NGHIÊN cứu TÌNH TRẠNG DI căn HẠCH và bộc lộ đột BIẾN BRAF v600e TRONG VI UNG THƯ TUYẾN GIÁP THỂ NHÚ

BỘ Y TẾ BỆNH VIỆN K ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CẤP CƠ SỞ NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG DI CĂN HẠCH VÀ BỘC LỘ ĐỘT BIẾN BRAF V600E TRONG VI UNG THƯ TUYẾN GIÁP THỂ NHÚ Chủ nhiệm đề tài: ThS Nguyễn Hồng Như Nga Nhóm nghiên cứu: KTV Phạm Thúy Luyền HÀ NỘI, NĂM 2018 MỤC LỤC DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT PTC: Ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú PTMC: Vi ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú FTC: Ung thư biểu mô thể nang MTC: Ung thư biểu mô thể tủy ATC: Ung thư biểu mơ bất thục sản ETE: Xâm lấn ngồi giáp FNA: Chọc hút kim nhỏ UTBM: Ung thư biểu mô TCYTTG: Tổ chức y tế giới ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư tuyến giáp loại bệnh lý ung thư tiến triển thầm lặng có tuổi thọ kéo dài từ 15 đến 20 năm Theo Hiệp hội Quốc tế chống ung thư, ung thư giáp chiếm 0.5 - 1% tổng số người bệnh ung thư điều trị Tỉ lệ ung thư giáp gia tăng vùng bướu cổ địa phương Theo Hiệp hội ung thư Mỹ (American Cancer Society) năm 2016 có khoảng 64.330 ca ung thư giáp mắc Tại Việt Nam, theo Nguyễn Bá Đức, tỉ lệ ung thư giáp chiếm 2% tổng số trường hợp ung thư Hà Nội tần suất khoảng trường hợp/ triệu dân/năm (1) Tại Bệnh viện K (1976 - 1985), có 214 trường hợp ung thư giáp phụ nữ chiếm 72% (1,2) Tại Trung tâm Ung bướu TP HCM (1990 1992) ung thư giáp chiếm 1.4% số trường hợp ung thư.Tỉ lệ nam / nữ khoảng 1:3 Tại Việt nam, tỉ lệ ung thư tuyến giáp vào khoảng 2.3/100.000 dân nữ giới 1.3/100.000 nam giới Ung thư tuyến giáp thể nhú (PTC) loại ung thư hay gặp ung thư tuyến giáp (chiếm khoảng 80 - 90%) Nói chung loại ung thư có tiên lượng tốt với tỉ lệ sống thêm 10 năm 90% Tuy nhiên có số lượng nhỏ bệnh nhân có tiên lượng xấu thường tử vong bệnh Ung thư biểu mơ thể nhú có kích thước ≤ 1cm, định nghĩa vi ung thư biểu mô thể nhú (theo TCYTTG) Vi ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú (PTMC) xếp vào loại u có nguy thấp tiên lượng tốt kích thước u nhỏ, bệnh nhân thường xếp vào giai đoạn I, II Tuy nhiên, khoảng 1231% bệnh nhân có di hạch vùng cổ (Br J Surg 2009;96:253), 12% bệnh nhân có xâm lấn phần mềm vùng cổ, thường xâm nhập vỏ đa ổ (J Transl Med 2006;4:28) Tỉ lệ chết bệnh nhân PTMC chiếm khoảng 2% tỉ lệ tái phát dao động từ 3-17% Nhiều hệ thống phân loại nguy sử dụng để đánh giá tỉ lệ sống thêm bệnh nhân ung thư tuyến giáp Các tiêu chuẩn chủ yếu sử dụng để phân loại bệnh nhân có tiên lượng xấu, từ đưa phương pháp điều trị thích