Đánh giá hiệu quả của Estrogen trong hỗ trợ tống thai nội khoa ở các thai kỳ bệnh lý

Bài viết trình bày so sánh hiệu quả và mức độ chấp nhận của phác đồ phối hợp Estrogen (EST), Mifepristone (MFP) và Misoprostol (MSP) so với phác đồ tống thai thông thường ở các thai kỳ bệnh lý.

TẠP CHÍ PHỤ SẢN - 15(03), 131 - 136, 2017 ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA ESTROGEN TRONG HỖ TRỢ TỐNG THAI NỘI KHOA Ở CÁC THAI KỲ BỆNH LÝ Phạm Nhật Tân, Nguyễn Thị Kim Anh Bệnh viện Đại học Y Dược Huế Tóm tắt Mục tiêu: So sánh hiệu mức độ chấp nhận phác đồ phối hợp Estrogen (EST), Mifepristone (MFP) Misoprostol (MSP) so với phác đồ tống thai thông thường thai kỳ bệnh lý Đối tượng phương pháp nghiên cứu: Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng 86 trường hợp chấm dứt thai kỳ cho sản phụ mang thai bệnh lý từ 12 tuần trở lên phòng Tiền sản BV Trường ĐH Y Dược Huế từ tháng 3/2016 đến tháng 6/2017 Nhóm A (gồm 41 sản phụ) sử dụng phác đồ bổ sung Estrogen trước tống thai thuốc Misoprostol Nhóm B (nhóm chứng gồm 45 sản phụ) sử dụng phác đồ thường quy kết hợp Mifepristone Misoprostol Kết quả: Tỷ lệ thành công chung sẩy hồn tồn nhóm A 97% 70%, kết tương ứng nhóm B 93% 50% Thời gian sẩy thai trung bình nhóm A 16 ± 19 giờ, so với 23 ± 21 nhóm B (p=0,118) Tương tự, tác dụng phụ mức độ hài lòng sản phụ đến từ nhóm thử nghiệm tương đồng (93% 89%) Tóm lại: Nhóm thử nghiệm (A) kết hợp EST + MFP + MSP có hiệu tống thai mức độ chấp nhận sản phụ tốt nhóm chứng (B) MFP + MSP khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê Abstract EVALUATING THE EFFICACY OF ESTROGEN IN SUPPORTING ON MEDICAL PREGNANCY TERMINATION REGIMEN FOR FETAL ABNORMALITY Tập 15, số 03 Tháng 09-2017 Tác giả liên hệ (Corresponding author): Phạm Nhật Tân, email: nhattan0805@gmail.com Ngày nhận (received): 10/7/2017 Ngày phản biện đánh giá báo (revised): 15/8/2017 Ngày báo chấp nhận đăng (accepted): 31/8/2017 Objective: To compare the efficacy and acceptability of two medical pregnancy termination regimens for fetal abnormality, between combination of Estrogen (EST), Mifepristone (MFP) and Misoprostol (MSP) regimen and conventional concomitant regimen Materials and methods: A randomized controlled trial of 86 cases of pregnancy termination for fetal abnormality from 12 weeks or more at Hue College of Medicine and Pharmacy from March 2016 to June 2017 131 PHỤ KHOA – NỘI TIẾT, VÔ SINH PHẠM NHẬT TÂN; NGUYỄN THỊ KIM ANH Group A (41 women) was given estrogen supplements prior to the initiation of misoprostol Group B (the control group of 45 women) used a routine regimen combining Mifepristone and Misoprostol Results: The overall success rate and complete abortion of group A were 97% and 70%, whereas in group B they are 93% and 50 The mean induction abortion interval in group A was 16 ± 19 hours compared to Group B which was significantly less 23 ± 21 hours (p = 0.118) Addition, the side effects and satisfaction of the women from the two groups were similar (93% and 89%) Conclusion: The test group (A), combination of EST + MFP + MSP was more