Sinh non tháng là một trong những nguyên nhân chính gây tử vong trẻ sơ sinh. Có nhiều loại thuốc được lựa chọn để cắt cơn go tử cung, nhưng hiện nay chất đối kháng thụ thể oxytocin ngay tại cơ tử cung là vấn đề đang được quan tâm. Bài viết trình bày đánh giá hiệu quả và tính an toàn của atosiban trong điều trị dọa sinh non từ 28 đến 34 tuần.
TẠP CHÍ PHỤ SẢN - 15(03), 37 - 41, 2017 HIỆU QUẢ CỦA ATOSIBAN TRONG ĐIỀU TRỊ DỌA SINH NON TỪ 28 ĐẾN 34 TUẦN Nguyễn Hữu Tiến(1), Lê Lam Hương(2) (1) Bệnh viện đa khoa tỉnh Bình Định, (2) Trường Đại học Y Dược Huế Tóm tắt Sinh non tháng nguyên nhân gây tử vong trẻ sơ sinh Có nhiều loại thuốc lựa chọn để cắt go tử cung, chất đối kháng thụ thể oxytocin tử cung vấn đề quan tâm Vì vậy, tiến hành thử nghiệm lâm sàng để đánh giá hiệu atosiban điều trị dọa sinh non từ 28 đến 34 tuần Bệnh viện trung ương Huế Mục tiêu: Đánh giá hiệu tính an tồn atosiban điều trị dọa sinh non từ 28 đến 34 tuần Đối tượng phương pháp nghiên cứu: 38 thai phụ mang thai, tuổi thai 28 đến 34 tuần điều trị khoa Phụ sản- Bệnh viện Trung ương Huế Tất sản phụ dùng phác đồ sử dụng atosiban điều trị dọa sinh non hiệp hội Sản Phụ khoa Hoa Kỳ (ACOG) Phương pháp nghiên cứu: Thử nghiệm lâm sàng không đối chứng Thời gian nghiên cứu tháng 01 năm 2016 đến tháng 07 năm 2017 Kết quả: Thời gian cắt go trung bình 4,2 ± 0,7 Tỷ lệ trì thai 48 đầu đạt 92,1% Tỷ lệ trì thai vòng tuần đầu đạt 89,47% Tác dụng phụ bao gồm buồn nơn, đau đầu nhẹ, chóng mặt, hạ huyết áp thoáng qua Kết luận: Atosiban mang lại hiệu điều trị dọa sinh non từ 28 đến 34 tuần Hiệu làm ngừng go tử cung thời gian ngắn, tác dụng phụ xảy Abstract ATOSIBAN FOR THE TREATMENT OF PRETERM LABOR WOMEN AT 28-34 WEEKS OF GESTATION Background: Preterm delivery is one of the major causes of neonatal morbidity and mortality Several types of tocolytic drugs are used as treatment in preterm labor, however, oxytocin receptor antagonists are commonly investigated We performed a non-comparable clinical trial Tập 15, số 03 Tháng 09-2017 Tác giả liên hệ (Corresponding author): Nguyễn Hữu Tiến, email: drhuutien@gmail.com Ngày nhận (received): 10/7/2017 Ngày phản biện đánh giá báo (revised): 15/8/2017 Ngày báo chấp nhận đăng (accepted): 31/8/2017 37 SẢN KHOA – SƠ SINH NGUYỄN HỮU TIẾN, LÊ LAM HƯƠNG to evaluate efficacy and tolerability of atosiban in the treatment of preterm labor at 28-34 weeks of gestation at Hue central hospital Objectives: Efficacy and safety of atosiban in women diagnosed preterm labor were investigated Materials and Methods: 38 women at 28-34 weeks of gestation are currently followed up in the department of obstetrics and gynecology, Hue central hospital All were treated with atosiban protocol, according to American college of obstetrics and gynecology (ACOG) guideline Study design: a non-comparable clinical trial Data were collected from January 2016 to July 2017 Results: Average time to stop uterine contraction