Ebook Dược lý học - Sách đào tạo Bác sĩ đa khoa: Phần 1 thông tin đến quý độc giả một số bài học đại cương về dược động học; đại cương về dược lực học; tương tác thuốc; đại cương và phân loại; thuốc tác dụng trên hệ hệ Cholinergic; thuốc tác dụng trên hệ Adrenergic; thuốc tê; thuốc ngủ và rượu; thuốc giảm đau loại Morphin; thuốc hạ sốt, giảm đau, chống viêm...
dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Bài 1: đại cương dược động học Mục tiêu học tập: Sau học xong này, sinh viên có khả năng: Phân tích trình hấp thu phân phối thuốc thể Nêu ý nghĩa thông số dược động học trình hấp thu phân phối thuốc Nêu ý nghĩa việc gắn thuốc vào protein huyết tương Trình bày trình ý nghĩa chuyển hóa thuốc thể Kể ý nghĩa thông số dược động học hệ số thải, t/2 đường thải trừ thuốc khỏi thể Dược động học (Pharmacokinetics) nghiên cứu trình chuyển vận thuốc từ lúc hấp thu vào thể bị thải trừ hoàn toàn (H 1) Các trình là: - Sự hấp thu (Absorption) - Sù ph©n phèi (Distribution) - Sù chun hãa (Metabo lism) - Sự thải trừ (Excretion) Hấp thu (uống, bôi ) Thuèc t/m M¸u Thuèc - protein Protein + thuèc(T) Mô Dự trữ T T - Rec Tác dụng Chuyển hóa M Chất chuyển hóa (M) Thải trừ Hình 1.1 Sự chuyển vận thuốc thể Để thực trình này, thuốc phải vượt qua màng tế bào Vì trước nghiên cứu trình này, cần nhắc lại chế vận chuyển thuốc qua màng sinh học đặc tÝnh lý hãa cđa thc vµ mµng sinh häc cã ảnh hưởng đến trình vận chuyển dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Các cách vận chuyển thuốc qua màng sinh học 1.1 Đặc tính lý hóa thuốc - Thuốc phân tử thường có trọng lượng phân tử P M 600 Chúng acid base u - KÝch thíc ph©n tư cđa thc cã thĨ thay ®ỉi tõ rÊt nhá (P M = nh ion lithi) cho tíi rÊt lín (nh alteplase- tPA- protein có P M = 59.050) Tuy nhiên, đa số có P M từ 100- 1000 Để gắn "khít" vào loại receptor, phân tử thuốc cần đạt mét kÝch cì nhÊt ®đ víi kÝch thíc cđa receptor đặc hiệu để thuốc không gắn vào receptor kh¸c (mang tÝnh chän läc) Kinh nghiƯm cho thÊy P M nhỏ phải đạt khoảng 100 không 1000, lớn không qua màng sinh học để tới nơi tác dụng Một số thuốc acid yếu: phân tử trung tính phân ly thuận nghịch thành anion (điện tích (-)) vµ mét proton (H +) C8H7O2COOH Aspirin trung tÝnh C8H7O2COO- + Aspirin anion H+ Proton Mét sè thuèc base yếu : phân tử trung tính tạo thành cation (điện tích (+)) cách kết hợp với proton: C12H11ClN3NH3+ Pyrimethamin cation C12H11ClN3NH2 + Pyrimethamin H+ Proton trung tính - Các phân tử thuốc sản xuất dạng bào chế khác để: Tan nước (dịch tiêu hóa, dịch khe), dễ hấp thu Tan mỡ để thấm qua màng tế bào gây tác dụng dược lý màng tế bào chứa nhiều phospholipid Vì để hấp thu vào tế bào thuận lợi nhất, thuốc cần cã mét tû lƯ tan níc/ tan mì thích hợp - Các phân tử thuốc đặc trưng số phân ly pKa pKa suy từ phương trình Hend erson- HasselbACh: dạng ion hóa pH = pKa + log dạng không ion hóa Cho acid: nồng độ phân tử pKa = pH + log nồng độ ion dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Cho base: nồng độ ion pKa = pH + log nồng độ phân tử K số phân ly acid; pKa = - logKa pKa dùng cho acid base pKa +pKb=14 Một acid hữu có pKa thấp acid mạnh ngược lại Một base có pKa thấp base yếu, ngược lại Nói cách kh¸c, mét thc cã h»ng sè pKa b»ng víi pH môi trường 50% thuốc có dạng ion hóa (không khuếch tán qua màng) 50% dạng không ion hóa (có thể khuếch tán được) Vì đó, nồng độ phân tử/ nồng độ ion= vµ log = Nãi chung, mét thuèc phân tán tốt, dễ hấp thu Có trọng lượng phân tử thấp bị ion hóa: phụ thuộc vào số phân ly (pKa) thuốc pH môi trường Dễ tan dịch tiêu hóa (tan nước) Độ hoà tan lipid cao dƠ qua mµng cđa tÕ bµo 1.2 VËn chuyển thuốc cách lọc Những thuốc có trọng lượng phân tử thấp (1 00- 200), tan nước không tan mỡ chui qua èng dÉn (d= - 40 Å) cđa mµng sinh học chênh lệch áp lực thuỷ tĩnh ống dẫn mao mạch vân có đường kính 30 , mao mạch nÃo 7- 9, nhiều thuốc không vào thần kinh trung ương 1.3 Vận chuyển khuếch tán thụ động (theo bậc thang nồng độ) Những phân tử thuốc tan nước/ mỡ chuyển qua màng từ nơi có nồng độ cao sang nơi có nồng độ thấp Điều kiện khuếch tán thụ động thuốc bị ion hoá có nồng độ cao bề mặt màng Chất ion hóa dễ tan nước, chất không ion hóa tan mỡ dễ hấp thu qua màng Sự khuếch tán acid base yếu phụ thuộc vào số phân ly pKa thuốc pH môi trường Thí dụ: uèng thuèc lµ acid yÕu, cã pKa = 4, gian dày có pH= gian huyết tương có pH = (H.1) dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Gian pH = 1000 R- COO- + H+ R- COOH Gian pH = pKa = R- COO- + H+ R- COOH 1000 Hình 1.2: Sự khuếch tán qua màng áp dụng phương trình Henderson - Hasselbach, ta có: gian (dạ dµy): log [ R- COOH ] [ R - COO- ] = - = 3; Log cña = 1000 ë gian (m¸u): [ R- COOH ] log [ R - COO- ] = - = - 3; Log cđa - = 1/1000 V× phần không ion hóa có nồng độ cao khuếch tán qua màng acid chuyển từ gian (dạ dày) sang gian (máu) hấp thu Trị số pKa số thuốc acid yếu base yếu g hi bảng1 Nên nhớ base có pKa cao base mạnh acid có pKa cao acid yếu Bảng 1.1: Trị số pKa số thuốc acid base yếu (ở nhiệt độ 25 0C) Acid yÕu pKa Base yÕu pKa Salicylic acid 3.00 Reserpin 6.6 Acetylsalicylic acid 3.49 Codein 7.9 Sulfadiazin 6.48 Quinin 8.4 Barbital 7.91 Procain 8.8 Boric acid 9.24 Atropin 9.65 Sù ion hóa thuốc phụ thuộc vào pH môi trường dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ ®a khoa) B¶ng 1.2: ¶nh hëng cđa pH ®Õn sù ion hãa cña salicylic acid cã pKa = pH % kh«ng ion hãa 99,0 90,9 50,0 9,09 0,99 0,10 Nh vËy, salicylic acid (aspirin) đuợc hấp thu nhiều dày phần ống tiêu hóa Qua bảng cho thấy bị ngộ độc thuốc, muốn ngăn cản hấp thu thuốc đà bị hấp thu ngoài, ta thay đổi pH môi t rường Thí dụ phenobarbital (Luminal, Gardenal) lµ mét acid yÕu cã pKa = 7,2; níc tiĨu b×nh thêng cã pH cịng b»ng 7,2 nên phenobarbital bị ion hóa 50% Khi nâng pH nước tiểu lên 8, độ ion hóa thuốc 86%, thuốc không thấm vào tế bà o Điều đà dùng điều trị nhiễm độc phenobarbital: truyền dung dịch NaHCO 1,4% để base hóa nước tiểu, thuốc bị tăng thải trừ §èi víi mét chÊt khÝ (thÝ dơ thc mª bay hơi), khuếch tán từ không khí phế nang vào máu phụ thuộc vào áp lực riêng phần chất khí gây mê có không khí thở vào độ hòa tan khí mê máu 1.4 Vận chuyển tích cực Vận chuyển tích cực tải thuốc từ bên sang bên màng sinh học nhờ "chất vận chuyển" (carrier) đặc hiệu có sẵn màng sinh học * Đặc điểm vận chuyển là: - Có tính bÃo hòa: số lượng carrier có hạn - Có tính đặc hiệu: carrier tạo phức với vài chất có cấu trúc đặc hiệu với - Có tính cạnh tranh: thuốc có cấu trúc gần giống gắn cạnh tranh với carrier, chất có lực mạnh gắn nhiều - Có thể bị ức chế: số thuốc (như actinomycin D) làm carrier giảm khả gắn thuốc để vận chuyển * Hình thức vận chuyển: có hai cách dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) - Vận chuyển thuận lợi (Vận chuyển tích cực thứ phát) : kèm theo carrier lại có chênh lệch bậc thang nồng độ, vận chuyển không cần lượng Thí dụ vận chuyển glucose, pyramidon theo bËc thang nång ®é cđa Na + - VËn chun tích cực thực thụ (Vận chuyển tích cực nguyên phát): vận chuyển ngược bậc thang nồng độ, từ nơi có nồng độ thấp sang nơi có nồng độ cao Vì đòi hỏi phải có lượng cung cấp ATP thuỷ phân, thường gọi "bơm", thí dụ vận chuyển Na+, K+, Ca++,I-, acid amin Hình 1.3 Các cách vận chuyển thuốc qua màng sinh học Các trình dược ®éng häc 2.1 Sù hÊp thu HÊp thu lµ sù vận chuyển thuốc từ nơi dùng thuốc (uống, tiêm) vào máu để khắp thể, tới nơi tác dơng Nh vËy sù hÊp thu sÏ phơ thc vµo: - Độ hòa tan thuốc Thuốc dùng dạng dung dịch nước dễ hấp thu dạng dầu, dịch treo dạng cứng - pH chỗ hấp thu có ảnh hưởng đến độ ion hóa độ tan cđa thc - Nång ®é cđa thc Nång ®é cao hấp thu nhanh - Tuần hoàn vùng hấp thu: càn g nhiều mạch, hấp thu nhanh - Diện tích vùng hấp thu Phổi, niêm mạc rt cã diƯn tÝch lín, hÊp thu nhanh Tõ nh÷ng yếu tố cho thấy đường đưa thuốc vào thể có ảnh hưởng lớn đến hấp thu Ngoại trừ đường tiêm tĩnh mạch, trình hấp thu vào vòng tuần hoàn, phần thuốc bị phá huỷ enzym đường tiêu hóa, tế bào ruột đặc biệt gan, nơi có lực với nhiều thuốc Phần thuốc bị phá huỷ trước vào vòng tuần hoàn gọi "first pass dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ ®a khoa) metabolism" (chuyÓn hãa hÊp thu hay chuyÓn hóa qua gan lần thứ thường uống thuốc) Phần vào tuần hoàn phát huy tác dụng dược lý, gọi sinh khả dụng (bioavailability) thuốc (xin xem phần sau) Sau điểm qua đường dùng thuốc thông thường v đặc điểm chúng 2.1.1 Qua đường tiêu hóa Ưu điểm dễ dùng đường hấp thu tự nhiên Nhược điểm bị enzym tiêu hóa phá huỷ thuốc tạo phức với thức ăn làm chậm hấp thu Đôi thuốc kích thích niêm mạc tiêu hóa, gây viêm loét 2.1.1.1 Qua niêm mạc miệng: thuốc ngậm lưỡi Do thuốc vào thẳng vòng tuần hoàn nên không bị dịch vị phá huỷ, không bị chun hãa qua gan lÇn thø nhÊt 2.1.1.2 Thc ng Thuốc qua dày qua ruột với đặc điểm sau: * dày: - Có pH = 1- nên hấp thu acid yếu, Ýt bÞ ion hãa, nh aspirin, phenylbutazon, barbiturat - Nãi chung hấp thu niêm mạc mạch máu, lại chứa nhiều cholesterol, thời gian thuốc dày không lâu - Khi đói hấp thu nhanh hơn, dễ bị kích thích * ruột non: Là nơi hÊp thu chđ u v× cã diƯn tÝch hÊp thu rộng (> 40 m 2), lại tưới máu nhiều, pH tăng dần tới base (pH từ đến 8) - Thuèc Ýt bÞ ion hãa nhng nÕu Ýt không tan lipid (sulfaguanidin, streptomycin) hÊp thu - Thuèc mang amin bËc sÏ bÞ ion hóa mạnh khó hấp thu, thí dụ loại cura - Các anion sulfat SO 4- - không hÊp thu: MgSO 4, Na2SO4 chØ cã t¸c dơng tÈy 2.1.1.3 Thuốc đặt trực tràng Khi không dùng đường uống (do nôn, hôn mê, trẻ em) có ng thuốc đặt vào hậu môn Không bị enzym tiêu hóa phá huỷ, khoảng 50% thuốc hấp thu qua trực tràng qua gan, chịu chuyển hóa ban đầu Nhược điểm hấp thu không