effective at induced abortion and acceptability than the control group (B) MFP + MSP but the difference was not statistically significant Tập 15, số 03 Tháng 09-2017 Đặt vấn đề 132 Chấm dứt thai kỳ chuyên đề lớn sản khoa Và với trường hợp thai bệnh lý (dị tật bẩm sinh, bệnh lý mẹ thai kỳ) vấn đề chẩn đoán trước sinh, định điều trị, pháp lý đạo đức trở nên quan trọng Tổ chức Y tế Thế giới, Bộ Y tế trung tâm sản khoa lớn công bố nhiều phác đồ tống thai khác chưa thống Đặc biệt, với thai bệnh lý sống địu, rối loạn tiêu hóa… biến chứng Phân tích số liệu phần mềm Excel Medcalc So sánh giá trị phần test X2, t-test Nghiên cứu cho phép thực Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế TẠP CHÍ PHỤ SẢN - 15(03), 131 - 136, 2017 hủy sau 24 Progynova chứng minh an toàn tiền lâm sàng bao gồm: Hồn tồn khơng có nguy đặc biệt gây ung thư, gây quái thai hay đột biến gen Phân bố đối tượng: Nghiên cứu thực theo quy trình thử nghiệm lâm sang ngẫu nhiên Bởi tính chất nhạy cảm nghiên cứu vấn đề đạo đức, không thực việc làm mù Vì giới hạn thời gian trung tâm, chọn hết đối tượng đạt yêu cầu thời gian trên, phân bố ngẫu nhiên vào nhóm ứng dụng web Random.org + Nhóm thử nghiệm A: Kết hợp Estrogen, MFP MSP + Nhóm chứng B: MFP MSP Phác đồ nhóm A (41 sản phụ sơ đồ minh họa): - Ngày thứ 1,2,3: Uống Progynova 2mg x viên chia - Ngày thứ 2: Mifestad 200mg x viên uống - Ngày thứ 4: Sử dụng MSP (*) Phác đồ nhóm B (45sản phụ): - Ngày thứ 1: Mifestad 200mg x viên uống - Ngày thứ 3: Sử dụng MSP (*) (*) Liều dùng Misoprostol theo tuổi thai + Từ 12 đến 18 tuần: Ngậm áp má Kết nghiên cứu Tập 15, số 03 Tháng 09-2017 Bao gồm bảng: Đặc điểm chung, phân loại thai bệnh lý theo ICD 10, kết chung, đánh giá tương quan phác đồ tác dụng phụ Về đặc điểm nhân học, khác biệt nhóm khơng đáng kể Tuổi thai tn theo phân phối chuẩn Nhóm A có độ tuổi từ 18 đến 45 từ 18 đến 37 nhóm B Nhóm B có số bệnh nhân có tiền sử phá thai nhiều so với nhóm A Ngồi ra, cịn có khác biệt phân bố tuổi thai mức chấp nhận Các loại dị tật bẩm sinh bệnh lý di truyền khác phân bố không mẫu nghiên cứu Hay gặp dị tật ống thần kinh thai 133 PHỤ KHOA – NỘI TIẾT, VÔ SINH PHẠM NHẬT TÂN; NGUYỄN THỊ KIM ANH Bảng 1: Đặc điểm chung đối tượng Đặc điểm Tuổi mẹ (TB, lệch chuẩn) khoảng 95% Từ 18 đến 25 Từ 25 đến 35 Từ 35 trở lên Nội trợ Nghề nghiệp Nông dân, công nhân Nghề nghiệp khác Thành thị Địa Nông thôn Trình độ học Phổ thơng thấp vấn Sau phổ thơng Chưa có TS sản khoa Có từ trở lên Tiền sử nạo Khơng thai Có Từ 12 đến 18 tuần Tuổi thai Từ 18 đến 22 tuần Từ 22 tuần trở lên Tuổi mẹ Nhóm A 28 ± 6,9 25 đến 30 n % 12 29 22 54 17 16 39 20 17 42 10 24 31 76 32 78 22 20 49 21 51 40 97 21 51 17 41 Nhóm B 28 ± 4,8 27 đến 30 n % 11 24 29 64 12 18 12 27 25 55 13 29 32 71 29 64 16 36 15 33 30 67 41 91 20 44 14 31 11 24 p p1=0,0573 p2=0.645 p=0,938 Tập 15, số 03 Tháng 09-2017 Bảng 2: Phân loại thai kỳ bệnh lý theo ICD 10 dựa siêu âm tư vấn di truyền Mã ICD Bệnh lý Nhóm A Nhóm B Q00-Q07 DTBS hệ thần kinh 16 11 Q10-Q18 DTBS mắt, tai, mặt cổ Q20-Q28 DTBS hệ tuần hoàn Q30-Q34 DTBS hệ hô hấp Q35-Q37 Sứt môi