NGHIÊN cứu một số đặc điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNG và xét NGHIỆM các GEN đột BIẾN MYH7, MYBPC3, TNNT2 và TNNI3 ở các BỆNH NHÂN và NGƯỜI THÂN có CÙNG HUYẾT THỐNG mắc BỆNH cơ TIM PHÌ đại tại VIỆT NAM

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI MAI TRUNG ANH NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ XÉT NGHIỆM CÁC GEN ĐỘT BIẾN MYH7, MYBPC3, TNNT2 VÀ TNNI3 Ở CÁC BỆNH NHÂN VÀ NGƯỜI THÂN CÓ CÙNG HUYẾT THỐNG MẮC BỆNH CƠ TIM PHÌ ĐẠI TẠI VIỆT NAM ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Hà Nội - 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI MAI TRUNG ANH NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ XÉT NGHIỆM CÁC GEN ĐỘT BIẾN MYH7, MYBPC3, TNNT2 VÀ TNNI3 Ở CÁC BỆNH NHÂN VÀ NGƯỜI THÂN CĨ CÙNG HUYẾT THỐNG MẮC BỆNH CƠ TIM PHÌ ĐẠI TẠI VIỆT NAM Chuyên ngành: Tim mạch Mã số : ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS TS.Phạm Mạnh Hùng Hà Nội - 2019 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đại cương bệnh tim phì đại 1.1.1 Lược sử dịch tễ học 1.1.2 Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng chẩn đoán xác định 1.1.3 Điều trị bệnh tim phì đại 1.2 Đặc điểm đột biến gen phương pháp xét nghiệm gen lâm sàng 1.2.1 Rối loạn di truyền bệnh tim phì đại 1.2.2 Xét nghiệm di truyền bệnh tim phì đại 11 1.3 Đại cương phương pháp xây dựng sơ đồ phả hệ 13 1.3.1 Tổng quan phương pháp xây dựng sơ đồ phả hệ .13 1.3.2 Vai trò phương pháp xây dựng phả hệ di truyền học lâm sàng 13 1.4 Một số nghiên cứu BCTPĐ Việt Nam giới .13 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .14 2.1 Đối tượng nghiên cứu 14 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 14 2.1.2.Tiêu chuẩn loại trừ 15 2.1.3 Địa điểm nghiên cứu 15 2.2 Phương pháp nghiên cứu 16 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 16 2.2.2 Cỡ mẫu 16 2.2.3 Phương pháp lựa chọn bệnh nhân 16 2.2.4 Các bước tiến hành nghiên cứu 16 2.2.5 Các biến số nghiên cứu 19 2.2.6 Xử lý số liệu 21 CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .23 3.1 Một số đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng nhóm đối tượng nghiên cứu .23 3.2 Một số đặc điểm điện tâm đồ siêu âm tim .24 3.3 Đặc điểm đột biến gen MYH7, MYBPC3, TNNT2 TNNI3 bệnh nhân thành viên gia đình .25 3.3.1 Kết xét nghiệm xác định đột biến số gen MYH7, MYBP3, TNNT2 TNNI3 đối tượng nghiên cứu 25 3.3.2 Kết xác đinh đột biến gen MYH7, MYBP3, TNNT2 TNNI3 10 bệnh nhân nghiên cứu: .25 3.3.3 Kết xác định đột biến gen MYH7, MYBP3, TNNT2 TNNI3 đối tượng người thân bệnh nhân xác định mang đột biến gen 26 3.4 Sơ đồ phả hệ gia đình bệnh nhân mang gen đột biến 27 CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 28 DỰ KIẾN KẾT LUẬN 29 DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ .29 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Các gen đột biến gây bệnh tim phì đại Bảng 3.1 Một số đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng nhóm đối tượng nghiên cứu 23 Bảng 3.2 Thông tin chung nhóm đối tượng nghiên cứu 24 Bảng 3.3 Kết xét nghiệm gen ca bệnh điểm người thân gia đình 25 Bảng 3.4 Kết xác định kiểu gen 10 bệnh nhân 25 Bảng 3.5 Kết xác định kiểu gen thành viên gia đình bệnh nhân BCTPĐ có đột biến gen 26 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1: Dấu hiệu SAM bệnh tim phì đại Hình 1.2: Lược đồ tiếp