Cùng với sự phát triển của xã hội loài người, công nghiệp hóa diễn ra ở khắp nơi, theo đó nhiều độc chất và ảnh hưởng của chúng tới con người ngày càng đáng báo động. Chất độc tác động tới nhiều cơ quan trong cơ thể mà trực tiếp là hệ tiêu hóa, gây ra các tình trạng bệnh khác nhau, trong đó viêm gan nhiễm độc (VGNĐ) là bệnh lý nặng - một trong những nguyên nhân thường gặp gây suy gan cấp với tỷ lệ tử vong cao, lý do hàng đầu dẫn dến ngừng sản xuất nhiều loại thuốc trên thị trường như: troglitazone, bromfenac, trovafloxacin, ebrotidine, nimesulide, nefazodone, ximelagaran, và pemoline...
Diễn đàn VIÊM GAN NHIỄM ĐỘC: MỘT SỐ VẤN ĐỀ VỀ CƠ CHẾ BỆNH SINH, CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ Lê Quang Thuận*, Phạm Duệ*, Vũ Văn Khiên**, Ngô Đức Ngọc*** *Trung tâm Chống độc, Bệnh viện Bạch Mai **Khoa Nội tiêu hóa (A3), Bệnh viện TƯQĐ 108 ***Bộ mơn Hồi sức Cấp cứu, Trường Đại học Y Hà Nội I ĐẶT VẤN ĐỀ Cùng với phát triển xã hội lồi người, cơng nghiệp hóa diễn khắp nơi, theo nhiều độc chất ảnh hưởng chúng tới người ngày đáng báo động Chất độc tác động tới nhiều quan thể mà trực tiếp hệ tiêu hóa, gây tình trạng bệnh khác nhau, viêm gan nhiễm độc (VGNĐ) bệnh lý nặng - nguyên nhân thường gặp gây suy gan cấp với tỷ lệ tử vong cao, lý hàng đầu dẫn dến ngừng sản xuất nhiều loại thuốc thị trường như: troglitazone, bromfenac, trovafloxacin, ebrotidine, nimesulide, nefazodone, ximelagaran, pemoline [8] Tại Việt Nam, nguyên nhân gây VGNĐ có khác biệt so với giới theo xu hướng đa dạng hóa, ngồi ngộ độc loại thuốc điều trị, bệnh nhân cịn bị ngộ độc chất có nguồn gốc động vật (mật cá, nọc ong, nọc rắn ), nguồn gốc thực vật (nấm amatoxin, vi nấm ochratoxin A ), thuốc YHCT khơng rõ nguồn gốc, hóa chất bảo vệ thực vật: thuốc trừ sâu, diệt cỏ Do đó, VGNĐ coi thách thức lớn, với bệnh cảnh lâm sàng phức tạp, khơng có cơng cụ chẩn đốn xác định (phải chẩn đốn loại trừ sử dụng bảng điểm); nguyên nhân đa dạng, đan xen lẫn nhau; điều trị có nhiều chưa rõ, đặc biệt sử dụng biện pháp thải độc (như lọc máu liên tục, thay huyết tương, MARS ), hỗ trợ điều trị bệnh cảnh lâm sàng nặng nề, diễn biến phức tạp mà khơng có nhiều thuốc giải độc đặc hiệ II MỘT SỐ THỐNG KÊ DỊCH TỄ Tỷ lệ viêm gan nhiễm độc khó xác định khơng biết xác lượng bệnh nhân phơi nhiễm, thiếu cơng cụ chẩn đốn đặc hiệu báo cáo có hệ thống [20] Nghiên cứu Pháp Iceland cho thấy ước tính có tỷ lệ mắc thơ 1419 ca/100.000 dân/năm [30, 13] + Tại Việt Nam, chưa có thống kê đầy đủ toàn diện VGNĐ suy gan cấp VGNĐ Số liệu từ Phịng thơng tin Trung tâm Chống độc Bệnh viện Bạch Mai (TTCĐ) năm 2009, 2010, 2011 tỷ lệ bệnh nhân ngộ độc thuốc gây độc cho gan có xu hướng ngày gia tăng, là: 5,0%, 7,5%, 8,7% tổng số bệnh nhân vào điều trị, tỷ lệ tiến triển thành suy gan cấp gây tử vong 50-66,7% [3, 2, 1] + Trên giới, thống kê VGNĐ không đồng phương pháp, phạm vi thời gian nghiên cứu * Tại Mỹ: năm 2008, Chalasani, nghiên cứu 300 bệnh nhân (nữ 60%) thấy nguyên nhân thường gặp gây VGNĐ là: amoxicillin/clavunate (8%), nitrofurantoin (4%) isoniazid (4%), tử vong 8%, 14% tiến triển thành mạn tính, ca ghép gan (2%) [17] Năm 2010, William Bernal cs., thống kê vòng 10 năm (1987-2006) gặp 212 trường hợp suy gan cấp VGNĐ, loại thuốc thường gặp là: isoniazid (48 BN, 22,6%), phenytoin (20 BN, 9,4%), propylthiouracil (19 BN, 8,9%) [37] Reuben cs Nghiên cứu 1990-2002, 270 trường hợp suy gan cấp phải ghép gan ngộ độc thuốc (49% ngộ độc paracetamol, lại 51% phản ứng đặc ứng), ước tính 11% ca suy gan cấp ngộ độc tuc * Tại Pháp, năm 2002, Sgro cs nghiên cứu 109 BN (53% nữ), thấy nguyên nhân thường gặp là: amoxicillin/clavunate (12%), NSAIDs (12%), kháng sinh (10%), tử vong 3% [29] Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Tồn quốc lần IX Nội khoa Việt Nam 49 Diễn đàn (31%), thuốc khác điều trị bổ trợ (19%), kháng * Tại Tây Ban Nha, năm 2005, Andrade cs nghiên cứu 461 BN (nữ 49%), thấy nguyên nhân thường gặp là: amoxicillin/clavunate (13%), thuốc điều trị Lao (5%), ibuprofen (4%); tử vong 5%, ghép gan ca (2%), 10% trở thành mạn tính[6] sinh 10%; tử vong 3% 39] * Tại Hàn Quốc, năm 2012, Suk cs nghiên cứu 371 BN (63% nữ) thấy nguyên nhân thường gặp thuốc chống nấm, thảo dược (63%); ca ghép gan 1% tiến triển thành * Tại Iceland, năm 2013, Bjornsso cs nghiên cứu 96 BN (56% nữ) thấy nguyên nhân thường gặp là: amoxicillin/clavunate (22%), diclofenac (6%), azathioprine (4%); tử vong 1% 14] mạn tính [35] Về nguyên nhân thảo dược thuốc YHCT gây VGNĐ, thường gặp Châu Á so với Mỹ Châu Âu: Tỷ lệ đặc biệt cao Hàn * Tại Trung Quốc, năm 2013, Zhou cs nghiên cứu 24112 BN (46% nữ) thấy nguyên nhân thường gặp là: thuốc điều trị Lao Quốc (63%) [35], Trung Quốc (19%) [39]; Iceland (16%) [14]; Mỹ (2,8%) [37]; Tây Ban Nha (2%) [6] Bảng Tình hình nghiên cứu VGNĐ giới [20] Thuốc thường gặp STT Tác giả (1) Amoxicillin/ Chalasani Clavulanate cs (Mỹ, 2008) (8%) (2) Nitrofurantoin (4%) [17] Zhou cs Thuốc điều trị CAM (19%) (Trung Quốc, Lao (31%) 2013) (3) Isoniazid (4%) Thành Thảo Tử Ghép mạn Số BN dược vong gan tính 9% Trimethoprim/ sulfamethoxazole (4%) Kháng sinh (10%) 8% 2% (9) 14% Tuổi TB: 48 3% 19% N: 24112 (Nữ 46%) 63% N: 371 (Nữ 63%) Ibuprofen (4%) 2% N: 461 (Nữ 49%) 5% 2% (8) 5% (46) Azathioprine (4%) 16% N: 96, (Nữ 56%) 1% N: 109 (Nữ 53%) 6% [39] Suk cs (Hàn Quốc, 2012) N: 300 (Nữ 60%) Thuốc chống nấm 1% (2) 1% (3) [35] Andrade Amoxicillin/ cs (Tây Ban Clavulanate Nha, 2005) (13%) [6] Bjornsson Amoxicillin/ cs (Iceland, Clavulanate (22%) 2013) Ebrotine (5%) INH/rifampin/ pyrazinamide (5%) Diclofenac (6%) [14] 50 Sgro cs Amoxicillin/ (Pháp, 2002) Clavulanate (12%) [29] Tạp chí NSAIDs (12%) Nevirapine (9%) Nội khoa Việt Nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX 7% (7) Diễn đàn CƠ CHẾ VIÊM GAN NHIỄM ĐỘC Dựa chế tác động thuốc gan người ta phân làm hai loại: - Loại 1: Là loại thuốc gây độc cho gan phụ thuộc vào hàm lượng loại thuốc biết trước độc cho gan - Loại 2: Là thuốc gây tổn thương gan phản ứng q mẫn, khơng phụ vào hàm lượng Ngồi cịn loại thứ khơng gây tổn thương gan mặt vi thể lại làm rối loạn chức phận gan 3.1 Các hình thức gây tổn thương tế bào gan Ít hình thức gây tổn thương gan nhận diện [38]: (1) Thay đổi nội môi canxi tế bào dẫn tới tách rời hoạt động sợi actin bề mặt tế bào gan, màng tế bào bị vỡ dẫn tới tượng tiêu tế bào [A – Hình 1]; (2) Sự gãy vỡ sợi actin xuất gần kênh (canaliculus), phần đặc biệt tế bào gan đảm trách tiết mật Mất trình tạo nhung mao ngừng bơm vận chuyển MRP3 (multidrug-resistance-associated protein-3) giúp ngăn ngừa tiết bilirubin phức hợp hữu khác [B – Hình 1]; (3) Nhiều phản ứng tế bào gan kéo theo hệ P-450 cytochrom chứa hem, sản sinh phản ứng lượng cao dẫn tới gắn đồng hóa trị thuốc với enzyme, tạo nên phức hợp khơng có chức [C – Hình 1]; (4) Các phức hợp thuốc-enzyme di trú lên bề mặt tế bào bọc nhỏ tác động giống kháng nguyên đích tế bào T đến cơng ly giải, kích thích nhiều dạng đáp ứng miễn dịch (tế bào T cytokine) [D – Hình 1]; (5) Hoạt hóa đường chết theo chương trình thông qua receptor TNF-α Fas dẫn tới chết tế bào theo chương trình [E – Hình 1]; (6) Một số chất (thuốc) ức chế chức ti thể tác động kép lên q trình β-oxy hóa (tác động sản sinh lượng ức chế tổng hợp NAD FAD, gây giảm sản sinh ATP) enzym chuỗi hô hấp tế bào Các acid béo tự khơng chuyển hóa thiếu hơ hấp yếm khí dẫn tới tích tụ lactate gốc tự Các loài phản ứng với oxy (reactive oxygen species) làm đứt gãy DNA ty thể Kiểu tổn thương đặc trưng nhiều tác nhân khác bao gồm chất ức chế ngược nucleoside (nucleoside reverse-transcriptase inhibitors) - gắn trực tiếp vào DNA ty thể, acid valproic, tetracycline, aspirin [F – Hình 1] Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Nội khoa Việt Nam 51 Diễn đàn Hình Các hình thức gây tổn thương gan [38] 3.2 Các chế gây viêm gan nhiễm độc 3.2.1 Cơ chế gây độc phụ thuộc liều (Intrinsically hepatotoxic