hở hàm ếch Q38-Q45 DTBS khác hệ tiêu hóa 4 Q50-Q56 DTBS quan sinh dục 0 Q60-Q64 DTBS hệ tiết niệu 5 Q65-Q79 DT biến dạng hệ cơ-xương Q80-Q89 Các DTBS khác Q90-Q99 Bất thường NST, chưa phân loại 13 11 E70-E90 Rối loạn chuyển hóa bẩm sinh 0 Thai chẩn đoán đa dị tật 134 vô sọ, não úng thủy (39% 24%), bất thường nhiễm sắc thể chưa phân loại (32% 24%) Khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê tỷ lệ thành cơng cuối nhóm Có khác biệt khơng đáng kể tỷ lệ sẩy hoàn toàn nhóm Biểu đồ so sánh thời gian thai trung bình nhóm Nhóm A có thời gian sẩy thai 16±19 23 ± 21 nhóm B Biểu đồ so sánh tổng liều MSP dùng nhóm theo tuổi thai Trong đó, khác biệt nhóm tuổi thai từ 22 tuần trở lên có ý nghĩa thống kê Nhìn chung, tác dụng phụ ghi nhận nhóm tương đồng Trong đó, hay gặp Bảng 3: Trình bày tỷ lệ thành cơng thực nhóm Điều trị Nhóm A (n=41) Nhóm B (n=45) Thành cơng 40 (97%) 42 (93%) - Sẩy hoàn toàn 28 (70%) 21 (50%) Thất bại (3%) (7%) Thành công đợt dùng MSP đầu 38 (93%) 40 (89%) Bảng 4: So sánh tương quan hiệu phác đồ Biến số Nhóm A Thời gian sẩy từ đầu phác đồ (giờ) 84 ± 18 Thời gian sẩy từ dùng MSP (giờ) 16 ± 19 - Từ 12 đến 17 tuần 16 ± 23 - Từ 18 đến 22 tuần 18 ± 14 - Từ 22 tuần trở lên 10 ± 1,4 Số ca sẩy thai 24h đầu (n,%) 35 (85%) Số lượt dùng Misoprostol trung bình 2,08 ± 1,07 Tổng liều Misoprostol gây sẩy (μg) - Từ 12 đến 18 tuần 390 ± 257 - Từ 18 đến 22 tuần 441 ± 154 - Từ 22 tuần trở lên 125 ± Biểu đồ 1: Phân bố thời gian sẩy Biểu đồ 2: Phân bố liều MSP tống thai p 0,118 0,816 Nhóm B 73 ± 22 23 ± 21 21 ± 18 27 ± 29 20 ± 28 (62%) 2,55 ± 1,08 p 0,016 0,118 0,275 0,254 0,079 0,051 480 ± 244 477 ± 239 214 ± 113 0,108 0,423 0,0004 Nhóm A N=41 12 (29%) 10 (24%) 15 (37%) 13 (32%) 16 (39%) (5%) 39 (95%) Nhóm B N=45 12 (27%) 11 (24%) 16 (36%) 10 (22%) 14 (31%) (7%) (2%) 40(89%) p p>0,05 bao gồm buồn nơn, chóng mặt, mệt mỏi, sốt ớn lạnh Đối tượng tham gia nghiên cứu tỏ hài lòng với kết điều trị theo đuổi 4.Bàn luận Tập 15, số 03 Tháng 09-2017 Với phát triển nhanh chóng chẩn đốn trước sinh, vấn đề đình thai kỳ sớm trở nên ngày quan trọng Các phương pháp ngoại khoa (cắt tử cung, nong & gắp) tỏ nhanh chóng tiềm ẩn biến chứng nghiêm trọng thủng tử cung, nhiễm trùng nội mạc ổ bụng, hạn chế chức sinh lý cổ tử cung cho thai kỳ tương lai, xuất huyết mức chí tỷ lệ tử vong bà mẹ [5] Bên cạnh đó, thủ thuật ngoại khoa cịn địi hỏi tay nghề người thầy thuốc phương tiện hỗ trợ kèm theo Vì lẽ phổ biến thuốc phá thai, Misoprostol lựa chọn hàng đầu giới Năm 2017, Bộ Y tế tiếp tục chương trình tập huấn đào tạo hướng dẫn quốc gia phá thai an toàn từ 13 đến 22 tuần theo liều 200mcg đặt âm đạo ngậm áp má với thai 18 tuần, tối đa liều/24h tối đa liều/24h [4] Đây liều lượng áp dụng nghiên cứu Mifepristone (hoặc RU-486), loại thuốc tổng hợp đối kháng progesterone sử dụng phổ biến Nó khơng có sẵn hầu hết quốc gia, nhiên, việc kết hợp Mifepristone Misoprostol có hiệu cao thời gian điều trị ngắn [2], [ 5] Estrogen hormon nội tiết sinh dục có nhiều vai trị người phụ nữ Từ thập niên 90 kỷ XX có nhiều nghiên cứu tìm hiểu vai trị Estrogen thai kỳ Một số khẳng định rằng: Estrogen (mà chủ yếu Estradiol) có tác dụng tăng nhạy cảm receptor Oxytocin tử cung, có tác dụng bổ trợ tăng tác dụng Prostaglandin khởi phát chuyển Từ đó, Estrogen hỗ trợ khởi phát chuyển với phác đồ phá thai nội khoa [6] Điểm khác biệt phác đồ bổ sung Estrogen với biệt dược Progynova 2mg nhóm thử nghiệm Do đó, nhóm thử nghiệm kéo dài điều trị lý thuyết thêm 24 so với phác đồ thông thường Nghiên cứu khẳng định phác đồ tống thai nội khoa dùng Misoprostol cho thai từ 12 tuần trở lên có hiệu cao an tồn cho bà mẹ Có 3% trường hợp thất bại sử dụng phác đồ thử nghiệm 7% trường hợp thất bại phác đồ thường quy khơng có trường hợp tai biến đáng kể chảy máu nặng hay vỡ tử cung phác đồ Phác đồ thử nghiệm có tổng thời gian thai từ đầu phác đồ dài hơn, nhiên, thời gian thai trung bình từ liều Misoprostol ngắn Sự khác biệt rõ ràng dù chưa có ý nghĩa thống kê theo test Fisher Kết gợi ý vai trị Estrogen chấm dứt thai kỳ Trong khn khổ nghiên cứu hạn chế cỡ mẫu đạo đức nghiên cứu nên kết thu nhận nhiều yếu tố nhiễu tâm lý sản phụ, quan điểm tư vấn thầy thuốc, thời gian tuân thủ điều trị, chi phí điều trị Nghiên cứu cho thấy khác biệt số lần dùng Misoprostol tổng liều Nhóm thử nghiệm có số lần đặt thuốc thấp 2,08 ± 1,07 so với 2,55 ± 1,08 nhóm chứng Do đó, liều lượng Misoprostol có xu hướng thấp Trong đó, khác biệt có ý nghĩa thống kê nhóm tuổi thai từ 22 tuần trở lên Đặc biệt, tỷ lệ thành công 24 đầu nhóm thử nghiệm cao nhiều so với nhóm chứng (85% so với 62%) Về hình thức sẩy thai, nghiên cứu khảo sát nhóm tuổi thai dài từ 12 tuần đến 29 tuần, đó, hình thức sẩy sinh có khác Để đơn giản hóa, chúng tơi phân làm nhóm sẩy thai tự nhiên nhóm sẩy tự nhiên có hỗ trợ can thiệp thủ thuật gắp nạo buồng thìa rỗng Kết nhóm thử nghiệm có tỷ lệ sẩy tự nhiên cao (70% so với 50%) Ngoài ra, số vấn đề khác mà nghiên cứu không đặt trọng tâm mối liên quan số lần mang thai thời gian sẩy thai, đường dùng Misoprostol: đặt âm đạo ngậm áp má Sử TẠP CHÍ PHỤ SẢN - 15(03), 131 - 136, 2017 Bảng 5: Tác dụng phụ Tác dụng phụ Buồn nơn Chóng mặt Mệt mỏi Đau đầu Sốt ớn lạnh Tiêu chảy Nôn Mức độ hài long 135 PHỤ KHOA – NỘI TIẾT, VÔ SINH PHẠM NHẬT TÂN; NGUYỄN THỊ KIM ANH dụng Misoprostol theo đường khác tạo hiệu khác Dickinson [7] Janet [8] tìm thấy việc sử dụng MSP đường uống có khởi đầu nhanh, hấp thu tốt có điểm tập trung huyết sớm cao so với đường âm đạo, nhiên độ tập trung đường âm đạo lại kéo dài lâu Đỉnh tập trung MSP acid đường âm đạo sau 80 phút giảm thấp chậm Tác dụng phụ nhóm ngậm áp má có xu hướng cao chấp nhận dựa theo mức độ hài lòng sản phụ (93% 89%) [7], [9], [10] Tuy vậy, nên hiểu khía cạnh tâm lý việc chấm dứt thai sản cho người mẹ để cung cấp phương thức thay cần Kết luận Phác đồ có bổ sung Estrogen nhóm thử nghiệm cho kết tốt tỷ lệ thành công chung sẩy hồn tồn 97% 70%, so với nhóm chứng tương ứng 93% 50% Nhóm thử nghiệm có tỷ lệ sẩy thai 24 đầu đợt dùng Misoprostol cao nhóm chứng (93% Tài liệu tham khảo Tập 15, số 03 Tháng 09-2017 Trần Mạnh Linh (2013), “Tổ Chức Y Tế Thế Giới khuyến cáo sử dụng Misoprostol