hoàn toàn gây kích ứng niêm mạc hậu môn 2.1.2 Thc tiªm - Tiªm díi da: cã nhiỊu sợi thần kinh cảm giác nên đau, mạch máu nên thuốc hấp thu chậm - Tiêm bắp: khắc phục hai nhược điểm tiêm da - số thuốc gây hoại tử ouabain, calci clorid không tiêm bắp dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) - Tiêm tĩnh mạch: thuốc hấp thu n hanh, hoàn toàn, điều chỉnh liều nhanh Dùng tiêm dung dịch nước chất kích ứng không tiêm bắp lòng mạch nhạy cảm máu pha lo·ng thuèc nhanh nÕu tiªm chËm Thuèc tan dầu, thuốc làm kết tủa thành phần máu h ay thuốc làm tan hồng cầu không tiêm mạch máu 2.1.3 Thuốc dùng - Thấm qua niêm mạc: thuốc bôi, nhỏ giọt vào niêm mạc mũi, họng, âm đạo, bàng quang để điều trị chỗ Đôi khi, thuốc thấm nhanh, lại trực tiếp vào máu, không bị c ác enzym phá huỷ trình hấp thu nên có tác dụng toàn thân: ADH dạng bột xông mũi; thuốc tê (lidocain, cocain) bôi chỗ, hấp thu, gây độc toàn thân - Qua da: thuốc thấm qua da lành Các thuốc dùng (thuốc mỡ, thuố c xoa bóp, cao dán) có tác dụng nông chỗ để sát khuẩn, chống nấm, giảm đau Tuy nhiên, da bị tổn thương, viêm nhiễm, bỏng thuốc hấp thu Một số chất độc dƠ tan mì cã thĨ thÊm qua da g©y độc toàn thân (thuốc trừ sâu lân hữu cơ, chất độc công nghiệp anilin) Giữ ẩm nơi bôi thuốc (băng ép), xoa bóp, dùng thuốc giÃn mạch chỗ, dùng phương pháp ion di (iontophoresis) làm tăng ngấm thuốc qua da Hiện có dạng thuốc cao dán mới, làm giải phóng thuốc chậm qua da, trì đư ợc lượng thuốc ổn định máu: cao dán scopolamin, estrogen, nitrit Da trẻ sơ sinh trẻ nhỏ, có lớp sừng mỏng manh, tính thấm mạnh, dễ bị kích ứng cần thận trọng sử dụng, hạn chế diện tích bôi thuốc - Thuốc nhỏ mắt: chủ yếu tác dụng tạ i chỗ Khi thuốc chảy qua ống mũi - lệ để xuống niêm mạc mũi, thuốc hấp thu trực tiếp vào máu, gây tác dụng không mong muốn 2.1.4 Các đường khác - Qua phổi: chất khí thuốc bay hấp thu qua tế bào biểu mô phế nang, niêm mạc đường hô hấp Vì diện tích rộng (80 - 100 m 2) nên hấp thu nhanh Đây đường hấp thu thải trừ thuốc mê Sự hấp thu phụ thuộc vào nồng độ thuốc mê không khí thở vào, thông khí hô hấp, độ hòa tan thuốc mê máu ( hay hệ số phân ly m¸u: khÝ ) Mét sè thc cã thĨ dïng díi dạng phun sương để điều trị chỗ (hen phế quản) - Tiêm tuỷ sống: thường tiêm vào khoang nhện màng cứng để gây tê vùng thấp (chi díi, khung chËu) b»ng dung dÞch cã tû träng cao (hyperbaric solution) dịch nÃo tuỷ 2.1.5 Thông số dược đông học hấp thu: sinh khả dụng (F) 2.1.5.1 Định nghĩa: Sinh khả dụng F (bioavailability) tỷ lệ phần trăm lượng thuốc vào vòng tuần hoàn dạng hoạt tính vận tốc hấp thu t hc (biĨu hiƯn qua C max vµ Tmax) so với liều đà dùng Sinh khả dụng phản ánh sù hÊp thu thc 2.1.5.2 ý nghÜa dỵc lý häc 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) - Khi thay đổi tá dược, cách bào chế thuốc làm thay đổi độ hòa tan thuốc (hoạt chất) làm thay đổi F thuốc Như vậy, dạng bào ch Õ cđa cïng mét s¶n phÈm cã thĨ cã sinh khả dụng khác Khái niệm tương đương sinh học (bioequivalence) dùng để so sánh F dạng bào chế khác hoạt chất: F 1/F2 - Khi thay ®ỉi cÊu tróc hãa häc, làm F thay đổi: Ampicilin có F = 50% Amoxicilin (gắn thêm nhóm OH) có F = 95% - Sù chun hãa thc qua gan lÇn thø nhất, hay chuyển hóa trước vào tuần hoàn (first pass metabolism) làm giảm sinh khả dụng thuốc Song thuốc qua gan lại chuyển hóa thành chất có hoạt tính nên sinh khả dụng đường uống thấp tác dụng dược lý lại không đường tiêm chích tĩnh mạch Thí dụ propranolol có sinh khả dụng theo đường uống 30% gan chuyển hóa thành - OH propranolol vÉn cã ho¹t tÝnh nh propranolol - Các yếu tố làm thay đổi F người dùng thuốc: Thức ăn làm thay đổi pH nhu động đường tiêu hóa Tuổi (trẻ em, người già): thay đổi hoạt động enzym Tình trạng bệnh lý: táo bón, tiêu chảy, suy gan Tương tác thuốc: hai thuốc tranh chấp nơi hấp thu làm thay đổi độ tan, ®é ph©n ly cđa 2.2 Sù ph©n phèi Sau hấp thu vào máu, phần thuốc gắn vào protein huyết tương (các protein tế bào gắn thuốc), phần thuốc tự không g ắn vào protein qua thành mạch để chuyển vào mô, vào nơi tác dụng (các receptor), vào mô dự trữ, bị chuyển hóa thải trừ (H1) Giữa nồng độ thuốc tự (T) phức hợp protein - thuốc (P- T) có cân động: T+P P-T Quá trình phân phối thuốc phụ thuộc nhiều vào tuần hoàn khu vực Tuỳ theo tưới máu, thường chia thể thành gian (H 2) Gian II Gian I Gian III Cơ quan tưới máu nhiều: tim, thận, gan, nÃo, phổi Huyết tương Cơ quan tưới máu hơn: mô mỡ, da, Hình 1.4 Hệ phân phối thuốc gian Hai loại yếu tố có ảnh hưởng đến phân phối thc c¬ thĨ: - VỊ phÝa c¬ thĨ: tÝnh chất màng tế bào, màng mao mạch, số lượng vị trí gắn thuốc pH môi trường - Về phía thuốc: trọng lượng phân tử, tỷ lệ tan nước lipid, tính acid hay base, độ ion hóa, lực thuốc với receptor Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa phát triển muộn số thoa trùng khác Những thoa trùng không phát