drugs) Acetaminophen ví dụ điển hình cho thuốc gây VGNĐ thuốc phụ thuộc liều lượng với chế gây độc hiểu biết rõ, hình thành chất chuyển hóa trung gian có hoạt tính phản ứng cao N-acetyl-p-benzoquinone (NAPQI) [25], nhiên chế đáp ứng miễn dịch tham gia vào trình sinh lý bệnh Acetaminophen chuyển hóa chủ yếu qua gan phản ứng liên hợp pha II với sulfation glucuronidation Chỉ lượng nhỏ acetaminophen chuyển hóa phản ứng pha II – oxy hóa hệ cytochrome P450 (CYP) sau phản ứng liên hợp pha II Oxy hóa acetaminophen CYP2E1 isoenzym CYP3A4 tạo thành lượng NAPQI với số lượng thay đổi, sau chất liên hợp với glutathione khử độc theo chế sinh lý định để thành acid mercapturic Khi lượng acetaminophen uống vào q lớn, đường chuyển hóa thơng qua sulfation glucuronidation bị tải, lượng NAPQI tăng lên nhanh chóng làm lượng glutathione dự trữ gan bị suy giảm, làm giảm khả khử độc thuốc [22] Chất chuyển hóa đồng hóa trị gắn vào protein tế bào gan làm phá vỡ chức ty thể kết tế bào gan bị tổn thương (Hình 2) Hình Cơ chế viêm gan nhiễm độc paracetamol [31] 52 Tạp chí Nội khoa Việt Nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Diễn đàn 3.2.2 Cơ chế đặc ứng (Idiosyncratic DILI) Hầu hết trường hợp tổn thương thuốc quy theo thuật ngữ “đặc ứng idiosyncratic” - tổng hợp đặc điểm thống đặc hiệu với cá thể - không liên quan tới liều thuốc, đường dùng thời gian dùng thuốc Tuy nhiên phản ứng đặc ứng phụ thuộc vào nhiều yếu tố, có yếu tố chính: thuốc, thể môi trường 3.2.3 Cơ chế gây độc ty thể (Mitochondrial toxicity) Một dạng không thường gặp khác biệt viêm gan thuốc do: (1) Ức chế tái tổng hợp DNA ty thể, dẫn tới giảm số lượng ty thể, tổn thương tế bào gan, xơ hóa, tắc mật [11] Lâm sàng biểu bằng: mệt mỏi, sụt cân buồn nôn Xét nghiệm thường thấy: hạ đường huyết, tăng amoniac toan acid lactic tăng nhẹ ALT [23]; (2) Một số thuốc tham gia ức chế trình β oxy hóa ty thể acid béo, dẫn tới suy chức ty thể [18]; valproate ức chế trực tiếp chuỗi hô hấp tế bào làm giảm tổng hợp ATP [32] 3.2.4 Cơ chế tắc mật (Mechanisms cholestatic DILI) Tắc mật thuốc dòng dẫn mật bị tổn thương dẫn tới ứ acid mật tế bào gan Tác động gây độc tế bào acid mật gây nên tổn thương gan dẫn tới xơ gan, xơ hóa đường mật biểu suy gan cấp mạn tính [21] Biểu lâm sàng viêm gan tắc mật bao gồm vàng da, ngứa tăng men phosphatase kiềm [33] Có số chế sau: (1) Viêm gan tắc mật hệ tổn thương tế bào đường mật gây tiết qua mật chất chuyển hóa độc; (2) Thuốc trực tiếp hay giáp tiếp ức chế protein bơm xuất muối mật (BSEP) như: closporin, rifampicin estradiol ; (3) Hậu tương tác loại thuốc; thuốc gắn vào protein vận chuyển làm thay đổi khả vận chuyển để đào thải thuốc khác gây độc; (4) Tổn thương tự miễn dịch với tế bào biểu mô đường mật, chết tế bào theo chương trình [10], [36], [19] 3.2.5 Cơ chế dị ứng (Immune mechanisms) Thuốc phân tử nhỏ gắn với protein (hapten hóa) tình trạng sinh lý định, theo sau hoạt hóa chuyển hóa Tế bào trình diện kháng nguyên APC thực bào phức hợp thuốc-protein trình diện đến tế bào T-helper thơng quan phân tử MHC type II Sự khác genotype kháng nguyên bạch cầu người dẫn tới khác rãnh gắn peptide MHC, dẫn tới hai hệ quả: a – khơng hoạt hóa tế bào T helper – dung nạp thuốc; b – hoạt hóa mạnh tế bào T helper, dẫn tới tổn thương chết tế bào gan Đáp ứng miễn dịch vật chủ với thuốc, chất chuyển hóa hay protein lạ bệnh nguyên quan trọng gây VGNĐ Đặc điểm phản ứng miễn dịch dị ứng tăng nhạy cảm ban tăng bạch cầu ưa acid thường thấy lượng bệnh nhân VGNĐ [17] Trong nghiên cứu tiến cứu, Bonkovsky cs cho thấy có 7% bệnh nhân VGNĐ có tăng bạch cầu ưa acid, 26% có ban, 31% có sốt [15] Hình Vai trị đáp ứng miễn dịch vật chủ VGNĐ [31] Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Nội khoa Việt Nam 53 Diễn đàn Nguyên nhâN 4.1 Ngộ độc thuốc Có khoảng 900 thuốc gây VGNĐ, bảng cho biết đặc điểm số thuốc thường gặp gây VGNĐ Bảng Đặc điểm số thuốc thường gặp gây viêm gan nhiễm độc [24] Kháng sinh Thời