai lâm sàng Tại Việt Nam chưa có nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng nồng độ progesterone ngày tiêm hCG đến tỷ lệ có thai lâm sàng phác đồ dài Do đề tài tiến hành với mục tiêu: Xác định giá trị tiên lượng nồng độ progesterone ngày tiêm hCG tỷ lệ thai lâm sàng phác đồ dài Tác giả liên hệ (Corresponding author): Hoàng Quốc Huy Ngày nhận (received): 20/03/2015 Ngày phản biện đánh giá báo (revised): 15/04/2015 Ngày báo chấp nhận đăng (accepted): 25/04/2015 TẠP CHÍ PHỤ SẢN - 13(2), 54-57, 2015 Đối tượng phương pháp nghiên cứu 2.1 Thiết kế nghiên cứu: nghiên cứu hồi cứu 2.2 Đối tượng nghiên cứu: gồm 1171 trường hợp IVF/ICSI thực BV Phụ Sản TW từ 1/2012 – 6/2014 Tiêu chuẩn lựa chọn: Tuổi ≤ 35; số nang thứ cấp > 4; Niêm mạc tử cung ≥ mm; FSH ngày ≤ 10; chuyển phơi ngày 3; có phơi tốt; phác đồ KTBT: phác đồ dài Tiêu chuẩn loại trừ: trường hợp cho nhận nỗn; Tử cung có nhân xơ, dị dạng; dính tiểu khung, lao ổ bụng, ứ nước vịi tử cung; trường hợp khơng có thơng tin đầy đủ 2.3 Phương pháp nghiên cứu • Cách tính đơn vị progesteron: ng/ml = 3,18 nmol/L Tất số liệu P quy đổi sang ng/ml • Tỷ lệ có thai lâm sàng tiêu chuẩn cuối nghiên cứu Thai lâm sàng xác định có túi thai tử cung siêu âm tuần sau chuyển phơi • Phân tích số liệu SPSS so sánh trung bình, so sánh tỷ lệ phân tích hồi quy logistic P < 0,05 cho khác biệt có ý nghĩa thống kê Kết nghiên cứu Bảng Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu Tuổi trung bình Số nang thứ cấp trung bình Số nỗn trung bình Niêm mạc tử cung trung bình (mm) Nồng độ FSH ngày trung bình (IU/l) Nồng độ progesterone ngày hCG trung bình (ng/ml) Nồng độ estradiol ngày hCG trung bình (ng/ml) Mean/% 30,03 ± 3,12 11,05 ± 4,59 11,26 ± 5,27 11,65 ± 2,03 6,03 ± 1,59 0,84 ± 0,37 4,67 ± 2,85 Đặc điểm 1171 người tham gia nghiên cứu trình bày bảng Tuổi trung bình người tham gia 30,03 ± 3,12 (từ 19 - 35 tuổi) Số nỗn trung bình 11,26 ± 5,27 Niêm mạc tử cung trung bình 11,65 ± 2,03 Nồng độ progesterone ngày hCG trung bình 0,84 ± 0,37 Nồng độ estradiol ngày hCG trung bình 4,67 ± 2,85 Nồng độ FSH ngày trung bình 6,03 ± 1,59 Bảng Kết thụ tinh ống nghiệm Kết thụ tinh ống nghiệm Số phôi Số phơi chuyển Tỷ lệ làm tổ (%) Tỷ lệ có thai lâm sàng (%) Biểu đồ Phân bố nồng độ Progesterone ngày hCG (ng/ml) Biểu đồ cho thấy phân phối nồng độ progesterone cao mức ngưỡng 0,5 - 0,75 (31,85%) Tuy nhiên nồng độ progesterone thấp mức ≥ 1,5 ng/ml chiếm 5,47% (64/1171) Nồng độ progesterone trung bình 0,84 ± 0,37 (ng/ml) 3.3 Liên quan nồng độ progesterone tỷ lệ thai lâm sàng Bảng Liên quan nồng độ Progesterone mức ngưỡng (ng/ml) tỷ lệ có thai lâm sàng Ngưỡng cắt progesterone (ng/ml) 3.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu Đặc điểm chung bệnh nhân Số phơi thu trung bình 7,54 ± 4,11; số phơi chuyển trung bình 3,18 ± 0,70 phôi Tỷ lệ làm tổ đạt 29,9% tỷ lệ có thai lâm sàng 56,02% 3.2 Phân bố nồng độ Progesterone ngày tiêm hCG Mean/% 7,54 ± 4,11 3,18 ± 0,70 29,9% 56,02% < 0,5 ≥ 0,5 < 0,75 ≥ 0,75 0,75 ng/ml Tạp chí PHỤ SẢN Tập 13, số 02 Tháng 05-2015 55 VÔ SINH VÀ HỖ TRỢ SINH SẢN Bảng Các yếu tố liên quan với nồng độ Progesterone tăng > 0,75 ng/ml Tuổi Số noãn E2 ngày hCG (ng/ml) Niêm mạc tử cung (mm) Tỷ lệ ≥1 phôi tốt (%) Tỷ lệ làm tổ (%) Progesterone < 0,75 (543/1171) 29,98 ± 3,16 9,48 ± 4,47 3,33 ± 2,05 11,75 ± 2,04 13,45% 33,41% Progesterone ≥ 0,75 (628/1171) 30,07 ± 3,09 12,8 ± 5,43 5,82 ± 2,93 10,99 ± 1,83 12,09% 26,91% Tỷ lệ có thai lâm sàng (%) 60,41% 52,23% Các yếu tố p 0,617 0,0001 0,0001 0,0001 0,482 0,0007 0,005 OR=1,4 95%CI(1,1-1,77) Bảng Nồng độ progesterone tăng liên quan đồng biến có ý nghĩa thống kê với số nỗn cao hơn, nồng độ E2 ngày hCG cao Nồng độ progesterone tăng liên quan nghịch biến có ý nghĩa thống kê với yếu tố: độ dầy niêm mạc tử cung thấp hơn, tỷ lệ làm tổ tỷ lệ có thai thấp Bàn luận Kết nghiên cứu 1171 trường hợp thụ tinh ống nghiệm cho thấy nồng độ progesterone ngày tiêm hCG tăng liên quan đến tỷ lệ có thai lâm sàng thấp Điều chứng minh bảng nồng độ progesterone trung bình cao có ý nghĩa thống kê nhóm khơng có thai lâm sàng Bảng cho thấy với ngưỡng progesterone 1,5 ng/ ml tỷ lệ thai lâm sàng cao 1,63 lần tỷ lệ làm tổ cao 1,53 lần so với ngưỡng progesteron ≤ 1.5 ng/ml [8] Tạp chí PHỤ SẢN 56 Tập 13, số 02 Tháng 05-2015 HOÀNG QUỐC HUY, NGUYỄN XUÂN HỢI Nghiên cứu Đào Lan Hương năm 2011 Nồng độ progesterone >1,4 ng/ml ngày tiêm hCG xác định ngưỡng tăng nồng độ P chung cho phác đồ Tỷ lệ có thai nhóm bệnh nhân có nồng độ progesterone 1,4 ng/ ml với (95%CI 1,05- 10,67) [9] Tuy nhiên hai nghiên cứu mức ngưỡng progesterone phân tích liên quan tăng progesterone tỷ lệ có thai lâm sàng chung cho phác đồ kích thích buồng trứng phân tích yếu tố liên quan đến tăng progesterone ngày tiêm hCG Đồng quan điểm phương pháp phân tích giống với nghiên cứu chúng tôi, tác giả Bosch [10] năm 2010 tiến hành nghiên cứu 4000 chu kỳ tìm kết với ngưỡng progesterone ≤ 1,5 ng/ml liên quan đến tỷ lệ thai tiến triển cao so với progesterone > 1,5 ng/ml (30% so với 19,1%, p = 0,00006) Kilicdag [11] năm 2010 cho thấy progesterone tăng cao > 1,1 ng/ml liên quan đến tỷ lệ làm tổ thấp tỷ lệ sinh sống thấp Nghiên cứu MERIT Andersen [12] năm 2006 cho thấy tỷ lệ làm tổ thấp nồng độ progesterone ngày hCG >4 nmol/l (≈ 1,26 ng/ml) Nghiên cứu Elgindy [13] năm 2011 sử dụng đường cong ROC để phân tích 240 bệnh nhân sử dụng phác đồ dài cho thấy với ngưỡng P ≤ 1,5 ng/ml tỷ lệ có thai lâm sàng cao 2,38 lần ( 57,8% so với 24.3%) Tuy nhiên sử dụng phương pháp phân tích số tác giả thất bại việc tìm ngưỡng cắt có độ nhạy độ đặc hiệu thích hợp Saleh năm 2009 với kết diện tích đường cong 0,52 khơng đủ thuyết phục để dự đốn kết có thai lâm sàng Chúng tơi tin diện tích đường cong ROC khơng phải phương pháp thích hợp cho phân tích mối quan hệ nồng độ progesterone huyết kết thai kỳ tuyến tính cịn có nhiều yếu tố khác tác động cộng dồn đến tỷ lệ có thai lâm sàng Kết luận - Nồng độ progesterone ngày tiêm hCG tăng có liên quan với tỷ lệ có thai lâm sàng thấp có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) - Nồng độ progesterone ≥ 0,75 ng/ml tỷ lệ có thai lâm sàng thấp 1,4 lần so với mức TẠP CHÍ PHỤ SẢN - 13(2), 54-57, 2015 ngưỡng progesterone < 0,75 ng/ml (60,41% so với 52,23%, p = 0,005) - Mức ngưỡng progesterone = 0,75 ng/ml vào ngày tiêm hCG xác định ngưỡng thích hợp Tài liệu tham khảo Bosch E., Valencia I., Escudero E., Crespo J., Simon C., Remohi J., and Pellicer A., Premature luteinization during gonadotropin-releasing hormone antagonist cycles and its relationship with in vitro fertilization outcome Fertil Steril, 2003 80(6): 1444-9 Fanchin R., de Ziegler