hợp kế hoạch theo dõi sau.Tuy nhiên, tiêu chuẩn chưa có đủ độ tin cậy việc đự đoán khả tái phát, di hạch tử vong bệnh Vì vậy, hệ thống phân tầng nguy xác phương pháp điều trị hiệu cho PTC nguy cao vấn đề quan trọng để giảm tỉ lệ tái phát tử vong Trong thập niên vừa qua, nhà nghiên cứu làm sáng tỏ thay đổi gen ung thư tuyến giáp Trong đó, việc phát đột biến BRAF ung thư tuyến giáp thể nhú tiến quan trọng nghiên cứu ung thư tuyến giáp Phần lớn đột biến ung thư tuyến giáp thể nhú đột biến điểm gen BRAF, RAS tái xếp RET/PTC dẫn đến hoạt hóa đường tín hiệu MAPK Gần 95% đột biến BRAF có liên quan đến V600E, đột biến khác gặp Đột biến BRAF V600E biển đổi gen hay gặp ung thư thể nhú (tỉ lệ từ 29-83%) Trong biến thể PTC, đột biến hay gặp PTC thể thông thường biến thể tế bào cao (tương ứng 60-68% 77-83%), gặp biến thể nang (12-18%) Trong năm gần đây, đột biến BRAF V600E bật lên yếu tố tiên lượng có ích phân tầng nguy PTC Theo nhiều nghiên cứu cho thấy có tương quan đột biến BRAF V600E yếu tố tiên lượng xấu u xâm lấn tuyến giáp, giai đoạn TNM cao thời điểm phát hiện, di hạch di xa Do đột biến giữ vai trò quan trọng chế sinh u PTC nên xem yếu tố tiên đoán độc lập việc tái phát u chí bệnh nhân giai đoạn I, II Một số nghiên cứu cho thấy PTC với BRAF (+) có tương quan có ý nghĩa với việc tăng nguy tái phát u việc xác định đột biến góp phần giúp nhà lâm sàng phân loại bệnh nhân có nguy tái phát cao cân nhắc việc sử dụng phương pháp điều trị bổ trợ theo dõi chặt chẽ sau phẫu thuật Ngồi ra, PTC có đột biến thường giảm khả đáp ứng với điều trị iod phóng xạ dẫn đến khả điều trị thất bại bệnh tái phát Trong bệnh nhân PTMC xuất đột biến coi giai đoạn sớm PTC Tuy vậy, giá trị đột biến BRAF V600E với vai trò dấu ấn tiên lượng PTMC cịn khơng rõ ràng Một số nghiên cứu cho thấy có tương quan đột biến đặc điểm lâm sàng mô bệnh học tiên lượng xấu số nghiên cứu khác lại không thấy có mối tương quan Nguyên nhân lớn số lượng bệnh nhân ít, cỡ mẫu nghiên cứu nhỏ khơng thể đáng giá đầy đủ mối tương quan đột biến BRAF V600E yếu tố nguy Mặt khác, vài nghiên cứu tiến hành so sánh đặc điểm lâm sàng mô bệnh học PTC PTMC cho thấy tỉ lệ di hạch, đa ổ xâm lấn vỏ xâm lấn giáp PTMC tương tự PTC Xét nghiệm đột biến giúp xác định rõ bệnh nhân thực nằm nhóm nguy tái phát thấp (PTC với BRAF(-) bệnh nhân nằm nhóm nguy cao (BRAF (+) cần điều trị giống PTC nguy cao khác Phân tích đột biến BRAF xác định số kỹ thuật phân tích khác dựa DNA như: PCR, giải mã trình tự trực tiếp phương pháp nhuộm hóa mơ miễn dịch với kháng thể BRAF V600E (VE1) Tuy nhiên phương pháp giải mã trình