cận điều trị bệnh tim phì đại theo khuyến cáo 2011 Hội tim mạch học trường môn Tim mạch Hoa Kỳ Hình 1.3: Minh họa vị trí protein đột biến đơn vị co tim 10 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Kết qủa xét nghiệm gen đột biến gây BCTPĐ 26 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh tim phì đại bệnh lý tim mạch thường gặp di truyền Hậu gây phì đại tim mà khơng có giãn buồng tim, chức tâm thu thất trái giới hạn bình thường, gây tắc nghẽn đường thất trái mức độ khác Bệnh tim phì đại nguyên hàng đầu gây đột tử tim mạch bệnh nhân trẻ 35 tuổi Bệnh lần đầu mô tả BS Donald Teare BV Saint George, London năm 1958 [1] [2] Đây bệnh lý có tính chất tồn cầu với nhiều báo cáo giới tỷ lệ mắc bệnh khoảng 0,2% dân số (1/500), ước tính Hoa Kỳ có khoảng 600,000 người mắc bệnh [2] [3] Tại Việt Nam, chưa có báo cáo cụ thể tỷ lệ mắc bệnh tim phì đại, nhiên với ước tính 0,2% dân số theo nhiều báo cáo giới, số người mắc bệnh lên đến 180,000 người, số đáng kể so với bệnh lý tim mạch di truyền dẫn đến hậu nghiêm trọng đột tử Bệnh tim phì đại (BCTPĐ) bệnh lý tim mạch di truyền nguy hiểm, tiến triển thầm lặng Một số nghiên cứu giới cho thấy, BCTPĐ gây số gen bị đột biến di truyền trội nhiễm sắc thể thường, tuân theo quy luật di truyền Mendel Hiện có 11 gen đột biến gây bệnh phát với 2000 vị trí cơng bố, đột biến gen MYH7, MYBCP3, TNNT2 TNNI3 đột biến thường gặp (chiếm > 90% trường hợp đột biến gây BCTPĐ) Bệnh tim phì đại nguyên hàng đầu gây đột tử tim mạch người trẻ 35 tuổi Trong thực tế, đại đa số bệnh nhân (trên 90%) có bệnh mà khơng có biểu nên khơng phát sớm, ca phát thường muộn có biến chứng nặng Việc phát sớm bệnh, đặc biệt người thân bệnh nhân bị BCTPĐ (những người có nguy mang gen gây bệnh khả bị bệnh cao theo) có ý nghĩa quan trọng giúp cho việc điều trị kịp thời ngăn ngừa biến chứng bệnh Tại Việt Nam, nghiên cứu liên quan đến dặc điểm đột biến gen đặc tính di truyền BCTPĐ chưa thực nhiều đối tượng người thân bệnh nhân mắc BCTPĐ chưa quan tâm cách mực tiến hành sàng lọc phát sớm đột biến gen tiềm ẩn chưa gây biểu bệnh Vì vậy, thực nghiên cứu “Nghiên cứu số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng xét nghiệm gen đột biến MYH7, MYBPC3, TNNT2 TNNI3 bệnh nhân người thân có huyết thống mắc bệnh tim phì đại Việt Nam” với mục tiêu chính: Mơ tả số đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân thành viên có huyết thống gia đình mắc BCTPĐ Mơ tả đặc điểm đột biến gen MYH7, MYBPC3, TNNT2 TNNI3 gây BCTPĐ bệnh nhân thành viên có huyết thống gia đình người bệnh Xây dựng sơ đồ phả hệ gia đình mang gen đột biến MYH7, MYBPC3, TNNT2 TNNI3 gây BCTPĐ CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đại cương bệnh tim phì đại 1.1.1 Lược sử dịch tễ học Bệnh tim phì đại lần đầu mơ tả Donald Teare năm 1958 bệnh viện Saint George, London Thường mang tính chất gia đình, người ta tìm thấy 11 gen có liên quan đến bệnh tim phì đại Trong số gen bêta myosin (MYH7) nhiễm sắc thể 14q1 chiếm tần suất gặp cao (35 đến 45%) Đây bệnh lý có tính chất tồn cầu với nhiều báo cáo giới tỷ lệ mắc bệnh khoảng 0,2% dân số (1/500), ước tính Hoa Kỳ có khoảng 600,000 người mắc bệnh [2] [3] Tại Việt Nam, chưa có báo cáo cụ thể tỷ lệ mắc bệnh tim phì đại, nhiên với ước tính 0,2% dân số theo nhiều báo cáo giới, số người mắc bệnh lên đến 180,000 người, số đáng kể