D., Taieb J., Hazout A., and Frydman R., Premature elevation of plasma progesterone alters pregnancy rates of in vitro fertilization and embryo transfer Fertil Steril, 1993 59(5): 1090-4 Bosch E., Labarta E., Crespo J., Simon C., Remohi J., Jenkins J., and Pellicer A., Circulating progesterone levels and ongoing pregnancy rates in controlled ovarian stimulation cycles for in vitro fertilization: analysis of over 4000 cycles Hum Reprod, 2010 25(8): 2092-100 Edelstein M C., Seltman H J., Cox B J., Robinson S M., Shaw R A., and Muasher S J., Progesterone levels on the day of human chorionic gonadotropin administration in cycles with gonadotropin-releasing hormone agonist suppression are not predictive of pregnancy outcome Fertil Steril, 1990 54(5): 853-7 Martinez F., Coroleu B., Clua E., Tur R., Buxaderas R., Parera N., Barri P N., and Balasch J., Serum progesterone concentrations on the day of HCG administration cannot predict pregnancy in assisted reproduction cycles Reprod Biomed Online, 2004 8(2): 183-90 Venetis C A., Kolibianakis E M., Bosdou J K., andTarlatzis B C., Progesterone elevation and probability of pregnancy để xác định bắt đầu có tác động khơng tốt progesterone đến kết có thai lâm sàng đối tượng nghiên cứu after IVF: a systematic review and meta-analysis of over 60 000 cycles Hum Reprod Update, 2013 19(5): 433-57 Carmel P W., Araki S., and Ferin M., Pituitary stalk portal blood collection in rhesus monkeys: evidence for pulsatile release of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) Endocrinology, 1976 99(1): 243-248 Nguyễn Xuân Hợi Nguyễn Viết Tiến, Nghiên cứu ảnh hưởng nồng độ progesterone ngày tiêm hCG đến kết thụ tinh ống nghiệm Hosrem, 2012 Đào Lan Hương, Tô Minh Hương, Đinh Thúy Linh N.T.N Hậu, Ảnh hưởng nồng độ progesterone vào ngày tiêm hCG đến kết chu kỳ thụ tinh ống nghiệm Tạp chí Y học thực hành, 2013 10 Nguyễn Xuân Huy, Nghiên cứu kết thụ tinh ống nghiệm tạo Bệnh viện Phụ sản Trung ương năm 2003 Luận văn tốt nghiệp bác sỹ chuyên khoa II, 2004 11 Kilicdag E B, Haydardedeoglu B., and Cok T., Premature progesterone elevation impairs implantation and live birthrates in GnRH-agonist IVF/ICSI cycles Arch Gynecol Obstet 2009, 2009 ; Epub 28 October DOI:10.1007/s 00404-009-1248-0 12 Salha O and Balen A H., New concepts in superovulation strategies for assisted conception treatments Current opinion in Obstetrics and Gynecology, 2000 13(3): 201-206 13 Elgindy E A, Progesterone level and progesterone/ estradiol ratio on the day of hCG administration: detrimental cutoff levels and new treatment strategy Fertil Steril, 2011 95(5): 1639-44 Tạp chí PHỤ SẢN Tập 13, số 02 Tháng 05-2015 57 ... khác tác động cộng dồn đến tỷ lệ có thai lâm sàng Kết luận - Nồng độ progesterone ngày tiêm hCG tăng có liên quan với tỷ lệ có thai lâm sàng thấp có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) - Nồng độ progesterone. .. IVF/ICSI cho kết nồng độ progesteron ngày tiêm hCG tăng có liên quan tỷ lệ thai lâm sàng thấp có ý nghĩa thống kê Với ngưỡng progesterone > 1,5 ng/ ml tỷ lệ thai lâm sàng cao 1,63 lần tỷ lệ làm tổ cao... thấy mức ngưỡng nồng độ progesterone ≥ 0,75 ng/ml tỷ lệ có thai lâm sàng giảm có ý nghĩa thống kê 60,41% so với 52,23% (p = 0,005) Nồng độ progesterone tăng tỷ lệ có thai lâm sàng giảm 3.4 Các