tự có chi phí cao, thời gian lâu, khó áp dụng rộng rãi thực trung tâm sinh học phân tử Nhiều nghiên cứu so sánh tương đồng phương pháp cho thấy xác định đột biến hóa mơ miễn dịch có độ nhậy từ 98.6100%, độ đặc hiệu từ 82.2-99.1%, giá trị tiên đốn dương tính: 90.1-98.6%, giá trị tiên đốn âm tính: 99.1-100% Vì phương pháp xác định đột biến BRAF HMMD phương pháp xác, chi phí thấp, nhanh, áp dụng rộng rãi nhiều bệnh viện giảm thời gian chờ đợi bệnh nhân Về mặt lâm sàng, phương pháp có ích thực mẫu bệnh phẩm nhỏ, tế bào tế bào u bị phân tán xen lẫn nhiều loại tế bào khác Vì lý trên, chúng tơi định tiến hành nghiên cứu “Nghiên cứu tình trạng di hạch bộc lộ đột biến BRAF V600E vi ung thư tuyến giáp thể nhú Bệnh viện K” với mục tiêu sau: Mô tả đặc điểm di hạch, xâm lấn vỏ, đa ổ bệnh nhân vi ung thư tuyến giáp thể nhú Bệnh viện K 2017-2018 Nhận xét tình trạng bộc lộ đột biến BRAF nhuộm hóa mơ miễn dịch nhóm bệnh nhân nghiên cứu Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Ung thư tuyến giáp 1.1.1 Dịch tễ học đặc điểm lâm sàng Ung thư tuyến giáp loại ung thư hay gặp số u ác tính hệ nội tiết Ung thư tuyến giáp loại ung thư tiến triển âm thầm có triệu chứng lâm sàng.Theo Hiệp hội ung thư Mỹ (American Cancer Society, năm 2016) có khoảng 64.330 ca ung thư giáp mắc (3,4).Tại Việt nam, theo Nguyễn Bá Đức, tỉ lệ ung thư giáp chiếm 2% tổng số trường hợp ung thư Hà Nội tần suất khoảng trường hợp/ triệu dân/năm (1) Tại Bệnh viện K (1976 - 1985), có 214 trường hợp ung thư giáp phụ nữ chiếm 72% (1,2) Tuy nhiên, thập kỷ vừa qua, tỉ lệ ung thư tuyến giáp tăng dần lên gần gấp lần Tỉ lệ ung thư tuyến giáp tăng việc phát ung thư giai đoạn sớm Nhờ việc kết hợp sử dụng siêu âm có độ phân giải cao chọc hút kim nhỏ hướng dẫn siêu âm góp phần làm tăng tỉ lệ phát sớm ung thư tuyến giáp thể nhú năm gần (5) Đặc biệt vi ung thư tuyến giáp thể nhú (PTMC) Do phát sớm u nhỏ kích thước từ 0.3 mm - cm, từ phát sớm vi ung thư thể nhú Trước kia, 21- 36% vi ung thư thể nhú thường phát ngẫu nhiên xét nghiệm Giải phẫu bệnh sau phẫu thuật điều trị bệnh tuyến giáp lành bệnh Grave’s, bướu giáp viêm tuyến giáp mạn tính sau mổ tử thi (J Clin Endocrinol Metab 2006;91:2171, Cancer 1985;56:531) Tỉ lệ PTMC tăng gấp 2-4 lần thập kỷ vừa qua,từ 30% năm 1988 đến 40% năm 2003 (theo Ries cs 2007).PTMC trở thành típ thường gặp PTC, chiếm khoảng 1/4 -1/2trong tổng số bệnh nhân PTC năm gần đây.Tại Mỹ, hàng năm có khoảng 160 bệnh nhân ung thư giáp khoảng 35.000 bệnh nhân tử vong toàn giới Tỉ lệ chết ung thư giáp Mỹ 0.5/100.000/năm Hơn nữa, số bệnh nhân thuộc nhóm nguy thấp vấn có nguy