was 4.2 ± 0.7 hours The percentage to delay preterm delivery in the first 48 hours was 92.1% The percentage to delay preterm delivery in seven days was 89.47% Side-effects include nausea, vomit, mild headache, and transient hypotension Conclusion: Atosiban is effective in the treatment of preterm labor at 28 to 34 weeks of gestation The drug is used to stop uterine contraction in a short time with tolerable side- effects Tập 15, số 03 Tháng 09-2017 Đặt vấn đề 38 Đẻ non có tỷ lệ từ 5% đến 15 % tổng số đẻ, nguyên nhân gây tỉ lệ bệnh tật tử vong trẻ sơ sinh Hằng năm giới có khoảng 15 triệu trẻ em sinh non tháng [1] Đã có nhiều biện pháp phòng ngừa điều trị dọa sinh non, nhằm làm giảm tỉ lệ tử vong trẻ sơ sinh Xử trí dọa sinh non cách dùng thuốc cắt go tử cung phương pháp điều trị chấp nhận Liệu pháp giảm go tử cung trì thời gian trẻ sống tử cung lâu hơn, cho phép thuốc gây trưởng thành phổi phát huy tác dụng Điều có nghĩa làm giảm biến chứng đường hô hấp giảm tỉ lệ trẻ non tháng cần chăm sóc trung tâm chăm sóc nhi khoa đặc biệt [3] Các thuốc chủ yếu điều trị dọa sinh non bao gồm chất ức chế canci nội bào nifedipine, β- adrenergic terbutaline, salbutamol Một số sở y tế sử dụng magnesium sulfate, ức chế xyclo-oxygenase indomethacine Hiệu thuốc chưa chứng minh chúng khơng tác dụng đặc hiệu tử cung, đồng nghĩa với nhiều tác dụng phụ xảy thường thấy dùng thuốc [4] Nifedipine thường gây triệu chứng nhịp tim nhanh, đánh trống ngực, tác dụng phụ nguy hiểm hạ huyết áp dùng thuốc Theo dõi liên tục huyết áp sản phụ tần số thai nhi điều kiện cần phải có dùng phác đồ điều trị dọa sinh non nifedipine [6] Các chất đồng vận β-adrenergic gây tác dụng không mong muốn loạn nhịp tim sản phụ, giãn mạch dẫn đến hạ huyết áp tâm thu, kích thích hệ thần kinh trung ương thay đổi chức tuyến giáp Hiệu magnesium sulfate điều trị dọa sinh non chưa khẳng định, thuốc dùng rộng rãi để điều trị dọa sinh non bệnh viện Bắc Mỹ [5] Atosiban, chất đối kháng với oxytocin, chất gây ngừng go đặc hiệu cấp phép sử dụng để điều trị dọa sinh non vài năm trở lại [3] Atosiban nonapeptid vòng tổng hợp, có tác dụng chất đối kháng cạnh tranh trực tiếp lên receptor oxytocin tử cung theo phương thức phụ thuộc liều, kết cục go tử cung bị ức chế hoàn toàn Ngồi ức chế tác động oxytocin, atosiban cịn gây cạnh tranh với receptor vasopressin vùng tử cung Trong trình chuyển sinh non, oxytocin giúp phóng thích inositol 1,4,5 triphophat (IP3) từ màng tế bào tử cung Atosiban ngăn chận phóng thích sau làm giảm phóng thích canci từ hệ lưới nội chất [7] Hiệp hội sản phụ khoa Hoàng Gia Anh (RCOG) khuyến cáo dùng Số liệu xử lý phần mềm SPSS 20.0 với p ≤ 0,05 Đối tượng phương pháp nghiên cứu Số ngày nhập viện trung bình 9,2 ngày Số ngày nhập viện ngắn ngày, số ngày dài 18 ngày Bảng Đặc điểm lâm sàng Đặc điểm Tuổi mẹ (tuổi) Tuổi thai (tuần) Độ mở cổ tử cung (cm) Tần số go tử cung/ 10 phút Số ngày nhập viện trung bình (ngày) Trung bình ± độ lệch chuẩn 29,1 ± 5,3 30,8 ± 1,9 1,65 ± 0,85 1,5 ± 0,5 9,2 ± 2,4 Biểu đồ Tỉ lệ phần trăm sản phụ chưa sinh sau 48 giờ, 72 07 ngày Kết cho thấy tỉ lệ phần trăm sản phụ chưa sinh sau 48 72 ngang nhau, chiếm tỉ lệ cao (92,1%) so với tỉ lệ chưa sinh sau 07 ngày, khơng có ý nghĩa thống kê (p> 0,05) Bảng Tuổi thai sản phụ lúc xuất viện Tuổi thai Số bệnh nhân nghiên cứu Số bệnh nhân chưa sinh 28-30 tuần 15 13 31-33 tuần 12 11 34-36 tuần 11 Tỷ lệ 86,7% 91,7% 81,8% p p> 0,05 Độ tuổi 31-33 tuần chiếm tỉ lệ thành cơng cao so vói hai nhóm độ tuổi cịn lại, khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (p> 0,05) Bảng Số lượng bệnh nhân chưa sinh sau 07 ngày theo tiền sử sản khoa Tiền sử sản khoa Số bệnh nhân nghiên cứu Số bệnh nhân chưa sinh Tỷ lệ p Con so 22 20 90,9%) p> 0,05 Con rạ 16 14 87,5% Tỉ lệ trì thai sau 07 ngày hai nhóm so rạ tương đương nhau, khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (p> 0,05) Bảng Hiệu atosiban theo đơn thai song thai sau 07 ngày Số lượng thai Số bệnh nhân nghiên cứu Số bệnh nhân chưa sinh Đơn thai 33 30 Song thai Tỷ lệ 90,9% 80,0% Tập 15, số 03 Tháng 09-2017 Phương pháp nghiên cứu tiến cứu thử nghiệm lâm sàng không đối chứng Tiêu chuẩn chọn bệnh: tuổi sản phụ 18, tuổi thai từ 28 đến 34 tuần tính theo kỳ kinh cuối; go tử cung 1-4 go 10 phút, cổ tử cung mở từ đến cm Tiêu chuẩn loại trừ: ối vỡ sớm, ối vỡ non, huyết âm đạo, nhịp tim thai không ổn định, cao huyết áp mạn tính, có bất thường quan sinh dục Tất khám xét lâm sàng cho xét nghiệm cận lâm sàng theo yêu cầu công thức máu, chức gan thận, siêu âm đo độ dài cổ tử cung Mỗi sản phụ dùng atosiban phác đồ hiệp hội sản phụ khoa Hoa Kỳ (ACOG) [10] Khởi đầu tiêm tĩnh mạch chậm 6,75 mg vòng phút, sau chuyền qua bơm tiêm điện với tốc độ chậm 300 microgram/phút giờ, sau chuyền với tốc độ 100 microgram /phút đến kết thúc 09 lọ atosiban Chỉ định ngưng truyền atosiban chuyển tiến triển, cổ tử cung mở cm có ối vỡ sớm Corticosteroid (Dexaron mg) định để gây trưởng thành phổi tuổi thai 34 tuần Kháng sinh định thầy thuốc nhận thấy sản phụ có nguy nhiễm trùng Các biến số mẹ go tử cung, tần số go 10 phút, độ xóa mở cổ tử cung ghi nhận vào nghiên cứu để đánh giá hiệu cắt go atosiban Biểu đồ go tử cung tim thai (CTG) định để theo dõi thay đổi tần số tim thai tần số go tử cung Độ an tồn đánh giá có tác dụng phụ ghi nhận sản phụ và/hoặc thai nhi KẾT QUẢ TẠP CHÍ PHỤ SẢN - 15(03), 37 - 41, 2017 atosiban dọa sinh non thuốc đầu tay, hiệu điều trị dọa sinh non vượt trội thân thiện với bệnh nhân [8] Atosiban chấp thuận đưa vào sử dụng điều trị dọa sinh non quốc gia châu Âu từ năm 2000, chấp nhận 68 quốc gia giới [10], [11] Nghiên cứu nhằm mục tiêu xác định hiệu điều trị tính an tồn atosiban sản phụ mang thai có dọa sinh non từ 28 đến 34 tuần 39 SẢN KHOA – SƠ SINH NGUYỄN HỮU TIẾN, LÊ LAM HƯƠNG Hiệu cắt go tử cung sau 07 ngày mang thai đơn thai song thai tương đương Bảng Tác dụng không mong muốn dùng atosiban (sau 07 ngày điều trị) Tác dụng phụ Tỷ lệ Buồn nôn, nôn 9,9 % Chóng mặt 7,2 % Tiểu khó 2,4 % Thay đổi mạch 8,5 % Hạ huyết áp 3,5 % Thay đổi độ tần số tim thai 1,3 % Dị ứng vùng tiêm 1,2 % Tất bệnh nhân hồn tất liệu trình điều trị dọa sinh non atosiban hầu hết cho thấy khơng có tác dụng phụ đáng kể xảy ra, xảy thống qua có Triệu chứng buồn nôn, nôn chiếm tỉ lệ cao (9,9%), xảy thời gian ngắn không cần can thiệp Nhìn chung, tác dụng khơng mong muốn xảy thoáng qua chiếm tỉ lệ thấp Tập 15, số 03 Tháng 09-2017 Bàn luận 40 Thuốc giảm go tử cung có vai trị quan trọng dọa sinh non kéo dài đời sống thai nhi tử cung nên làm giảm thiểu tỉ lệ bệnh tật tử vong trẻ sơ sinh Các thuốc dùng để ngăn ngừa dọa sinh non phải nên cân nhắc hiệu cắt go tử cung tác dụng khơng mong muốn xảy sản phụ thai nhi Dùng thuốc bêta- agonist ritodrine, salbutamol terbutaline thường gây dụng phụ nghiêm trọng nhịp tim nhanh, hạ huyết áp, đánh trống ngực, khó thở, đau ngực, phù phổi [12] Các thuốc ức chế canci gây tác dụng phụ bêta- agonist triệu chứng đỏ bùng mặt hạ huyết áp xảy dùng nifedipine [2], [12] Atosiban cho thấy hiệu cắt go tử cung tương đương so với thuốc khác lại không gây tác dụng phụ đáng kể Các nghiên cứu atosiban gây dị ứng vùng da chỗ tiêm buồn nôn, nôn mửa [12] Tỉ lệ cắt go tử cung sau 48 nghiên cứu 92,1% Kết tương đương với kết tác giả Nguyễn Thị Thanh Tâm cộng (93,1%) [2] Một nghiên cứu Đức, atosiban có hiệu việc kéo dài thai kỳ ngày với tỉ lệ thành công 78.4%, so với 66,7% nhóm bêta- agonist Ở nghiên cứu khác, so sánh với nhóm nifedipine, nhóm dùng atosiban trì 78,6% số bệnh nhân dọa sinh non vòng 07 ngày Ở nghiên cứu chúng tơi, tỉ lệ trì thai kỳ tử cung vòng 01 tuần 89,5% Mặc dầu thử nghiệm lâm sàng không đối chứng, kết cho thấy tỉ lệ thành cơng khả quan Atosiban có hiệu trì thai kỳ tuần thai sản phụ chẩn đoán điều trị dọa sinh non Theo kết nghiên cứu chúng tôi, qua bảng ghi nhận thời điểm xuất viện, hiệu cắt go khoảng 86,7 % tuổi thai 2830 tuần; 91,7% tuổi thai 31-33 tuần khoảng 81,8 % tuổi thai 34-36 tuần Hiệu cắt go tử cung atosiban thể qua giảm tần số go tử cung 10 phút, độ xóa mở cổ tử cung Trong nghiên cứu đa trung tâm quốc gia châu Âu, tỉ lệ thành cơng 85,4% nhóm tuổi thai nhỏ 29 tuần 91,3 % nhóm tuổi thai lớn 29 tuần [9] Hiệu atosiban việc trì hỗn chuyển cho atosiban có tính lực cạnh tranh cao với thụ thể oxytocin vasopressin V1a vùng tử cung [11] Ở trường hợp song thai, lợi ích atosiban chưa rõ ràng hiệu làm giảm nguy sinh non Các thuốc bêta- agonist ức chế canci gây khó thở, hạ huyết áp, thiếu oxy, nhịp tim nhanh phù phổi [8] Ở nghiên cứu ghi nhận có 04 bệnh nhân song thai điều trị atosiban không ghi nhận tác dụng phụ dùng thuốc khó để đưa kết luận độ dung nạp atosiban trường hợp song thai tam thai Nghiên cứu đánh giá hiệu độ an toàn atosiban bệnh nhân dọa sinh non từ 28 đến 34 tuần Nhìn chung dùng atosiban dọa sinh non hiệu tương đối an toàn RCOG khuyến cáo atosiban