gian tiềm tàng Đặc điểm thương tổn Amoxicillin/Clavulanate Ngắn tới trung bình Tổn thương tắc mật, tổn thương tế bào gan; Tổn thương thường gặp sau ngừng thuốc Isoniazid Trung bình tới dài Trimethoprim/ sulfamethoxazole Ngắn tới trung bình Tổn thương tắc mật, tổn thương tế bào gan; thường kèm theo đặc điểm miễn dịch dị ứng (sốt, ban, tăng bạch cầu ưa acid) Fluoroquinolones Ngắn Thay đổi: tổn thương tế bào gan, tắc mật hỗn hợp (tỷ lệ tương đương) Macrolides Ngắn Tổn thương tế bào gan, tổn thương tắc mật Thể cấp (hiếm gặp) Ngắn Tổn thương tế bào gan Thể mạn Vừa tới dài Tổn thương tế bào gan điển hình; thường giống với viêm gan tự miễn tự phát Tổn thương tế bào gan cấp tương tự viêm gan virus cấp Nitrofurantoin (Hàng tháng tới hàng năm) Minocycline Vừa tới dài Tổn thương tế bào gan thường giống viêm gan tự miễn Thuốc chống động kinh Phenytoin Ngắn tới trung bình Tổn thương tế bào gan, tắc mật thường kèm theo đặc điểm miễn dịch dị ứng (sốt, ban, tăng bạch cầu ưa acid) (Hội chứng tăng nhạy cảm thuốc chống co giật) Carbamazepine Trung bình Tổn thương tế bào gan, hỗn hợp tắc mật thường kèm theo đặc điểm miễn dịch dị ứng (sốt, ban, tăng bạch cầu ưa acid) (Hội chứng tăng nhạy cảm thuốc chống co giật) Lamotrigine Trung bình Tổn thương tế bào gan với đặc điểm miễn dịch dị ứng (sốt, ban, tăng bạch cầu ưa acid) (Hội chứng tăng nhạy cảm thuốc chống co giật) Trung bình tới dài Tăng ammoniac máu, bệnh não Valproate Tăng amoniac máu Tổn thương tế bào gan Trung bình tới dài Hội chứng giống Reye Trung bình Tổn thương tế bào gan Tổn thương tế bào gan, toan máu, thối hóa mỡ túi nhỏ Thuốc giảm đau Chống viêm khơng steroid Trung bình tới dài 54 Tạp chí Tổn thương tế bào gan Nội khoa Việt Nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Diễn đàn Thời gian tiềm tàng Kháng sinh Đặc điểm thương tổn Thuốc điều hịa miễn dịch Interferon-β Trung bình tới dài Tổn thương tế bào gan Interferon-α Trung bình Tổn thương tế bào gan, viêm gan giống tự miễn Thuốc kháng TNF Trung bình tới dài Tổn thương tế bào gan, có đặc điểm viêm gan tự miễn Azathioprine Trung bình tới dài Tổn thương tắc mật, tổn thương tế bào gan, biểu tăng áp lực tĩnh mạch cửa (bệnh tắc tĩnh mạch, tăng sản tái sinh nốt) Thảo dược thực phẩm chức Dịch chiết trà xanh Ngắn tới trung bình Tổn thương tế bào gan (catechin) Steroid đồng hóa Trung bình tới dài Tổn thương tắc mật Pyrrolizidne alkaloid Trung bình tới dài Hội chứng tắc nghẽn xoang (Sinusoidal obstruction syndrome) Flavocoxib Ngắn tới trung bình Tổn thương tế bào gan hỗn hợp tắc mật Hỗn hợp Methotrexate (uống) Kéo dài Gan nhiễm mỡ, xơ hóa Allopurinol Ngắn tới trung bình Tổn thương tế bào gan hỗn hợp, thường có đặc điểm dị ứng miễn dịch Granulomas often present on biopsy Amiodarone (uống) Trung bình tới dài Tổn thương tế bào gan, hỗn hợp tắc mật Gan thoái hóa mỡ túi lớn (Macrovesicular steatosis) viêm gan nhiễm mỡ (Steatohepatitis) Androgen-containing Trung bình tới dài steroids Tổn thương tắc mật; tăng sản dạng nốt ung thư tế bào biểu mơ gan Thuốc mê dạng hít Ngắn Tổn thương tế bào gan Có thể có đặc điểm dị ứng miễn dịch ± sốt Sulfasalazine Ngắn tới trung bình Hỗn hợp, tổn thương tế bào gan tắc mật Thường có đặc điểm dị ứng miễn dịch Ức chế bơm proton Ngắn Tổn thương tế bào gan; gặp Ngắn: 3-30 ngày; trung bình: 30-90 ngày; dài: > 90 ngày (1) Paracetamol [27] Ngộ độc paracetamol nguyên nhân gây VGNĐ hàng đầu, chiếm khoảng 40% ca suy gan cấp Mỹ Paracetamol an toàn liều điều trị (3-4 g/ngày), gây nên VGNĐ tăng liều Liều thấp gây độc 7,5 - 10 g/ngày, tổn thương gan nặng uống 15-25 g/ngày Nồng độ paracetamol máu sau uống 4-16 coi dấu tiên lượng tốt (2) Kháng sinh Hầu hết kháng sinh gây VGNĐ thường chế đặc ứng, thông qua phản ứng miễn dịch với chất Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Nội khoa Việt Nam 55 Diễn đàn chuyển hóa gây độc cho gan Tỷ lệ gây viêm gan nhiễm thường gặp lâm sàng với kháng sinh amoxicillin/clavulanate, coximoxazole