tái phát chết với tỉ lệ tương ứng 10% 15% (theo Tang cs 2010) PTMC thường xếp vào nhóm nguy thấp, phần lớn bệnh nhân nằm giai đoạn I II.Nhưng nhiều tranh cãi xung quanh tầm quan trọng mặt lâm sàng PTMC Nhiều nghiên cứu cho vi ung thư biểu mô thể nhú típ ung thư có tiên lưọng tốt với tỉ lệ sống thêm > 10 năm khoảng 90% không tái phát khoảng thời gian theo dõi trung bình 3,8 năm Ngược lại số tác giả khác báo cáo trường hợp PTMC có di hạch (từ 12-31%) di xa thời điểm chẩn đốn q trình theo dõi bệnh nhân có khoảng 35% bệnh xuất tái phát sau 40 năm Đôi PTMC gây tử vong (khoảng 2%) Bên cạnh tỉ lệ u xâm lấn ngồi giáp (ETE), đa ổ có tỉ lệ tương ứng 2-62.1% 7.1-56.8% Chiến lược điều trị PTC dựa số hệ thống phân loại giai đoạn khác hệ thống TNM thường sử dụng nhiều với điểm cutoff 55 tuổi Ngoài ra, số hệ thống khác MACIS (di căn, tuổi, cắt bỏ u hồn tồn, xâm nhập kích thước), AMES (tuổi, di căn, mức độ lan tràn bệnh kích thước) áp dụng để phân tầng nguy bệnh nhân ung thư giáp 10 1.1.2 Phân loại giai đoạn ung thư tuyến giáp theo hệ thống TNM (AJCC 2017)  T: U nguyên phát Tx T0 T1 T1a T1b T2 T3 T3a T3b T4 T4a T4b U nguyên phát xác định Khơng có chứng u ngun phát U có đường kính lớn ≤ 2cm cịn giới hạn tuyến giáp U có đường kính lớn ≤ 1cm giới hạch tuyến giáp U > 1cm ≤ 2cm giới hạn tuyến giáp U có đường kính lớn > 2cm ≤ 4cm giới hạn tuyến giáp U > 4cm giới hạn tuyến giáp, xâm lấn vỏ tuyến giápvào lớp quanh giáp U > 4cm, giới hạn tuyến giáp U xâm lấn vỏ tuyến giáp vào lớp đai (cơ ức móng, ức giáp,móng giáp) Gồm u xâm lấn ngồi bao giáp nhìn thấy U xâm lấn ngồi vỏ tuyến giáp mơ mềm da, quanh khí quản, thực quản thần kinh quạt ngược kích thước u U xâm lấn cân trước đốt sống bao xung quanh động mạch cảnh mạch trung thất kích thước u N: Hạch vùng NX Không thể xác định hạch vùng N0 Khơng có di hạch vùng N0a ≥ hạch chẩn đốn âm tính tế bào học giải phẫu bệnh N0b Khơng có chứng di hạch vùng lâm sàng Xquang, siêu âm N1 Di hạch vùng N1a Di hạch nhóm nhóm (trước, cạnh khí quản, trước quản/hạch Delphian, trung thất trên) Có thể di  22 Chương KẾT QUẢ 3.1 Phân loại theo tuổi, giới < 20 20-39 40-54 ≥ 55 Tổng số Nhận xét: Nam 10 17 Nữ 33 80 20 133 Tỉ lệ % 28.67% 56% 15.33% 100% - Tỉ lệ nam/ nữ bệnh nhân: 1/7.8 - Nhóm 40-54 tuổi chiếm tỉ lệ cao (56%), đứng thứ nhóm 20-39 tuổi (28.67%) Cuối nhóm > 54 tuổi chiếm tỉ lệ 15.33% 3.2 Phân loại theo kích thước u Số lượng bệnh nhân Tỉ lệ % < mm 50 33.33% 5- 10 mm 100 66.67% Tổng số 150 100% Nhận xét: Nhóm u có kích thước từ 5-10mm chiếm tỉ lệ 66.67% cao so với nhóm có kích thước u < 5mm 3.3.Tỉ lệ vi ung thư thể nhú