sản phụ khoa”, Tạp Chí Phụ Sản, tr 70-74 Hajo Wildschut, Marieke I Both et al (2011), “Medical methods for mid-trimester termination of pregnancy”, Cochrane Database of Systematic Reviews(1) O S Tang, H Schweer et al (2002), “Pharmacokinetics of different routes of administration of misoprostol”, Hum Reprod 17(2), tr 332-6 Bộ Y tế - Vụ sức khỏe bà mẹ trẻ em (2017), Tài liệu đào tạo hướng dẫn quốc gia chăm sóc sức khỏe sinh sản - Phần phá thai an toàn, Hà Nội S Lalitkumar, M Bygdeman et al (2007), “Mid-trimester induced abortion: a review”, Hum Reprod Update 13(1), tr 37-52 L K Petersen, N Uldbjerg et al (1991), “[Local estrogen premedication reduces the abortion time in prostaglandin E1 analogue-induced abortion 136 85% so với 89% 62%) Tuy nhiên, khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê (p=0,066) Thời gian sẩy thai trung bình nhóm A 16 ± 19 so với 23 ± 21 nhóm B (p=0,118) Tương tự, kết nhận số lần dùng MSP trung bình liều MSP Trong đó, có nhóm tuổi thai từ 22 tuần trở lên khác biệt liều MSP có ý nghĩa thống kê Về mức độ chấp nhận phác đồ, nghiên cứu ghi nhận tác dụng phụ mức độ hài lòng sản phụ tương đồng (93% 89%) Trong đó, tác dụng phụ hay gặp sốt ớn lạnh, mệt mỏi(>30%), buồn nôn, đau đầu, Như vậy, nói phác đồ bổ sung Estrogen có hiệu mức độ chấp thuận tốt so với phác đồ thông thường kết hợp Mifepristone Misoprostol khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê Với kết khả quan từ phác đồ bổ sung Estrogen, mong muốn mở rộng nghiên cứu nhiều đối tượng nâng cao chất lượng để hạn chế yếu tố nhiễu Việc thực thử nghiệm thúc đẩy việc chăm sóc tốt đồng phụ nữ yêu cầu chấm dứt thai kỳ nước ta in the 2nd trimester]”, Ugeskr Laeger 153(21), tr 1486-7 J E DickinsonandS F Evans (2003), “A comparison of oral misoprostol with vaginal misoprostol administration in second-trimester pregnancy termination for fetal abnormality”, Obstet Gynecol 101(6), tr 1294-9 D Jannet, N Aflak et al (1996), “Termination of 2nd and 3rd trimester pregnancies with mifepristone and misoprostol”, Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 70(2), tr 159-63 A Aronsson, M Bygdeman et al (2004), “Effects of misoprostol on uterine contractility following different routes of administration”, Hum Reprod 19(1), tr 81-4 10 Y P Geels, M C de Gouberville et al (2010), “Comparing vaginal and sublingual administration of misoprostol for labour induction in women with intra-uterine fetal death”, Trop Doct 40(2), tr 77-80  ... đề 132 Chấm dứt thai kỳ chuyên đề lớn sản khoa Và với trường hợp thai bệnh lý (dị tật bẩm sinh, bệnh lý mẹ thai kỳ) vấn đề chẩn đoán trước sinh, định điều trị, pháp lý đạo đức trở nên quan trọng... định rằng: Estrogen (mà chủ yếu Estradiol) có tác dụng tăng nhạy cảm receptor Oxytocin tử cung, có tác dụng bổ trợ tăng tác dụng Prostaglandin khởi phát chuyển Từ đó, Estrogen hỗ trợ khởi phát chuyển... thêm 24 so với phác đồ thông thường Nghiên cứu khẳng định phác đồ tống thai nội khoa dùng Misoprostol cho thai từ 12 tuần trở lên có hiệu cao an tồn cho bà mẹ Có 3% trường hợp thất bại sử dụng phác