flucloxacillin; tỷ lệ thấp với nhóm macrolide, tetracycline fluoroquinolone Nhóm thuốc chống lao thường gặp biểu đa dạng từ mức độ tăng men gan không triệu chứng lâm sàng tới suy gan cấp nặng [28] (3) Thuốc YHCT thực phẩm chức - Các thuốc pha thêm nhiều loại khác kim loại nặng (chì, asen), acetaminophen, aspirin, steroid - Ma hồng vị thuốc nam nhắc tới nhiều có khả gây nhiễm độc gan, ngồi cịn nhiều alkaloid chưa nghiên cứu đầy đủ pyrolizidine, teucrium, atractylis, viscum, methysticum (4) Các thuốc khác Có rất nhiều loại thuốc gây viêm gan nhiễm độc: thuốc điều trị lao, thuốc chống viêm không steroid, thuốc chống động kinh 4.2 Hoá chất Các hoá chất ngoại sinh chuyển hoá gan qua nhiều giai đoạn kết hình thành nên gốc tự có hoạt tính cao nguyên nhân gây tổn thương tế bào gan: Paraquat hoá chất diệt cỏ gây tổn thương gan, thường gặp TTCĐ Paraquat gây độc cho thể chủ yếu qua đường ống tiêu hóa Khi bị ngộ độc triệu chứng sớm xuất hệ tiêu hoá đau bụng, loét miệng họng, thực quản Tổn thương gan tuỳ thuộc mức độ nhiễm độc, nặng có biểu gan to, vàng da kèm theo triệu chứng suy sụp tế bào gan dẫn tới suy gan cấp Tuy nhiên, nguyên nhân trực tiếp gây tử vong xơ hóa phổi khơng hồi phục - Các hóa chất dùng cơng nghiệp, tiêu dùng gây VGNĐ: nhóm fluor, chlor halogen gây hoại tử tế bào gan, thối hóa mỡ gan 4.3 Độc tố tự nhiên (1) Nấm độc amatoxin Độc tố amatoxins tìm thấy lồi: Amanita, Galerina, Lepiota Độc tố gồm loại: 56 Tạp chí Alpha, beta, gamma, epsilon Alpha, beta, gamma chất độc gây tử vong người Ở Việt Nam thường gặp hai loài: Amanita Virosa Amanita Verna gây nên vụ ngộ độc gây chết nhiều người đồng bào dân tộc miền núi phía Bắc Cơ chế gây độc: Amatoxin vào thể nhanh chóng gắn vào men ARN polymerase II ức chế mARN không hồi phục, dẫn đến giảm tổng hợp Protein gây chết tế bào Cơ quan đích màng nhày ruột, tế bào gan ống lượn gần thận Ngoài chế tổn thương trực tiếp tế bào gan, alpha amatoxin kết hợp với cytokine gây tổn thương tế bào theo kiểu chết có chương trình (2) Vi nấm chứa ochratoxin A Ochratoxin A độc tố vi nấm từ loài nấm Aspergillus, ngộ độc dẫn tới suy gan tối cấp, tử vong vòng vài ngày, thường gặp vụ dịch, đặc biệt đồng bào dân tộc vùng núi phía Bắc Việt Nam ăn gạo, ngơ có chứa nấm mốc Hiểu biết chế bệnh sinh tiến điều trị tạo nên thành cơng vượt bậc kiểm sốt điều trị ngộ độc loại [5] (3) Ong đốt - Thành phần nọc ong: Các amin sinh học, phospholipase A, phospholipase B, hyaluronidase, antigen acid phosphatase (đều có chất protein), peptid gây tan tế bào mast, kinin - Các tác dụng sinh học nọc ong: Gây đau chỗ Trực tiếp gây tan máu, thí nghiệm thỏ thấy gây ngưng kết tiểu cầu Có đặc tính gây hoạt hố bề mặt tế bào mast liên quan đến vai trị gây tan máu Làm giảm cholesterol lipid máu Tác dụng độc lên thần kinh, chủ yếu lên chức tuỷ sống gây biểu tăng kích thích, co cơ, co giật Tác động lên gan: hoại tử trung tâm tiểu thuỳ gan viêm ống mật ngoại vi, tác dụng trực tiếp nọc ong (4) Các độc tố tự nhiên khác: mật cá, mật động vật khác, catharidin sâu ban miêu Chẩn đoán viêm gan nhiễm độc 5.1 Triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng Khi loại trừ trường hợp viêm gan ngun nhân ngồi ngộ độc, chẩn đoán xác Nội khoa Việt Nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Diễn đàn định VGNĐ cách xem xét thêm đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng như: dị ứng với thuốc nghi ngờ ngộ độc, theo dõi diễn tiến bệnh nhân sau dừng thuốc nghi ngờ ngộ độc, đánh giá số sinh hóa, sinh thiết gan kết hợp với định lượng nồng độ độc chất + Tổn thương gan vừa đến nặng có biểu lâm sàng gần giống viêm gan virus, đặc trưng khởi phát nhanh, mệt mỏi, vàng da song hành xét nghiệm men gan tăng Mỗi thuốc hay độc chất có bệnh cảnh lâm sàng đặc trưng: tổn thương tế bào gan thường men gan tăng cao (ít gấp lần bình thường), tăng phosphatase kiềm bilirubin đặc trưng viêm gan thể tắc mật Nguy tử vong thường tăng bệnh nhân có tuổi cao [26] + VGNĐ liên quan tới dị ứng thuốc: thường có ban đỏ, sốt, thời gian ủ bệnh ngắn (dưới tháng), triệu chứng xuất nhanh tái phát sau dùng lại thuốc; xét nghiệm thấy bạch cầu ưa acid tăng cao máu ngoại vi, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, thiếu máu tan máu, suy thận viêm tụy kèm, số có trường hợp xuất bệnh da nặng hội chứng Steven-Johnson, hội chứng Lyell – chứng sát thực cho thấy biểu mẫn với thuốc Đặc biệt, phát phản ứng dị ứng-miễn dịch thơng qua tìm thấy tự kháng thể huyết như: kháng thể kháng nhân, kháng thể kháng trơn + Một số triệu chứng bệnh nguyên đặc hiệu: (1) Ngộ độc paracetamol: Bệnh nhân thường biểu dấu hiệu tiêu hóa sau uống 1224 giờ, pha muộn 24-48 Viêm gan suy gan cấp xuất từ 72-96 sau uống Có thể phòng ngừa VGNĐ paracetamol cách định sớm acetyl-cysteine sớm, vòng 12 (2) Ngộ độc nấm chứa amatoxin: Triệu chứng lâm sàng chia làm giai đoạn: (1) Giai đoạn ủ bệnh (8 đến 24 giờ, trung bình 12 giờ): Khơng có triệu chứng lâm sàng; (2) Giai đoạn dày ruột (8 đến 24 giờ): Đi phân toàn nước giống tả; đau bụng; buồn nơn, nơn thức ăn dịch tiêu hố Các triệu chứng thường xuất trung bình sau 12 giờ, kéo dài khoảng 1-2 ngày, số trường hợp kéo dài hơ Nếu không điều trị giai đoạn này, thường có nước điện giải, nặng sốc giảm thể tích, tụt huyết áp, suy chức thận, toan chuyển hoá; (3) Giai đoạn tiến triển âm thầm (36 đến 48 giờ): Triệu chứng tiêu hoá giảm dần, BN cảm thấy khoẻ tổn thương gan bắt đầu xuất hiện: vàng da, vàng mắt, tiểu vàng, gan to nhẹ, mềm; men gan, LDH bilirubin tăng dần; (4) Giai đoạn suy gan (trên 48 giờ, có trường hợp muộn từ đến ngày) Các tổn thương gan nhẹ đến nặng: vàng da, RLĐM, bệnh lý não gan Bệnh nhân tổn thương tình trạng suy gan cấp biến chứng: chảy máu rối loạn đông máu, phù não, nhiễm khuẩn, suy đa tạng 5.2 Chẩn đoán viêm gan nhiễm độc 5.2.1 Phương pháp chẩn đoán Rất chẩn đốn xác định VGNĐ lâm sàng Trừ số trường hợp đặc biệt biết chắn nguyên nhân, ngộ độc paracetamol, trường hợp cần định lượng nồng độ paracetamol máu Một số trường hợp khác như: ngộ độc nấm amatoxin, xác định mẫu nấm chuyên gia, xét nghiệm đặc hiệu; định lượng nồng độ ochratoxin A nước tiểu huyết để chẩn đoán xác định Như vậy, hầu hết chẩn đốn VGNĐ chưa có tiêu chuẩn vàng, tin cậy, vậy, nhà gan mật giới nước chấp thuận chẩn đoán VGNĐ với nhiều mức độ tin cậy khác nhau, dựa vào phối hợp nhiều yếu tố mức độ cải thiện lâm sàng sau ngừng thuốc gây độc cho gan sau loại trừ nguyên nhân khác gây bệnh cho gan chất độc Chẩn đốn VGNĐ cần tn theo quy trình định: (1) Tầm soát phơi nhiễm thuốc, chất độc đánh giá khả gây độc cho gan thuốc này: Hỏi bệnh nhân người nhà tiền sử dùng thuốc (2) Loại trừ nguyên nhân khác gây tổn thương gan: Hỏi bệnh, khám lâm sàng xét nghiệm để loại trừ trường hợp như: viêm gan virus, viêm gan lạm dụng rượu, viêm gan tự miễn, yếu tố nhiễm khuẩn, thiếu máu tiến hành biện pháp chẩn đoán hình ảnh để loại trừ nguyên nhân tắc mật Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Nội khoa Việt Nam 57 Diễn đàn Bảng Các xét nghiệm cần làm để chẩn đoán loại trừ VGNĐ Test Huyết chẩn đoán virus Tình trạng + Viêm gan virus Chú thích + Ít gặp bệnh nhân cao tuổi, đặc biệt viêm gan A, tìm yếu tố nguy dịch tễ + HBsAg + IgM anti-HAV + IgM anti-HBc + Anti-HCV + IgM-CMV + IgM-EBV + Herpes virus Huyết chẩn đoán vi khuẩn: + Viêm gan nhiễm khuẩn Salmonella, Campylobacter, Listeria, Coxiella, Rickettsia, Leptospira + Nếu có sốt và/hoặc tiêu chảy Huyết chẩn đoán giang mai + Giang mai thứ phát + Nhiều bạn tình Bệnh tự miễn (ANA, ANCA, AMA, + Viêm gan tự miễn, xơ gan mật + Hay gặp phụ nữ ASMA, anti-LKM-1) tiên phát Tỷ lệ AST/ALT > + Viêm gan rượu + Lạm dụng rượu Tăng men gan vừa dù biểu lâm sàng nặng Ceruloplasmine, Đồng niệu + Bệnh Wilson + Bệnh nhân 40 tuổi Alfa-1 antitrypsin + Bệnh thiếu Alfa-1 antitrypsin + Bệnh phổi phối hợp Men gan tăng cao Viêm gan thiếu máu + Tụt huyết áp, sốc, suy tim Giãn đường mật (siêu âm, CT, + Tắc