có xâm nhập vỏ Số lượng bệnh nhân Tỉ lệ % Có xâm nhập 82 54.67% Không xâm nhập 68 45.33% Tổng số 150 100% Nhận xét: Nhóm bệnh nhân có u xâm nhập vỏ bao giáp chiếm tỉ lệ 54.67% cao so với nhóm u khu trú tuyến giáp 3.4 Tỉ lệ bệnh nhân PTMC có tình trạng đa ổ Số lượng u Số bệnh nhân Tỉ lệ % Đơn độc 111 74% Đa ổ 39 26% 23 Tổng số 3.5.Tỉ lệ di hạch 150 100% Số bệnh nhân Tỉ lệ % Có di hạch 59 39.33% Không di hạch 91 60.67% Tổng số 150 100% Nhận xét: Số bệnh nhân có di hạch cổ chiếm tỉ lệ 39.33% Số bệnh nhân khơng có di hạch chiếm tỉ lệ 60,67% 3.6 Phân loại theo giai đoạn theo AJCC Số bệnh nhân Tỉ lệ % Giai đoạn I 140 93.33% Giai đoạn II 10 6.67% Tổng số 150 100% Nhận xét: Phần lớn bệnh nhân PTMC xếp vào giai đoạn I với tỉ lệ 93.33%, có 6.67% bệnh nhân giai đoạn II theo AJCC 3.7 Tỉ lệ bộc lộ BRAF V600E Số bệnh nhân Tỉ lệ % BRAF (+) 58 38.67% BRAF (-) 92 61.33% Tổng số 150 100% Nhận xét: Tỉ lệ đột biến BRAF PTMC chiếm khoảng 38.67%, số bệnh nhân khơng có đột biến chiếm tỉ lệ 61.33% 3.8 Mối liên quan kích thước u tỉ lệ bộc lộ BRAF V600E Kích thước u < mm – 10 mm Tổng số BRAF (+) 16 42 58 BRAF (-) 34 58 92 Tỉ lệ % 27.59% 72.41% 100% OR: 1.54 95%CI: 0.753.145 P= 0,24 Nhận xét: Nhóm u kích thước từ 5-10mm có tỉ lệ bộc lộ chiếm ưu (72.41%) so với nhóm u kích thước < 5mm (27.59%) Tuy nhiên, khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê 3.9 Tỉ lệ bộc lộ BRAF V600E phân bố theo giới 24 BRAF (+) BRAF (-) Nam 13 Nữ 54 79 Tổng số 58 92 Nhận xét: Số bệnh nhân nam có bộc lộ BRAF chiếm tỉ lệ 23,53%, tương ứng 40,6% với bệnh nhân nữ 3.10 Tỉ lệ bộc lộ BRAF V600E phân bố theo tuổi Tuổi 20 - 39 40 - 54 ≥ 55 Tổng số BRAF (+) 15 31 12 58 BRAF (-) 28 53 11 92 Tỉ lệ % 34.88% 36.9% 52.17% OR: 1.921 95%CI: 0.79-4.7 P= 0.153 Nhận xét: Nhóm tuổi ≥ 55 có 52.17% bệnh nhân có bộc lộ BRAF, tương ứng 36.9%; 34.88% với nhóm tuổi 40-54 20-39 tuổi ( khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê) 3.11 Mối liên quan bộc lộ BRAF V600E tình trạng di hạch Có di hạch Khơng di hạch Tổng số BRAF (+) 28 30 58 BRAF (-) 31 61 92 Tỉ lệ % 47.46% 32.97% OR: 1.84 95%CI: 0.94-3.6 P= 0,764 Nhận xét: Trong nhóm bệnh nhân di hạch cổ, tỉ lệ bộc lộ BRAF 47.46%, tỉ lệ bộc lộ BRAF nhóm bệnh nhân không di hạch chiếm khoảng 32.97% 3.12 Mối liên quan bộc lộ BRAF V600E tình trạng xâm nhập vỏ Có xâm nhập Khơng xâm nhập Tổng số BRAF (+) 41 17 58 BRAF (-) 41 51 92 Tỉ lệ % 70.69% 29.31% OR:3.00 95%CI: 1.496.04 25 P= 0.0021 Nhận xét:Trong nhóm bệnh nhân có bộc lộ BRAF, 70.69% u xâm nhập vỏ bao giáp, 29.31% bệnh nhân chưa thấy xâm nhập vỏ Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê 3.13 Mối liên quan bộc lộ BRAF V600E tình trạng đa ổ PTMC Đơn độc Đa ổ Tổng số BRAF (+) 38 20 58 BRAF (-) 73 19 92 Tỉ lệ % 34.23% 51.28% OR: 2.16 95%CI: 1.024.57 P= 0.043 Nhận xét: Tỉ lệ đột biến BRAF nhóm bệnh nhân có số lượng ≥ ổ vi ung thư thùy thùy chiếm 51.28% cao tỉ lệ đột biến nhóm bệnh nhân có u đơn độc (34.23%) Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê 3.14 Mối liên quan bộc lộ BRAF V600E giai đoạn Giai đoạn BRAF (+) BRAF (-) Tỉ lệ % OR: 4.072 95%CI: I 51 89 36.42% 1.01-16.44 II 70% P= 0.0486 Tổng số 58 92 Nhận xét: Trong nhóm bệnh nhân giai đoạn II, tỉ lệ đột biến chiếm 70%, tương ứng tỉ lệ đột biến số bệnh nhân giai đoạn I chiếm khoảng 36.42% Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê 26 Chương BÀN LUẬN 4.1 Tuổi, giới kích thước u 4.1.1 Tuổi giới: - Nghiên cứu tuổi vi ung thư tuyến giáp thể nhú (PTMC) chúng tơi cho thấy nhóm 40-54 tuổi chiếm tỉ lệ cao (56%), đứng thứ nhóm 20-39 tuổi (28.67%) Tuổi trung bình phát PTMC 44.9 ± 10.32, so sánh với số tác giả khác có kết tương tự với độ tuổi trung bình 45.9 ± 6.0 Mussazhanova (2013); 45.95 ± 13.6 Chung (2013) - Trong nghiên cứu chúng tôi, tỉ lệ nữ/nam= 7.8/1 So sánh với số tác giả khác tỉ lệ cao so với nghiên cứu Lupi cs (Italy, 2007), tỉ lệ nữ/nam PTMC 2.9/1; Chungvà cs (Korean, 2013), tỉ lệ nữ/nam 5.9/1; Virk cs (USA, 2013) 124 bệnh nhân với tỉ lệ nữ/nam 4.9/1 Nhìn chung, kết nước cho thấy nữ giới có tỉ lệ vi ung thư tuyến giáp thể nhú cao nam giới 4.1.2 Kích thước u, xâm nhập vỏ tình trạng đa ổ - Nhóm u kích thước 5-10mm chiếm tỉ lệ 66.67% cao nhóm u có kích thước < 5mm (33.33%) Kích thước u trung bình 0.6 ± 0.23cm So sánh với nghiên cứu Elio Roti cs (2006) 243 bệnh nhân PTMC thấy có kết tương tự với số bệnh nhân có u kích thước 5-10mm chiếm tỉ lệ 65% 35% với nhóm u < 5mm, kích thước u trung bình 0.6 ± 0.3cm - Số bệnh nhân PTMC có tình trạng xâm nhập vỏ bao giáp chiếm tỉ lệ cao so với nhóm u chưa xâm nhập vỏ (54.66% 45.33%) So sánh với nghiên cứu Delia Apostol cs (2017) 428 bệnh nhân thấy tỉ lệ bệnh nhân có u xâm nhập vỏ 39.95% Nghiên cứu cho thấy nguy u xâm nhập vỏ nhóm bệnh nhân 27 ≥ 55 tuổi cao gấp lần so với nhóm 20-54 tuổi (OR: 4.46 (1.4-13.85); p: 0.0097) Nguy u xâm lấn vỏ nhóm u kích thước 5-10 mm cao gấp lần so với nhóm có kích thước < 5mm (OR: 2.46(1.23-4.93); p: 0.0112) - Số lượng bệnh nhân có u chiếm tỉ lệ 74.67%, tương ứng số lượng bệnh nhân có từ ổ vi ung thư trở lên thùy thùy eo giáp chiếm tỉ lệ 25.33% So sánh với số tác giả khác tỉ lệ nghiên cứu thấp so với nghiên cứu Delia Apostol cs (2017) tỉ lệ bệnh nhân có ≥ ổ vi