triển thành thể phân liệt mà tạo thành thể ngủ Các thể ngủ phát triển đợt thành phân liệt, vỡ giải phóng mảnh trùng vào máu gây nên nhữ ng tái phát xa (thể ngoại hồng cầu) 2.1.2 Giai đoạn máu Các mảnh trùng từ gan xâm nhập vào hồng cầu, lúc đầu thể tư dưỡng phát triển thành phân liệt non, phân liệt già Thể phân liệt già phá vỡ hồng cầu giải phóng mảnh trùng Lúc tương ứng với sốt xảy lâm sàng Hầu hết mảnh trùng quay trở lại ký sinh hồng cầu mới, số biệt hóa thành thể hữu giới, giao bào đực giao bào 2.2 Chu kỳ phát triển thể muỗi (chu kỳ sinh sản h ữu tính) Giao bào đực muỗi hút vào dày phát triển thành giao tử đực cái, qua sinh sản hữu tính sinh thoa trùng Các thoa trùng đến tập trung tuyến nước bọt muỗi tiếp tục truyền bệnh cho người khác Chu kỳ ký sinh trùng sốt rét vị trí tác dụng thuốc điều trị sốt rét Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa 1a: Thoa trùng vào tế bào gan 2a,3a: Thể phân liệt phát triển tế bào gan 4: Giải phóng mảnh trùng 5: Mảnh trùng vào hồng cầu 6: Thể tư dưỡng hồng cầu 7,8: Thể phân liệt phát triển hồng cầu 9: Phá vỡ hồng cầu giải phóng mảnh trùng 10,11,12: Phát triển thành giao bào đực giao bào 1b, 2b, 3b: Phát triển thể ngủ Các thuốc điều trị sốt rét thêng dïng 3.1 Thc diƯt thĨ v« tÝnh hång cầu 3.1.1 Cloroquin (Aralen, Avloclor, Malarivon, Nivaquin) Là thuốc tổng hợp, dẫn xuất amino quinolein 3.1.1.1 Tác dụng Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Cloroquin có hiệu lực cao thể vô tính hồng cầu loài ký sinh trùng sốt rét, tác dụng vừa phải với giao bào P.vivax, P.malariae P.ovale Không ảnh hưởng tới giao bào P.falciparum Cơ chế tác dụng: Để tồn tại, ký sinh trïng sèt rÐt "nt" hemoglobin cđa hång cÇu vËt chủ vào không bào thức ăn đó, hemoglobin chuyển thành heme (ferriprotoporphyrin IX) sản phẩm trung gian có độc tính gây ly giải màng Heme chuyển thành sắc tố hemozoin độc nhờ enzym polymerase Cloroquin ức chế polymerase, làm tích lũy heme, gây độc với ký sinh trùng sốt rét, làm ly giải ký sinh trùng Thuốc tập trung không bào thức ăn ký sinh trùng sốt rét, làm tăng pH ảnh hưởng đến trình giáng hóa hemoglobin, làm giảm amino acid cần thiết cho tồn ký sinh trùng Cloroquin gắn vào chuỗi xoắn kép DNA ức chế DNA RNA polymerase, cản trở tổng hợp nucleoprotein ký sinh trùng sốt rét 3.1.1.2 Dược động học Cloroquin hấp thu nhanh gần hoàn toàn đường tiêu hóa, sinh kh¶ dơng kho¶ng 90% Sau ng giê, thuốc đạt nồng độ tối đa máu, 50 - 65% thuốc gắn với protein huyết tương Khu ếch tán nhanh vào tổ chức Thuốc tập trung nhiều hồng cầu, gan, thận, lách phổi hồng cầu nhiễm ký sinh trùng sốt rét, nồng độ thuốc cao gấp 25 lần hồng cầu bình thường Chuyển hóa chậm gan, cho desethylcloroquin diệt plasmodium Thải trõ chËm, kho¶ng 50- 60% qua níc tiĨu Thêi gian bán thải - ngày, có tới 12- 14 ngày 3.1.1.3 Tác dụng không mong muốn Với liều điều trị, thuốc thường dung nạp tốt, gặp tác dụng không mong muốn: đau đầu, chóng mặt, buồn nôn, nôn, đau bụng, ỉa chảy, rối loạn thị giác, phát ban, ngứa (đặc biệt lưng) Uống thuốc no làm giảm tác dụng Khi dùng liều cao kéo dài thuốc gây tan máu (ở người thiếu G 6PD), giảm thính lực, nhầm lẫn, co giật, nhìn mờ, bệnh giác mạc, rụng tóc, biến đổi sắc tố tóc, da xạm nâu đen, hạ huyết áp 3.1.1.4 áp dụng điều trị Chỉ định: - Cloroquin dùng điều trị phòng bƯnh sèt rÐt - Thêng dïng sèt rÐt thĨ nhẹ trung bình (ở vùng ký sinh trùng nhạy cảm với thuốc) không dùng sốt rét nặng có biến chứng Điều trị dự phòng cho người vào vùng có sốt rét lưu hành - Thuốc dùng để diệt amíp gan, viêm đa khớp dạng thấp, lupus ban đỏ Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Chống định: - Chống định: bệnh vẩy nến, rối loạn chu yển hóa porphyrin, tiền sử động kinh bệnh tâm thần, phụ nữ có thai - Thận trọng: cần khám mắt trước dùng thuốc dài ngày theo dõi suốt trình điều trị Chó ý tíi nh÷ng ngêi cã bƯnh vỊ gan, thËn, có bất thường thính giác thị giác, nghiện rượu, rối loạn máu thần kinh, thiếu hụt G 6PD Liều lượng: Chương trình phòng chống sốt rét ViƯt nam dïng viªn cloroquin phosphat 250 mg 150 mg cloroquin base - Điều trị sốt rét: uống cloroquin phosphat ngày Ngày đầu: 10 mg cloroquin base/ kg, chia lần Ngày thứ 2, 3: mg cloroquin base/ kg - Điều trị dự phòng; mg cloroquin base/ kg/ tuần cho người lớn trẻ em 3.1.1.5 Tương tác thuốc - Các thuốc kháng acid kaolin làm giảm hấp thu cloroquin, chØ uèng cloroquin sau dïng thuèc nµy giê - Cimetidin làm giảm chuyển hóa thải trừ, tăng thĨ tÝch ph©n bè cđa Cloroquin - Dïng cloroquin kÕt hợp với proguanil làm tăng tai biến loét miệng - Cloroquin làm giảm khả hấp thu ampicilin 3.1.2 Quinin Là alcaloid Quinquina, đà dùng điều trị sốt rét 300 năm (từ 1630) 3.1.2.1 Tác dụng Quinin có tác dụng nhanh, hiệu lực cao thể vô tính hồng cầu loài ký sinh trùng sốt rét Thuốc diệt giao bào P.vivax P.malariae hiệu lực giao bào