Nghiên cứu sự thay đổi nồng độ cytokin huyết tương trong lọc máu liên tục bằng màng lọc oxiris ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn tt

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 PHẠM QUỐC DŨNG NGHIÊN CỨU SỰ THAY ĐỔI NỒNG ĐỘ CYTOKIN HUYẾT TƯƠNG TRONG LỌC MÁU LIÊN TỤC BẰNG MÀNG LỌC OXIRIS Ở BỆNH NHÂN SỐC NHIỄM KHUẨN Chuyên ngành: Gây mê hồi sức Mã số: 62720122 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Hà Nội – 2020 CƠNG TRÌNH ĐƯỢC HỒN THÀNH TẠI VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 Người hướng dẫn khoa học: TS Đỗ Quốc Huy PGS.TS Lê Thị Việt Hoa Phản biện: Luận án bảo vệ Hội đồng chấm luận án cấp Viện họp tại: Vào hồi ngày tháng năm 2020 Có thể tìm hiểu luận án tại: Thư viện Quốc gia Việt Nam Thư viện Viện NCKH Y Dược lâm sàng 108 ĐẶT VẤN ĐỀ Sốc nhiễm khuẩn bệnh lý hay gặp hồi sức cấp cứu Hiện nay, có nhiều tiến chẩn đoán điều trị tỉ lệ tử vong sốc nhiễm khuẩn cao 40-55% “Cơn bão cytokin” biết đến chế sinh lý bệnh sốc nhiễm khuẩn tình trạng đáp ứng miễn dịch mức thể nhiễm khuẩn, gây phóng thích ạt cytokin vào máu Điều trị sốc nhiễm khuẩn thống Sepsis-3 (2016) với gói xử trí bao gồm bồi phụ thể tích tuần hồn, sử dụng thuốc vận mạch, giải tình trạng nhiễm khuẩn biện pháp hỗ trợ khác Lọc máu liên tục sử dụng màng lọc hấp phụ sử dụng gần giúp thải loại cytokin (TNF-α, IL-1b, IL-6, IL-8, IL-10) với hy vọng chặn đứng vòng xoắn bệnh lý sốc nhiễm khuẩn Màng lọc oXiris có nhiều ưu điểm vượt trội so với màng lọc hấp phụ hay thiết bị hấp phụ khác màng lọc vừa hấp phụ nội độc tố vi khuẩn vừa hấp phụ cytokin, sử dụng an tồn biến chứng Cho đến kỹ thuật lọc máu liên tục sử dụng màng lọc hấp phụ oXiris hỗ trợ điều trị sốc nhiễm khuẩn cịn nghiên cứu Xuất phát từ giá trị lọc máu hấp phụ ưu điểm màng lọc oXiris thực đề tài “Nghiên cứu thay đổi nồng độ cytokin huyết tương lọc máu liên tục màng lọc oXiris bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn” nhằm hai mục tiêu sau: Đánh giá thay đổi nồng độ cytokin huyết tương lọc máu liên tục màng lọc oXiris bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn Nhận xét số thay đổi lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn lọc máu liên tục màng lọc oXiris Chương TỔNG QUAN 1.1 Đại cương cytokin 1.1.1 Định nghĩa Cytokin protein hay glycoprotein sản xuất phóng thích tế bào bạch cầu số tế bào khác Cytokin thường có trọng lượng phân tử từ đến 30 kiloDalton có vai trị chất truyền tin hóa học tế bào Các cytokin tham gia vào trình đáp ứng miễn dịch để bảo vệ vật chủ chống lại tác nhân gây bệnh và/hoặc điều hòa đáp ứng viêm 1.1.2 Phân loại cytokin - Interleukin (IL): có khoảng 40 loại interleukin tìm thấy, ký hiệu IL-1 đến IL-40 - Interferon (IFN): có loại IFN: α, β γ - Yếu tố hoại tử u (TNF): bao gồm 18 loại, ví dụ TNF-α, CD40L, FasL… - Yếu tố kích thích dịng bạch cầu (CSF): bao gồm M-CSF, GMCSF, G-CSF, EPO, SCF, TPO - Chemokin: nhóm CC, CXC, C CX3C 1.1.3 Hội chứng phóng thích cytokin bão cytokin - Hội chứng phóng thích cytokin (cytokine release syndrome - CRS) dạng hội chứng đáp ứng viêm hệ thống phát sinh biến chứng số bệnh nhiễm khuẩn tác dụng phụ số loại thuốc kháng thể đơn dòng, liệu pháp điều trị miễn dịch ung thư - Cơn bão cytokin (cytokin storm): bão cytokin