ung thư 30.37%; Elio Roti (2005), tỉ lệ chiếm 32% 4.2 Tình trạng di hạch bệnh nhân vi ung thư thể nhú - Số bệnh nhân PTMC có di hạch cổ 59 bệnh nhân chiếm tỉ lệ 39.33% 91 bệnh nhân chưa thấy di hạch cổ chiếm tỉ lệ 60.67% Độ tuổi trung bình nhóm bệnh nhân có di hạch 44.47 ± 11,15 Độ tuổi trung bình nghiên cứu chúng tơi thấp so với với nghiên cứu Delia Apostol cs (2017), tuổi trung bình 54.47 ± 11.03 Về kích thước hạch di căn, nghiên cứu thấy hạch di kích thước < 10mm chiếm tỉ lệ cao nhóm hạch ≥ 10mm (66.1% 33.9%) - Về mối tương quan với giới tính: nhóm bệnh nhân nữ có tỉ lệ di hạch cao nam giới (83.05%; 16.94%) Tuy nhiên so sánh tỉ lệ di giới riêng biệt nghiên cứu chúng tơi cho thấy bệnh nhân nam có tỉ lệ di hạch cao so với bệnh nhân nữ nguy di hạch bệnh nhân nam cao gấp lần so với bệnh nhân nữ (OR: 2.39 (0.856.69) - Về mối tương quan với kích thước u: nghiên cứu chúng tơi cho thấy số bệnh nhân có di hạch cổ nhóm u kích thước 5-10mm có tỉ lệ di hạch cao gấp lần so với nhóm u < 5mm (OR: 2.3(1.11-4.78); p: 0,025) 28 - Về mối tương quan với tình trạng xâm nhập vỏ: nguy bệnh nhân di hạch kèm với u xâm nhập vỏ cao gấp lần so với nhóm khơng có di hạch (OR:2.54 (1.28-5.07); p: 0.0081) 4.3 Tỉ lệ bộc lộ BRAF V600E - Kết nghiên cứu 150 bệnh nhân vi ung thư tuyến giáp thể nhú cho thấy 58 bệnh nhân có bộc lộ BRAF V600E, chiếm tỉ lệ 38.67% So sánh với số tác giả khác tỉ lệ tương đương với tỉ lệ đột biến 34.43% nghiên cứu Linda cs (2010) 36.5% Mark Jabborn (2017) Tuy nhiên, tỉ lệ thấp nhiều so với tỉ lệ đột biến 77.48% Chung cs (2013); 70.13% Virk cs (2013) - Độ tuổi trung bình nhóm bệnh nhân có bộc lộ BRAF V600E 45.19 ± 11.33, độ tuổi trung bình nhóm khơng có đột biến 44.79 ± 9.68 So sánh với số tác giả khác thấy kết tương tự với 46.3 ± 10.2 Kim cs (2005); 45.95 ± 10.5 Zheng cs (2013) - Khi so sánh tình trạng bộc lộ BRAF V600E nhóm bệnh nhân đồng thời có di hạch tình trạng đa ổ, thấy tỉ lệ bộc lộ BRAF V600E nhóm cao gấp lần so với nhóm bệnh nhân khơng có di hạch có u (OR: 4.167 (1.3412.99); p= 0.014) 29 4.4 Nhận xét mối liên quan số yếu tố nguy với bộc lộ BRAF V600E BRAF (+) N = 58(%) BRAF(-) N = 92 (%) 20-54 ≥ 55 45.19± 11.33 46(79.31) 12(20.67) 44.79 ± 9.68 81(88.04) 11(11.95) Nữ Nam 54 (93.1) (6.9) 79 (85.87) 13 (14.13) I II 51 (87.93) (12.06) 89 (96.74) (20.15) Kích thước u < 5mm 5-10mm 16 (27.59) 42 (72.41) 34 (36.96) 58 (63.04) Xâm nhập vỏ Có xâm nhập Khơng xâm nhập 41(70.69) 17 (29.31) 41 (44.56) 51 (55.43) Di hạch Có Khơng 28 (48.28) 30 (51.72) 31 (33.7) 61 (66.3) Số lượng u 0.05 (OR: 1.924 (0.79-4.7); p= 0.153) Nghiên cứu số tác