P.falciparum Cơ chế tác dụng quinin tương tự cloroquin Ngoài tác dụng diệt ký sinh trùng sốt rét, quinin có số tác dụng khác - Kích ứng chỗ: uống thuốc kích ứng dày, gây buồn nôn, nôn Tiêm da đau, gây áp xe vô khuẩn, nên tiêm bắp sâu - Tim mạch: liều cao quinin gây giÃn mạch, ức chế tim, hạ huyết áp (khi tiêm tĩnh mạch nhanh) - Cơ trơn: làm tăng co bóp tử cung đặn th¸ng ci cđa thêi kú cã thai, Ýt t¸c dơng tử cung bình thường có thai Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa 3.1.2.2 Dược động học Thuốc hấp thu nhanh hoµn toµn qua ruét, sau uèng - thuốc đạt nồng độ tối đa máu, nồng độ huyết tương thường gấp lần hồng cầu Gắn với protein huyết tương khoảng 80%, qua rau thai sữa, 7% vào dịch nÃo tủy 80% thuốc chuyển hóa qua gan thải trừ phần lớn qua thận Thời gian bán thải 12 người bình thường - 21 người bị sốt rét 3.1.2.3 Tác dụng không mong mn - Héi chøng quinin; thêng g Ỉp nång độ thuốc máu - 10 g/ mL với biểu hiện: đau đầu, nôn, chóng mặt, ù tai, rối loạn thị giác Phải ngừng thuốc triệu chứng tiến triển nặng - Độc với máu: thuốc gây tan máu (hay gặp người thiếu enzym G 6PD) Giảm bạch cầu, giảm prothrombin, bạch cầu hạt dấu hiệu gặp - Hạ đường huyết gặp dùng quinin với liều điều trị - Độc tính nghiêm trọng (do liều dùng lâu dài): sốt, phản ứng da (ngứa, phát ban ), rối loạn tiêu hóa , điếc, giảm thị lực (nhìn mờ, rối loạn màu sắc, nhìn đôi ), tác dụng giống quinidin - Khi dùng liều cao quinin gây xảy thai, dị tật bÈm sinh ë thai nhi - Trong mét vµi trêng hợp, tiêm tĩnh mạch quinin gây viêm tĩnh mạch huyết khối 3.1.2.4 áp dụng điều trị Chỉ định: - Điều trị sốt rét nặng P.falciparum sốt rét ác tính, hay dùng vùng mà P.falciparum kháng cloroquin Uống quinin sulfat kết hợp với thuốc chống sốt rét khác tetracyclin (hoặc doxycyclin), fancidar, mefloqui n artemisinin - Quinin định cho phụ nữ có thai (thay cloroquin bị kháng thuốc) Vì hiệu lực cloroquin nên quinin không dùng để điều trị đợt cấp P.vivax, P.malariae P.ovale; không dùng P.falciparum nhạy cảm v ới cloroquin - Phòng bệnh: có nhiều độc tính nên quinin dùng để phòng bệnh Tuy nhiên vùng P.falciparum kháng cloroquin, mefloquin doxycyclin, phòng bệnh quinin Chống định, thận trọng: - Chống định: người nhạy cảm víi thc, tiỊn sư cã bƯnh vỊ tai, m¾t, tim mạch Không dùng quinin phối hợp với mefloquin bệnh nh©n thiÕu G 6PD - ThËn träng: bƯnh nh©n suy thận phải giảm liều thuốc Liều lượng: Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa - Điều trị sốt rét P.falciparum kháng cloroquin (thể nhẹ trung bình): uống quinin sulfat 30 mg/ kg/ này, chia lần Một đợt điều trị ngày - Điều trị sốt rét nặng sốt rét ác tính: tiêm bắp truyền tĩnh mạch quinin hydroclorid Tiêm bắp: 30 mg/ kg/ ngày, ngày Truyền tĩnh mạch: quinin hydroclo rid 10 mg/ kg (với 10 mL/ kg dịch truyền) Theo dõi đến bệnh nhân tỉnh, chuyển sang tiêm bắp uống cho đủ liều điều trị 3.1.2.5 Tương tác thuốc - Các thuốc kháng acid chứa nhôm làm chậm hấp thu quinin - Quinin làm tăng nồng độ digoxin máu d o giảm độ thải thuốc - Làm tăng tác dụng warfarin thuốc chống đông máu khác dùng phối hợp - Cimetidin làm chậm thải trừ quinin, acid hóa nước tiểu làm tăng thải quinin 3.1.3 Fansidar Là thuốc phối hợp sulfadoxin 500 mg pyrimet hamin 25 mg 3.1.3.1 Tác dụng Sulfadoxin thuộc nhóm sulfamid thải trừ chậm Thuốc có tác dụng diệt thể vô tính hồng cầu P.falciparum, tác dụng chủ yếu với P.vivax, không ảnh hưởng tới giao bào giai đoạn gan P.falciparum P.vivax Pyrimethamin dẫn xuất diaminopyrimidin, có tác dụng chậm thể vô tính hồng cầu bốn loài ký sinh trùng sốt rét Thuốc ức chế thể hữu tính phát triển thể muỗi nên có tác dụng ngăn chặn lan truyền sốt rét cộng ®ång Sulfadoxin vµ pyrimethamin øc chÕ enzym cđa giai đoạn khác trình tổng hợp acid folic ký sinh trùng Vì vậy, phối hợp hai thuốc có tác dụng hiệp đồng tăng mức, làm ức chế tổng hợp acid folic, nên ký sinh trùng không tổng hợp DNA RNA Dihydrofolat Dihydrofolat DNA synthetase reductase (-) sulfadoxin (-) pyrimethamin PABA + dihydropteridin Acid dihydrofolic Acid Tổng hợp tetrahydrofolic purin RNA 3.1.3.2 Dược động học Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Fansidar hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, sau uống - thuốc đạt nồng độ tối đa máu, khoảng 90% gắn với protein huyết tương Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu Thời gian bán thải 170 sulfadoxin 80 - 110 pyrimethamin 3.1.3.3 Tác dụng không mong muốn Khi dùng Fansidar cã thĨ bÞ dÞ øng víi sulfamid (ngøa, mỊ đay ), rối loạn máu (tan máu, giảm bạch cầu hạt), rối loạn tiêu hóa, rối loạn c thận Dùng Fansidar để phòng bệnh (dài ngày) gây phản ứng da nghiêm trọng: hồng ban, hội chứng Stevens- Johnson, hoại tử biểu bì 3.1.3.4 áp dụng điều trị Chỉ định: - Điều trị sốt rét P.falciparum kháng cloroquin, thường phối hợp với quinin (v ì tác dụng