so với bệnh lý tim mạch di truyền dẫn đến hậu nghiêm trọng đột tử 1.1.2 Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng chẩn đoán xác định Tam chứng thường gặp bệnh tim phì đại khó thở, đau ngực ngất [1] Khó thở rối loạn chức tâm trương, hở hai gây suy tim, tắc nghẽn đường thất trái gây thiếu máu hệ động mạch vành (triệu chứng tương đương với đau ngực) Đau ngực thường thiếu máu thượng tâm mạc mạch vành mà thiếu máu đến hệ vi mạch tăng nhu cầu oxy tim Triệu chứng ngất thỉu hay chí đột tử thường gắng sức hẹp ĐRTT, rối loạn nhịp thất nhĩ, thiếu máu tim hạ huyết áp tư [9] [10] [11] Siêu âm tim qua thành ngực coi tiêu chuẩn vàng để chẩn đốn bệnh tim phì đại Tiêu chuẩn siêu âm gồm có: dày thành thất trái lớn 15mm, ngưỡng 13-14mm coi ngưỡng nghi ngờ, tỷ lệ vách liên thất/thành sau thất trái >1,3 [2] Ngoài thể bệnh điển trên, có thể bệnh khác phì đại mỏm, phì đại thành bên thất trái, phì đại đồng tâm, tắc nghẽn thất trái Dấu hiệu vận động van hai phía trước tâm thu SAM (Systolic atrial motion) quan trọng, có độ đặc hiệu bệnh tim phì đại lên đến >98% [2] [12] Trường hợp gradient (chênh áp) qua ĐRTT>30mmHg tâm thu gọi có tắc nghẽn đường thất trái, yếu tố có ý nghĩa quan trọng tiên lượng tử vong tiến triển thành suy tim bệnh tim phì đại [13] [14] Đối với bệnh nhân có triệu chứng lâm sàng độ chênh áp ĐRTT lúc nghỉ 25 mm)   Sóng T đảo ngược Block nhánh hoàn toàn dẫn truyền sa_sam  DI avL (≥3mm) lệch hướng thất (ở chuyển V3-V6 (≥3mm) đạo thất trái) DII, DIII, avF (≥5mm) Sóng Q bất thường (>40 ms/ > 25%  R) Những thay đổi tái cực nhỏ chuyển đạo thất Trái DII, DIII, avF, V1-V4 DI, aVL, V5-V6 Chỉ số hs_bc hs_hb hs_ure hs_cre Bạch cầu Huyết sắc tố Ure Creatinin Hóa sinh máu (hs) Kết Đơn vị G/L g/L mmol/L µmol/L Giá trị bình thường Nam Nữ – 10 – 10 140 – 160 125 – 145 1,7 – 8,3 1,7 – 8,3 62 – 106 44 – 80 hs_glu hs_got hs_gpt Glucose GOT GPT Cholesterol Triglyceride LDL-C HDL-C Natri Kali Clo hs_cho hs_tri hs_ldl hs_hdl hs_na hs_k hs_cl mmol/L mmol/L mmol/L mmol/L mmol/L mmol/L mmol/L mmol/L Xét nghiệm gen 4,1 – 6,7 4,1 – 6,7 3,9 – 5,2 0,46 – 1,88 ≥ 1,45 ≤ 3,4 133 – 147 3,4 – 4,5 94 – 111 3,9 – 5,2 0,46 – 1,88 ≥ 1,68 ≤ 3,4 133 – 147 3,4 – 4,5 94 – 111 MyBPC3  Không  MYL3  Khơng  Có MYH7 Có  Khơng  ACTC  Khơng  Có TNNT2 Có  Không  TTN  Không  Có TNNI3 Có  Khơng  MYH6  Khơng  Có TPM1 Có  Khơng  PRKAG2  Khơng  Có MYL2 Có  Khơng  Có diagnose dt_k dt_nk dt_con dt_pt Chẩn đốn Bệnh tim phì đại  Khơng  Có Khuyến cáo điều trị (dt)  Không Không cần điều trị  Không Điều trị nội khoa  Không Can thiệp cồn  Không Phẫu thuật cắt vách liên thất  Nghi ngờ  Có  Có  Có  Có Người thực (Kí ghi rõ họ tên) ... biểu bệnh Vì vậy, chúng tơi thực nghiên cứu ? ?Nghiên cứu số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng xét nghiệm gen đột biến MYH7, MYBPC3, TNNT2 TNNI3 bệnh nhân người thân có huyết thống mắc bệnh tim phì đại. .. DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI MAI TRUNG ANH NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ XÉT NGHIỆM CÁC GEN ĐỘT BIẾN MYH7, MYBPC3, TNNT2 VÀ TNNI3 Ở CÁC BỆNH NHÂN VÀ NGƯỜI... NGHIÊN CỨU 3.1 Một số đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng nhóm đối tượng nghiên cứu Bảng 3.1 Một số đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng nhóm đối tượng nghiên cứu Đặc điểm Đặc điểm chung Tuổi Giới Đặc điểm