mật MRCP, ERCP) Phát hiện: Thâm nhiễm ác tính Đau bụng cơn, thể viêm gan tắc mật hỗn hợp + Ung thư vú di + Thâm nhiễm bệnh bạch cầu Gần đây, số nhóm tác giả đưa phương pháp đánh giá viêm gan nhiễm độc thuốc dựa theo bảng điểm RUCAM [24] Tuy nhiên, giá trị phương pháp chưa cao lợi điểm thống phương pháp chẩn đoán đồng cho nghiên cứu 5.2.2 Chẩn đoán phân loại viêm gan nhiễm độc Có nhiều cách phân loại VGNĐ: (1) Theo nguyên nhân, tổn thương gan cấp ngộ độc thuốc tổn thương thường gặp chiếm khoảng 10% số trường hợp viêm gan cấp [40] Chẩn đốn xác ngun nhân giúp cho việc điều trị giải độc đặc hiệu; (2) Theo lâm sàng xét nghiệm: hình thức tổn thương cấp gặp tổn thương gây độc tế bào, tắc mật hỗn hợp gây độc tế bào tắc mật gặp tổn thương thối hóa mỡ [9] Đặc điểm số xét nghiệm giúp cho theo dõi điều trị tiên lượng viêm gan nhiễm độc, tiên lượng nặng nhóm 58 Tạp chí tổn thương gây độc tế bào có biểu vàng da [7], [12]; (3) Theo chế gây độc có: chế gây độc tế bào trực tiếp, đặc ứng, miễn dịch chuyển hóa; (4) Theo mơ bệnh học: hoại tử, chết tế bào theo chương trình; tắc mật; thối hóa mỡ Điều trị Điều trị VGNĐ cần nhấn mạnh nguyên tắc là: (1) ngừng thuốc gây độc cho gan, (2) điều trị hỗ trợ nhằm trì chức gan, (3) dùng thuốc giải độc có, (4) khắc phục biến chứng chờ gan hồi phục, (5) ghép gan có điều kiện định Muốn giảm thiểu biến Nội khoa Việt Nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Diễn đàn chứng, giảm thiểu tỷ lệ tử vong cần tác động vào tất nguyên tắc Trên thế giới cũng tại Việt Nam các năm gần người ta nói nhiều tới vai trò của các phương thức lọc máu hỡ trợ điều trị VGNĐ có không suy gan cấp Cao cấp nhất hiện là phương thức lọc máu hấp phụ phân tử tái tuần hoàn (MARS), phương thức này được coi là một những công cụ hỗ trợ gan tiên tiến và có nhiều ưu điểm nhất hiện nay, nhiên quá đắt tiền, vậy khả ứng dụng rộng rãi là rất hạn chế Thiết bị hỗ trợ gan thể ELAD Extracorporeal Liver Assist Device, giai đoạn nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng Tại Việt Nam, có một số công trình nghiên cứu công bố giá trị của thay huyết tương điều trị suy gan cấp viêm gan nhiễm độc nặng, năm 2011 tác giả Ngô Đức Ngọc cs nghiên cứu thấy rằng thay huyết tương (PEX) biện pháp tốt giúp loại bỏ bilirubin 30-50% sau lần lọc [3] Không thế, thay huyết tương cịn có tác dụng giảm men gan tăng tỷ lệ prothrombin có ý nghĩa thống kê Tác dụng có tính chất điều chỉnh rối loạn đông máu đồng thời hỗ trợ gan bệnh nhân suy gan cấp ngộ độc nặng Tỷ lệ tử vong nghiên cứu là 66,7% - một số cũng khá có ý nghĩa bối cảnh tỷ lệ tử vong suy gan cấp là rất cao Năm 2012, tác giả Phạm Duệ và cs nghiên cứu thấy rằng PEX là biện pháp điều trị hỗ trợ có hiệu quả suy gan cấp ở bệnh nhân viêm gan nhiễm độc, thay huyết tương cải thiện tình trạng giảm đông, tăng tỉ lệ fibrinogen và cho rằng cần chỉ định thay huyết tương sớm hơn, ở những bệnh nhân nặng cần thay theo chương trình [2, 4] Do đó, Trung tâm Chống độc - Bệnh viện Bạch Mai ngày cải tiến quy trình kỹ thuật thay huyết tương cho VGNĐ nặng, thay huyết tương giúp dần giảm tỷ lệ tử vong thực theo kế hoạch cách định sớm, phù hợp giúp tăng đào thải độc chất hỗ trợ chức gan kịp thời Kết luận Viêm gan nhiễm độc bệnh lý ngày trở nên phổ biến thường gặp Điều trị VGNĐ có nhiều khó khăn do: (1) chẩn đốn kó - đa số phải dựa vào chẩn đoán loại trừ bảng điểm; (2) điều trị có nhiều điểm chưa thống do: chưa xác định nguyên nhân, chế bệnh sinh phức tạp, thiếu thuốc giải độc đặc hiệu Nghiên cứu sâu chế bệnh sinh giúp ích nhiều cho điều trị đặc hiệu Các phương pháp lọc máu hỗ trợ gan, có biện pháp thay huyết tương điều trị VGNĐ thể nặng biện pháp có tính ý nghĩa khơng vấn đề thải độc mà cịn có tác động hỗ trợ gan, chờ gan hồi phục, biện pháp cần tích cực nghiên cứu định phối hợp với biện pháp khác, kể ghép gan để ngày làm giảm có ý nghĩa tỷ lệ tử vong viêm gan nhiễm độc TÀI LIỆU THAM KHẢO: Phạm Duệ, Đặng Quốc Tuấn (2012), “Nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật lọc máu thể điều trị ngộ độc cấp nặng”, Đề tài cấp Bộ Y tế Ngô Đức Ngọc, Nguyễn Thị Dụ, Phạm Duệ (2011) “Nghiên cứu hiệu quả của biện pháp thay huyết tương điều trị bệnh nhân suy gan cấp ngộ độc nặng”, Tạp chí Thông tin Y Dược, Số 3-2011, tr 23-27 Phạm Duệ (2011), “Đặc điểm rối loạn đông máu bệnh nhân suy gan cấp viêm gan nhiễm độc”, Tạp chí Y Dược lâm sàng 108, Tập 6, số 3, tr Phạm Duệ, Lê Quang Thuận, Bế Hồng Thu cs (2015), “Successful Combination of Scheduled Plasma Exchange with Continuous Veno-Venous Hemofiltration in Treatment of Fulminant Hepatic Failure Due to Ochratoxin A”, Society of Toxicology 2015 Meeting, p 279 Andrade RJ, Lucena MI, Fernandez MC cs., 2005 Drug-induced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the Spanish registry over a 10-year period Gastroenterology 129 (2); 512-521 Björnsson ES, Bergmann OM, Björnsson HK, Kvaran RB, Olafsson S (2013), “Incidence, presentation, and outcomes in patients with druginduced liver injury In the general population of Iceland”, Gastroenterology;144 (7):1419 Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Nội khoa Việt Nam 59 Diễn đàn Bjornsson ES, Bergmann OM, Bjornsson HK, Kvaran RB, Olafsson S, 2013 Incidence, presentation, and outcomes in patients with drug induced liver injury in the general population of Iceland Gastroenterology, 144(7): 1419-1425 13 Sgro C, Clinard F, Ouazir K, Chanay H, Allard C, Guilleminet C, Lenoir C, Lemoine A, Hillon P (2002), “Incidence of drug-induced hepatic injuries: a French population-based study”, Hepatology 2002;36(2):451 Bonkovsky HL cs., 2009 Immunoallergic manifestations of drug-induced liver injury in the USA Results from the prospective study of the DILI network [abstract] Gastroenterology, 136 (Suppl 1), A-820 14 Shannan Tujios, Robert J Fontana (2011), “Mechanisms of drug-induced liver injury: from bedside to bench”, Nature Reviews, Gastroenterology and Hepatology, 8, 202-211 Bryant AE, Dreifuss FE, 1996 Valproic acid hepatic fatalities Neurology, 46, 465-469 10 Chalasani N, 2008 Causes, clinical features and outcomes from a prosprective study of drug induced liver injury in the United States Gastroenterology, 135, 1924-1934 11 Naga P Chalasani, Paul H Hayashi, Herbert L Bonkovsky, Victor J Navarro, William M Lee, Robert J Fontana (2014), “ACG Clinical Guideline: The Diagnosis and Management of Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury”, Am J Gastroenterol, Practice Guideline, 1-17 12 Sgro C, Clinard F, Ouazir K, 2002 Incidence of drug induced hepatic injuries: a French population based study Hepatology 36(2): 451-455 60 Tạp chí 15 Suk KT, Kim DJ, Kim CH cs (2012) A prospective nationwide study of drug-induced liver injury in Korea Am J Gastroenterol 107(9); 13801387 16 William Bernal, Georg Auzinger, Anil Dhawan, Julia Wedon (2010), “Acute liver failure”, Lancet, 376:190-201 17 William M Lee (2003), “Drug-Induced Hepatotoxicity”, The New England Journal of Medicine, July 31, 474-485 18 Zhou Y, Yang L, Liao Z, He X, Zhou Y, Guo H, 2013 Epidemiology of drug induced liver injury in China: a systemic analysis of the Chinese literature including 21789 patients Eur J Gastroenterol Hepatol 25(7), 825-829 Nội khoa Việt Nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX ... chức gan kịp thời Kết luận Viêm gan nhiễm độc bệnh lý ngày trở nên phổ biến thường gặp Điều trị VGNĐ có nhiều khó khăn do: (1) chẩn đốn kó - đa số phải dựa vào chẩn đốn loại trừ bảng điểm; (2) điều. .. đến nặng: vàng da, RLĐM, bệnh lý não gan Bệnh nhân tổn thương tình trạng suy gan cấp biến chứng: chảy máu rối loạn đông máu, phù não, nhiễm khuẩn, suy đa tạng 5.2 Chẩn đoán viêm gan nhiễm độc... Diễn đàn CƠ CHẾ VIÊM GAN NHIỄM ĐỘC Dựa chế tác động thuốc gan người ta phân làm hai loại: - Loại 1: Là loại thuốc gây độc cho gan phụ thuộc vào hàm lượng loại thuốc biết trước độc cho gan - Loại