fansidar chậm) - Dự phòng cho người vào vùng sốt rét lưu hành nặng thời gian dài Chống định, thận trọng - Chống định: dị ứng với thuốc, người bị bệnh máu, bệnh gan, thận nặng, phụ nữ có thai - Thận trọng: phụ nữ cho bú, trẻ em tháng tuổi, người thiếu enzym G 6PD, địa dị ứng, hen phế quản Liều lượng: Điều trị sốt rÐt: uèng 25 mg sulfadoxin + 1,25 mg pyrimethamin/ kg Dự phòng sốt rét: người lớn: uống viên/ tuần viên/ tháng 3.1.3.5 Tương tác thuốc Sulfadoxin làm tăng tác dụng warfarin thiopenton, làm giảm hấp thu digoxin qua èng tiªu hãa 3.1.4 Mefloquin (Eloquin, Lariam, Mephaquin) Là thuốc tổng hợp, dẫn xuất - quinolin methanol CÊu tróc hãa häc cã liªn quan nhiỊu với quinin 3.1.4.1 Tác dụng Mefloquin có tác dụng mạnh thể vô tính hồng cầu P.falciparum P.vivax không diệt giao bào P.falciparum hc thĨ gan cđa P vivax Mefloquin cã hiƯu ký sinh trùng đa kháng với thuèc sèt rÐt kh¸c nh cloroquin, proguanil, pyrimethamin Tuy nhiên, vùng Đông Nam đà có chủng P.falciparum kháng mefloquin Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Hiện có nhiều giả thuyết khác chế tác dụng mefloquin Tác dụng kháng ký sinh trùng sốt rét liên quan nhiều tới khả ức chế enzym polymerase thuốc 3.1.4.2 Dược động học Mefloquin hấp thu tốt qua ®êng uèng Nång ®é tèi ®a huyÕt t¬ng (0,2 - 1,4 g/ mL) đạt khoảng - 12 giê sau ng mefloquin víi liỊu nhÊt 250 mg Gắn mạnh với protein huyết tươn g (98%) Thuốc tập trung nhiều hồng cầu, phổi, gan, lympho bào thần kinh trung ương Thuốc chuyển hóa gan, chất chuyển hóa acid quinolin carboxylic không hoạt tính Thải trừ chủ yếu qua phân, có thĨ cã chu kú gan - rt Thêi gian b¸n thải khoảng 21 ngày (từ 13 đến 33 ngày) 3.1.4.3 Tác dụng không mong muốn Mức độ tần suất phản ứng có hại liên quan nhiều với liều dùng Tác dụng không mong muốn phổ biến chóng mặt (20%) buồn nôn (15%) - liều phòng bệnh tác dụng có hại thường nhẹ thoáng qua, bao gồm rối loạn tiêu hóa (buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy), đau đầu, chóng mặt, ngoại tâm thu gặp triệu chứng thần kinh tâm thần (co giật, ngủ gà, loạn tâm thần), tăng bạch cầu, tăng amino transferase - Khi dùng liều cao (> 1000 mg) khoảng 1% bệnh nhân thấy buồn nôn, nôn, đau đầu, chóng mặt, ù tai, rối loạn thị giác, loạn tâm thần cấp gặp: ngứa, phát ban, rụng tóc, đau 3.1.4.4 áp dụng điều trị Chỉ định: Điều trị dự phòng sốt rét P.falci parum kháng cloroquin đa kháng thuốc Chống định, thận trọng - Chống định: Mefloquin không sử dụng cho người có tiền sử bệnh tâm thần, động kinh, loạn nhịp tim, người nhạy cảm với mefloquin thuốc có cấu trúc tương tự cloroquin, quinin, quinidin, Trẻ em tháng tuổi, người suy gan suy thận nặng không dùng mefloquin - Thận träng: cÈn thËn dïng cho ngêi l¸i xe, vËn hành máy móc nguy gây chóng mặt, rối loạn thần kinh - tâm thần xảy điều t rị 2- tuần sau ngõng thuèc Trong dù phßng sèt rÐt b»ng mefloquin, xuất rối loạn lo âu, trầm cảm, kích động lú lẫn phải ngừng thuốc tiền triệu tác dụng phụ nghiêm trọng Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Không nên dùng cho trẻ em 15 kg tuổi, phụ nữ có thai tháng đầu Không dùng mefloquin lâu năm Nếu dùng lâu, phải định kỳ kiểm tra chức gan mắt (thuốc làm giảm chức gan gây tổn thương mắt) Liều lượng: - Điều trị sốt rét: người lớn trẻ em; 15 mg/ kg, chia làm lần, cách - Liều dùng tối đa người lớn 1000 mg Phòng bệnh Người lớn: uống viên mefloquin 250 mg/ tuần, vào ngày cố định, bắt đầu dùng từ trước vào vùng có sốt rét kéo dài tuần sau khỏ i vùng sốt rét lưu hành Đối với người vào vùng sốt rét nặng thời gian ngắn: tuần đầu uống viên 250 mg ngày, uống liền ngày Sau tuần uống viên Trẻ em: uống tuỳ theo tuổi 3.1.4.5 Tương tác thuốc - Phải hÕt søc thËn träng dï ng mefloquin cho ngêi bệnh dùng thuốc chẹn beta, chẹn kênh calci, digitalis thuốc chống trầm cảm (có thể xảy tương tác bất lợi) - Dùng mefloquin với valproic acid làm giảm nồng độ valproat huyết - Phối hợp mefloquin với quinin làm tăng độc tính thần kinh (gây co giật) tim mạch Mefloquin cã thĨ dïng cho ngêi sau tiªm quinin phải cách 12 sau liều cuối quinin để tránh độc tính 3.1.5 Artemisinin dẫn xuất Artemisinin phân lập từ c ây Thanh hao hoa vµng Artemisia annua L hä Asteraceae Artemisinin Ýt tan nước, dùng đường uống đặt trực tràng Các dẫn xuất artesunat tan nước, uống tiêm (bắp, tĩnh mạch), artemether arteether tan dầu, c hỉ dùng tiêm bắp 3.1.5.1 Tác dụng Artemisinin dẫn xuất có hiệu cao điều trị sốt rét Thuốc có tác dụng diệt thể vô tính hồng cầu loài ký sinh trùng sốt rét, kể P.falciparum kháng cloroquin Thuốc tác dụng giai đoạn gan, thoa trùng giao bào plasmodium Artemisinin sesquiterpen lacton có cầu nối endoperoxid, cầu nối quan trọng tác dụng chống sốt rét thuốc Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Hiện nay, người ta chưa hoàn toàn hiểu rõ chế tác dụng thuốc Thuốc tập trung chọn lọc vào tế bào nhiễm ký sinh trùng phản ứng với hemozoin ký sinh trùng Phản ứng tạo nhiều gốc tự hữu độc phá huỷ màng ký sinh trùng Một số công trình nghiên cứu cho thấy bệnh nhân dùng artemisini n có thời gian cắt sốt thời gian ký sinh trùng máu nhanh dùng cloroquin , quinin mefloquin Song tỷ lệ tái phát cao Artemisinin, artemether arteether có tác dụng mạnh artemisinin 3.1.5.2 Dược động học Artemisinin hấp thu nhanh sau uống, đạt nồng độ cao sau giờ, phân bố vào nhiều tổ chức: gan, nÃo, phổi, máu, thận, cơ, tim, lách Artemisinin gắn 64% vào protein huyết tương, dihydroartemisinin 43%, artemether 76% artesunat 59% Chuyển hãa chđ u qua gan, cho chÊt chun hã a: deoxyartemisinin crystal- không hoạt tính 80% liều dùng thải qua phân nước tiểu vòng 24 Thời gian bán thải khoảng 3.1.5.3 Tác dụng không mong muốn Artemisinin dẫn xuất thuốc có độc tính thấp, sử dụng tương đối an toàn Các tác dụng không mong muốn thường nhẹ thoáng qua rối loạn tiêu hóa (buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy), nhức đầu, chóng mặt, hoa mắt, đặc biệt sau uống Một vài ngêi dïng artesunat, artemether cã thĨ bÞ øc chÕ nhĐ tim, chậm nhịp tim Sau đặt trực tràng, artemisinin kích thích gây đau rát, đau bụng tiêu chảy Trên súc vật, thuốc gây ức chế tuỷ xương độc với thần kinh trung ương 3.1.5.4 áp dụng điều trị Chỉ định - Là thuốc sốt rét ®ỵc dïng nhiỊu ë ViƯt nam, thêng dïng ®iỊ u trị sốt rét thể nhẹ trung bình loài plasmodium - Điều trị sốt rét nặng P.falciparum đa kháng thuốc sốt rét ác tính Thuốc đặc biệt hiệu sốt rét thể nÃo Chống định: Không có chống định tuyệt đối cho artemisinin cá c dẫn xuất Tuy vậy, không nên dùng cho phụ nữ có thai tháng đầu trừ bị sốt rét thể nÃo sốt rét có biến chứng vùng mà P.falciparum đà kháng nhiều thuốc Liều lượng: Artemisinin: ngày đầu uống 20 mg/ kg Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa ngày thứ đến ngày thứ 5: ngày 10 mg/ kg Artesunat: ngày đầu uống mg/ kg ngày thứ đến ngày thứ : ngày mg/ kg 3.1.5.5 Tương tác thuốc - Artemisinin hiệp đồng tác dụng với mefloquin tetracyclin điều trị sốt rét - Sự phối hợp artemisinin với cloroquin pyrimethamin có tác dụng đối kháng 3.1.6 Halofantrin (Halfan) Thuốc tổng hợp, dẫn xuất phenanthrenmethanol 3.1.6.1 Tác dụng Halofantrin có hiệu lực thể vô tính hồng cầu P.falciparum Thuốc tác dụng giai đoạn ë gan, thĨ t hoa trïng vµ giao bµo cđa ký sinh trùng sốt rét Cơ chế tác dụng halofantrin chưa rõ, thuốc tác động cloroquin, quinin ferriprotoporphyrin IX gây tổn hại màng ký sinh trùng 3.1.6.2 Dược động học Hấp thu qua đường tiêu hóa, t huốc đạt nồng độ tối đa máu sau uống Mỡ thức ăn làm tăng hấp thu thuốc Chất chun hãa chÝnh lµ N - debutyl- halofantrin vÉn cã tác dụng diệt ký sinh trùng sốt rét Thải trừ chủ yếu qua phân Thời gian bán thải từ 10 - 90 3.1.6.3 Tác dụng không mong muốn Halofantrin độc, bệnh nhân bị buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy, ngứa, ban đỏ Tiêu chảy thường xảy ngày thứ 2, thứ sau dùng thuốc liên quan tới liều dùng ảnh hưởng thuốc tim p hụ thuộc vào liều: liều điều trị, kéo dài khoảng QT PR, dùng liều cao halofantrin gây loạn nhịp thất 3.1.6.4 áp dụng điều trị Chỉ định: Điều trị sốt rét P.falciparum kháng cloroquin đa kháng thuốc Chống định, thận trọng : halofantrin không dùng cho phụ nữ có thai, phụ nữ cho bó, ngêi cã tiỊn sư bƯnh tim m¹ch, ngêi đà dùng mefloquin trước - tuần Không phối hợp halofantrin với thuốc có độc tính tim mạch Không sử dụng halofantrin để phòng bệnh sốt rét Liều lượng: viên nén 250 mg Người lớn trẻ em > 40 kg: uống 24 mg/ kg/ ngày, chia làm lần, cách Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa 3.1.6.5 Tương tác thuốc Phối hợp halofantrin với mefloquin , cloroquin, quinin, thuốc chống trầm cảm loại vòng, dẫn xuất phenothiazi n, thuốc chống loạn nhịp tim (aminodaron, quinidin, procainamid), Cisaprid, kháng histamin (astemizole, terfenadin), thuốc lợi tiểu, làm tăng độc tính tim 3.2 Thuốc diệt giao bào: primaquin Là thuốc tổng hợp, dẫn xuất amino - quinolein 3.2.1 Tác dụng Thuốc có tác dụng tốt thể ngoại hồng cầu ban đầu gan P.falciparum thể ngoại hồng cầu muộn (thể ngủ, thể phân liệt) P.vivax P.ovale, tránh tái phát Primaquin diệt giao bào loài plasmodium máu người bệnh nên có tác dụng chống lây lan Cơ chế tác dụng primaquin chưa rõ ràng Có thể chất trung gian primaquin (quinolin- quinin) tác động chất oxy hóa, gây tan máu methemoglobin 3.2.2 Dược động học Primaquin hấp thu nhanh, sau uống 1-2 thuốc đạt nồng độ tối đa máu, phân phối dễ vào tổ chức Chuyển hóa hoàn toàn gan Thải trõ nhanh qua níc tiĨu sau 24 giê Thêi gian bán thải - Carboxyprimaquin (chất chuyển hóa primaquin) có nồng độ huyết tương cao nhiều so với chất mẹ tích lũy thải trừ chậm (thời gian bán thải 22 - 30 giờ) 3.2.3 Tác dụng không mong muốn Với liều điều trị thuốc dung nạp tốt, bệnh nhân