giả khác 30 khơng thấy có tương quan tuổi đột biến BRAF (Lupi cs (2007); Zhen cs (2013) - Về giới: Tỉ lệ bộc lộ BRAF V600E nữ chiếm ưu với 93.1%, nam giới tỉ lệ chiếm khoảng 6.9% Chúng khơng thấy có tương quan có ý nghĩa giới tính bộc lộ BRAF Một số tác giả khác đưa kết luận tương tự (Kim cs(2005); Lee cs (2009) - Số lượng u: Trong số 58 bệnh nhân có bộc lộ BRAF V600E, 20 trường hợp có ≥ ổ vi ung thư (34.48%), 19 (20.15%) bệnh nhân nhóm BRAF (-) có tình trạng đa ổ Khả có bộc lộ BRAF nhóm bệnh nhân có ≥ ổ vi ung thư cao gấp lần so với nhóm bệnh nhân có u Nghiên cứu chúng tơi cho thấy có tương quan có ý nghĩa tình trạng đa ổ bộc lộ BRAF V600E (OR: 2.16 (1.02-4.57); p= 0.043) So sánh với nhiều kết nghiên cứu tác giả khác Kim cs (2005); Lin cs (2010) kết phân tích tổng hợp số liệu 10 nghiên cứu khác (2005-2013) đưa kết luận tương tự (OR: 1.38 (1.04-1.82); p= 0.026) - Di hạch: Nghiên cứu cho thấy tỉ lệ bộc lộ BRAF V600E nhóm bệnh nhân có di hạch 28/59 (chiếm 47.46%) 30/91 (32.97%) bệnh nhân khơng di hạch có BRAF (+) Khả có bộc lộ BRAF nhóm bệnh nhân có di hạch cao gấp gẩn lần so với nhóm cịn lại Tuy nhiên, khơng thấy có tương quan có ý nghĩa thống kê tình trạng di hạch bộc lộ BRAF (OR: 1.84 (0.94-3.6); p=0.764) Kết nghiên cứu Jung cs (2010); Choi cs (2013) đưa kết luận tương tự Trái lại, nghiên cứu Lee cs (2009); Lupi cs (2007) kết phân tích tổng hợp số liệu nghiên cứu khác (2005-2013) cho thấy có tương 31 quan có ý nghĩa đột biến BRAF di hạch (OR: 2.43 (1.28-4.60); p=0.007) - Kích thước u Trong nhóm bệnh nhân có BRAF (+), 42 (72.41%) có kích thước u 510mm 16 (27,59%) có u < 5mm Khả có bộc lộ BRAF V600E nhóm u kích thước 5-10mm cao gấp khoảng 1.5 lần so với nhóm u < 5mm (OR:1.54(0.75-3.14) Tuy nhiên, kết khơng có ý nghĩa thống kê p> 0.05 (p=0.24) - Giai đoạn tiên lượng theo AJCC: 150 bệnh nhân nghiên cứu gồm 140 bệnh nhân nằm giai đoạn I 10 bệnh nhân giai đoạn II Tỉ lệ bộc lộ BRAF V600E bệnh nhân thuộc giai đoạn II chiếm 70% (7/10), có 31.42 % bệnh nhân thuộc giai đoạn I có bộc lộ BRAF V600E (51/140) Điều cho thấy có tương quan có ý nghĩa lâm sàng bộc lộ BRAF giai đoạn tiên lượng theo AJCC (OR: 4.072 (1.01-16.44; p= 0.0486) - Xâm nhập vỏ: Tình trạng xâm nhập vỏ bao giáp xuất 41 bệnh nhân có BRAF (+) (70.69%) khoảng 17 (29.31%) khơng có tình trạng xâm nhập vỏ Nghiên cứu chúng tơi cho thấy có tương quan chặt chẽ có ý nghĩa bộc lộ BRAF tình trạng xâm nhập vỏ (OR: 3.00 (1.49-6.04); p=0.0021) So sánh với nghiên cứu số tác giả khác kết phân tích tổng hợp số liệu 12 nghiên cứu khác (2005-2013) có kết luận tương tự (OR: 3.09 (2.24-4.26); p