thuốc đầu tay điều trị dọa sinh non so với thuốc điều trị dọa sinh non khác Kết luận Kết nghiên cứu cho thấy hiệu độ an toàn thuốc atosiban điều trị dọa sinh non Hiệu trì thai nhi tử cung Tài liệu tham khảo Hội sản phụ khoa Việt Nam (2016), Hướng dẫn lâm sàng dự phòng điều trị dọa sinh non 2016, Phụ số Nguyễn Thị Thanh Tâm (2010), So sánh hiệu tractocile nifedipine điều trị dọa sinh non Bệnh viện Từ Dũ: báo cáo bước đầu; American College of Obstetricians and Gynecologist (2016), Committee on Practice Bulletins No 171 Summary: Management of Preterm Labor Obstet Gynecol 2016; 128(4):931–33 Jorgensen JS, Weile LK (2014), Preterm labor: Current tocolytic options for the treatment of preterm labor Expert Opin Pharmacother.;15(5):585-8 American College of obstetricians and gynecologists (2016) Committee opinion Magnesium sulfate use in obstetric Obstet Gynecol.;127:e52-3 Papatsonis DN, Van Geijn HP, Ader HJ (1997), Nifedipine and ritodrine in the management of preterm labor: A randomized multicenter trial Obstet Gynecol 90(3):230–234 rộng hơn, số lượng bệnh nhân lớn để ủng hộ quan điểm cho thuốc đối kháng thụ thể oxytocin lựa chọn đầu tay điều trị dọa sinh non TẠP CHÍ PHỤ SẢN - 15(03), 37 - 41, 2017 sau 48 72 đạt 92,1% Hiệu trì thai nhi tử cung sau 07 ngày đạt 89,5% Khơng có sản phụ ngưng điều trị tác dụng phụ thuốc Cần có nghiên cứu Thornton S, Vatish M, Slater D (2004) Oxytocin antagonists: Clinical and scientific considerations Exp Physiol 86(2): 298-302 American College of Obstetricians and Gynecologist (2012), Management of preterm labor, Committee on Practice Bulletins Obstet Gynecol 119:1308–217 Husslein P, Roura LC, Dudenhausen J, Schneider D (2006), Clinical practice evaluation of atosiban in preterm labor management in six European countries BJOG 113(Suppl 3):105–10 10 Jaro W, Ahmed M, Abou S (2011), Atosiban versus betamimetics in the treatment of preterm labor in Italy: Clinical and economic importance of side-effects Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.157:128–135 11 Lamont RF (2008), Atosiban as a tocolytic for the treatment of spontaneous preterm labor Expert Rev Obstet Gynecol 3(2): 163–174 12 Roel de H, Ben WM, Erwich HM (2009) Adverse drug reactions to tocolytic treatment for preterm labor: Prospective cohort study BMJ.338:b744 Tập 15, số 03 Tháng 09-2017 41 ... dọa sinh non từ 28 đến 34 tuần Nhìn chung dùng atosiban dọa sinh non hiệu tương đối an toàn RCOG khuyến cáo atosiban thuốc đầu tay điều trị dọa sinh non so với thuốc điều trị dọa sinh non khác... 41, 2017 atosiban dọa sinh non thuốc đầu tay, hiệu điều trị dọa sinh non vượt trội thân thiện với bệnh nhân [8] Atosiban chấp thuận đưa vào sử dụng điều trị dọa sinh non quốc gia châu Âu từ năm... cứu nhằm mục tiêu xác định hiệu điều trị tính an toàn atosiban sản phụ mang thai có dọa sinh non từ 28 đến 34 tuần 39 SẢN KHOA – SƠ SINH NGUYỄN HỮU TIẾN, LÊ LAM HƯƠNG Hiệu cắt go tử cung sau 07