bị đau bụng, khó chịu vùng thượng vị, ®au ®Çu nÕu ng primaquin lóc ® ãi Víi liỊu cao gây buồn nôn nôn Hiếm gặp triệu chứng nặng tăng huyết áp, loạn nhịp tim, bạch cầu hạt Độc tính thường gặp primaquin ức chế tuỷ xương, gây thiếu máu tan máu (hay gặp người thiếu G 6PD) methemoglobin (hay xảy người thiếu NADH bẩm sinh) 3.2.4 áp dụng điều trị Chỉ định: điều trị sốt rét P.vivax P.ovale, thường dùng phối hợp với thuốc diệt thể vô tính hồng cầu - Điều trị cho cộng đồng để cắt đường lan truyền ký sinh trùng sốt rét, đặ c biệt P.falciparum kháng cloroquin Chống định: Không dùng primaquin cho ngêi cã bƯnh ë tủ x¬ng, bƯnh gan, tiỊn sư có giảm bạch cầu hạt, methemoglobin, phụ nữ có thai, trẻ em tuổi Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Trong trình điều trị, phải ngừng thuốc có dấu hiệu tan máu methemoglobin Liều lượng: Uống 0,5 mg primaquin base/ kg/ ngày Điều trị sốt rét P.vivax P.ovale: uống ngày liền để tránh tái phát Diệt giao bào P.falciparum: uống ngày 3.2.5 Tương tác thuốc Primaquin làm tăng thời gian bán t hải antipyrin dùng phối hợp Ký sinh trùng kháng thuốc Ký sinh trùng sốt rét kháng thuốc vấn đề nghiêm trọng Trong thập kỷ gần có gia tăng nhanh chóng lan rộng ký sinh trùng P.falciparum kháng lại thuốc sốt rét có, chủ yếu sử dụng cho phòng bệnh, từ điều trị không phác đồ, dùng không đủ liều 4.1 Định nghĩa Theo WHO, kháng thuốc khả chủng ký sinh trùng sống sót phát triển bệnh nhân đà điều trị hấp thu lượng thuốc, xác máu bệnh nhân đà có nồng độ thuốc mà trước ngăn cản diệt ký sinh trùng số rét Sự kháng tương đối (với liều lượng cao mà vật chủ dung nạp diệt ký sinh trùng) kháng hoàn toàn (với liều lượng tối đa mà vật chủ dung nạp không tác động vào ký sinh trùng) Kháng thuốc sốt rét chia làm hai nhóm: - Đề kháng tự nhiên: Ký sinh trùng đà có tính kháng tõ tríc tiÕp xóc víi thc, gen cđa ký sinh trùng biến dị tự nhiên, tính kháng thuốc di truyền qua trung gian nhiễm sắc thể Ký sinh trïng cã thĨ kh¸ng chÐo nh P.falciparum kh¸ng cloroquin kháng với amodiaquin - Đề kháng mắc phải: Ký sinh trùng nhạy cảm với thuốc, sau thờ i gian tiếp xúc, trở thành không nhạy cảm nữa, đột biến nhiễm sắc thể, tiếp nhận gen đề kháng từ bên qua plasmid transposon (gen nhẩy) ký sinh trùng 4.2 Cơ chế kháng thuốc Cho đến chưa có giải thích hoàn toàn sáng tỏ chế kháng thuốc ký sinh trïng sèt rÐt, cã mét sè gi¶ thuyÕt nh sau: 4.2.1 Ký sinh trïng kh¸ng cloroquin - Do FPIX có lực yếu với cloroquin, nên cloroquin không tạo phức FPIX cloroquin, thuốc không hủy màng diệt ký sinh trùng Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa - chủng ký sinh trùng kháng cloroquin protein gắn heme (hemin -binding-protein), tăng số lượng lực với FPIX, protein cạnh tranh với cloroquin để tạo phức với FPIX, làm tác dụng cloroquin - P.falciparum có gen mă hóa chất v ận chuyển đa kháng thuốc MDR (multi drug resistant) Pfmdr Pfmdr 2, gen làm tăng vận chuyển P -glycoprotein mức màng gây tăng thải trừ cloroquin Pfmdr cã chđng ký sinh trïng kh¸ng với mefloquin, halofantrin không tăn g chủng ký sinh trïng kh¸ng cloroquin 4.2.2 Ký sinh trïng kh¸ng fansidar Giống chế vi khuẩn kháng bactrim - Ký sinh trùng tăng tổng hợp PABA, tăng sản xuất dihydrosynthetase - Giảm tính thấm với sulfonamid pyrimethamin Nguyên tắc điều trị sốt rét - Điều trị sớm: điều trị sớm tốt, sau triệu chứng bệnh xuất (trẻ em vòng 12 giờ, người lớn vòng 24 giờ) - Điều trị thuốc, đủ liều, đủ thời gian (theo phác đồ) Phải đảm bảo bệnh nhân uống uống đủ liều thuốc cần thiết - Theo dõi chặt chẽ kết điều trị để có biện pháp xử lý kịp thời thích hợp Câu hỏi tự lượng giá Trình bày chu kỳ ký sinh trùng sốt rét vị trí tác dụng thuốc chống sốt rét Trình bày tác dụng, chế tác dụng, tác dụng không mong muốn áp dụng điều trị Cloroquin Trình bày tác dụng, tác dụng không mong muốn áp dụng điều trị quinin Trình bày tác dụng, chế tác dụng áp dụng điều trị Fansidar Trình bày tác dụng, tác dụng không mong muốn áp dụng điều trị Mefloquin Trình bày tác dụng, tác dụng không mong muốn áp dụng điều trị artemisinin Trình bày tác dụng, tác dụng không mong muốn áp dụng điều trị primaquin Trình bày tác dụng, tác dụng không mong muốn p dụng điều trị halofantrin Phân tích nguyên nhân kháng thc cđa ký sinh trïng sèt rÐt Dỵc lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa ... dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Hình 4 .1 Cấu tạo giải phÉu cđa hƯ thÇn kinh thùc vËt Chøc phËn sinh lý 2 .1 Chøc phËn sinh lý Chøc phËn sinh lý. .. glycogen tân tạo glucose +++ Co +++ GiÃn ++ - 2 ? ?1 ? ?1, 2 Co (co ®ång tư ) +++ dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Tơy Acini TÕ bµo ? ?1 2 2, ? ?1 (3)... có pH = (H .1) dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Gian pH = 10 00 R- COO- + H+ R- COOH Gian pH = pKa = R- COO- + H+ R- COOH 10 00 H×nh 1. 2: Sự khuếch