trường hợp CRS nghiêm trọng 1.1.4 Một số cytokin nghiên cứu - Tumour Necrosis Factor-α (TNF-α): yếu tố hoại tử u, cytokin gây viêm, trọng lượng phân tử 17 kiloDalton TNF-α gây độc tế bào chọn lọc nhiều loại tế bào chuyển dạng, đặc biệt tế bào có gắn kết với INF-α - Interleukin 1b (IL-1b): yếu tố hoạt hóa tế bào lympho, cytokin gây viêm, trọng lượng phân tử 18 kiloDalton, sản xuất đại thực bào hoạt hóa IL-1b tăng kéo dài bệnh nhân có nguy tử vong cao - Interleukin-6 (IL-6): cytokin gây viêm, trọng lượng phân tử 21 kiloDalton IL-6 điều hòa chứng tế bào B T, tạo máu phản ứng pha cấp IL-6 chất kích thích hiệu việc sản xuất protein giai đoạn cấp tính gan Nó chất truyền tin thứ phóng thích đại thực bào, tế bào nội mạc hay nguyên bào sợi tế bào khác để đáp ứng với cytokin IL-1b TNF-α - Interkeukin-8 (IL-8): cytokin gây viêm, trọng lượng phân tử kiloDalton IL-8 chemokin gây viêm tạo nhiều tế bào, đặc biệt tế bào đơn nhân có chức yếu tố hoạt hóa hóa hấp dẫn bạch cầu đa nhân trung tính IL-8 chất sinh mạch máu mạnh Sự có mặt IL-8 làm cho bạch cầu trung tính bám vào tế bào nội mô mao mạch tiến vào mô - Interkeukin-10 (IL-10): cytokin kháng viêm mạnh, trọng lượng phân tử 18 kiloDalton IL-10 cytokin tiết tế bào Th0 Th2, tập hợp tế bào lympho T (CD4) IL-10 ngăn chặn việc hoạt hóa tổng hợp cytokin tế bào Th1, tế bào bạch cầu đơn nhân hoạt hóa tế bào NK 1.2 Sốc nhiễm khuẩn 1.2.1 Định nghĩa - Sốc nhiễm khuẩn xem phân nhóm nhiễm khuẩn huyết, có bất thường tuần hồn chuyển hóa tế bào đủ nặng để làm tăng tỉ lệ tử vong (Sepsis-3, 2016) - Sốc nhiễm khuẩn chẩn đoán dựa vào tiêu chí chẩn đốn nhiễm khuẩn huyết kèm với hạ huyết áp dai dẳng cần phải sử dụng thuốc vận mạch để trì huyết áp động mạch trung bình ≥ 65 mmHg có lactat huyết ≥ mmol/l (18mg/dl) dù bồi hồn thể tích đầy đủ 1.2.2 Cơ chế bệnh sinh Cơ chế miễn dịch (cơn bão cytokin: tăng cytokin máu TNFα, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10 ) yếu tố chế bệnh sinh sốc nhiễm khuẩn Có ba thành tố quan trọng tham gia vào chế bệnh sinh là: - Các thụ thể nhận diện kháng nguyên (PRRs): protein biểu tế bào hệ thống miễn dịch bẩm sinh để nhận diện kiểu kháng nguyên liên quan đến mầm bệnh (PAMPs) và/hoặc kiểu kháng nguyên liên quan đến tổn thương (DAMPs) - Các kiểu kháng nguyên liên quan đến mầm bệnh (PAMPS): Các kiểu kháng nguyên liên quan đến nhóm bệnh nguyên (vi khuẩn gram âm LPS, vi khuẩn gram dương LTA), nhận diện tế bào hệ thống miễn dịch bẩm sinh - Các kiểu kháng nguyên liên quan đến tổn thương (DAMPs): protein vật chủ có cấu trúc đa dạng, đa chức giải phóng q trình đáp ứng với nhiễm khuẩn tổn thương mô 1.2.3 Điều trị sốc nhiễm khuẩn Chẩn đoán sớm, giải ổ nhiễm khuẩn, kháng sinh thích hợp hồi sức ban đầu tảng điều trị 1.3 Lọc máu liên tục màng lọc oXiris 1.3.1 Lọc máu tĩnh mạch-tĩnh mạch liên tục (CVVH) hỗ trợ điều trị sốc nhiễm khuẩn - Lọc máu tĩnh mạch – tĩnh mạch liên tục phương thức sử dụng chế siêu lọc – đối lưu, máu chạy qua lọc với dịch thay đưa vào phía trước sau lọc, khơng dùng dịch thẩm tách Nhờ chế siêu lọc – đối lưu tốc độ dịch thay đủ lớn việc lấy bỏ chất hịa tan cịn lọc bỏ tốt chất có trọng lượng phân tử lớn chất trung gian gây viêm TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10 - Lọc máu hấp phụ phương pháp lọc máu sử dụng thiết bị chứa chất hấp phụ (thiết bị hấp phụ) Thiết bị hấp phụ màng lọc có khả hấp phụ và/hoặc hộp chứa chất hấp phụ để lấy bỏ độc chất chất gây bệnh (nội độc tố, cytokin …) Lọc máu hấp phụ thực giống lọc máu liên tục thường quy máu qua màng lọc (quả lọc) có chức hấp phụ qua hộp chứa chất hấp thụ, “chất độc” cytokin, nội độc tố vi khuẩn… hấp phụ vào bề mặt màng lọc hộp hấp phụ 1.3.2 Màng lọc oXiris - Màng lọc oXiris chế tạo dựa màng lọc AN69 (Hình 1.9) 1.3.3 Các nghiên cứu ngồi nước lọc máu liên tục sử dụng màng lọc oXiris Nghiên cứu giới: Hiện nghiên cứu giới lọc máu liên tục sử dụng màng lọc oXiris có tính hấp phụ nội độc tố cytokin điều trị sốc nhiễm khuẩn cịn Qua tham khảo y văn, chúng tơi tìm thấy khoảng 13 nghiên cứu, có nghiên cứu có định lượng cytokin máu Hình 1.9 Cấu tạo lớp màng lọc oXiris Ghi chú: PEI polyethyleneimine Nghiên cứu Việt Nam: Từ năm 2002, lọc máu liên tục chuyển giao vào Việt Nam Từ đến kỹ thuật sử dụng thường qui số bệnh viện lớn nước, có nghiên cứu Việt Nam Quả lọc oXiris xuất thị trường Việt Nam, thấy một báo cáo Lê Hữu Nhượng (2017) hiệu lọc máu liên tục có sử dụng lọc oXiris đối tượng sốc nhiễm khuẩn Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu 31 bệnh nhân 03 khoa Hồi sức tích cực (HSTC) Bệnh viện Quận Thủ Đức, Bệnh viện Nhân Dân 115, Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 09/2014 đến tháng 10/2018 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân - Bệnh nhân ≥ 18 tuổi chẩn đoán sốc nhiễm khuẩn theo Sepsis-3, trì huyết áp tâm thu ≥ 90 mmHg truyền dịch thuốc vận mạch khoa hồi sức tích cực có điểm APACHE II lúc nhập khoa hồi sức tích cực ≥ 25 tổn thương thận cấp thở máy Thân nhân người bệnh đồng ý tham gia nghiên cứu 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ - Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu - Có chống định kỹ thuật lọc máu liên tục, sốc giai đoạn cuối không đáp ứng với điều trị thuốc vận mạch 2.1.3 Nơi tiến hành nghiên cứu Khoa Hồi sức tích cực Bệnh viện Quận Thủ Đức, Bệnh viện Nhân dân 115, Bệnh viện Bạch Mai 2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: tiến cứu, can thiệp, tự chứng 2.2.2 Phương tiện dụng cụ nghiên cứu - Bệnh án nghiên cứu theo mẫu thiết kế - Hệ thống máy Prismaflex version 7.1; Bộ lọc oXiris; Dịch lọc Hemosol; Catheter nòng cỡ 12F; Monitor theo dõi huyết áp động mạch xâm lấn; Máy truyền dịch - Máy Evidence định lượng cytokin Máy thở loại (Puritan Bennett 840, Hamilton) 2.2.3 Các bước tiến hành nghiên cứu 2.2.3.1 Thời điểm lấy số liệu - Thời điểm T1= bắt đầu lọc máu liên tục - Thời điểm T2= lọc máu liên tục - Thời điểm T3= lọc máu liên tục 24 - Thời điểm T4= lọc máu liên tục 48 - Thời điểm D2= đo cytokin dịch thải sau lọc máu - Thời điểm D3= đo cytokin dịch thải sau lọc máu liên tục 24 2.2.3.2 Hồi sức điều trị bệnh nhân trước thực kỹ thuật lọc máu liên tục màng lọc oXiris - Bệnh nhân khám lâm sàng, làm xét nghiệm cận lâm sàng, có đủ tiêu chuẩn lựa chọn đưa vào mẫu nghiên cứu - Hồi sức bù dịch điều trị sốc nhiễm khuẩn theo phác đồ thống Bệnh viện phê duyệt Bệnh nhân suy hô hấp đặt nội khí quản thở máy theo hướng dẫn - Khám lâm sàng, khai thác kỹ tiền sử bệnh, tìm ổ nhiễm khuẩn tiên phát, đánh giá huyết động, theo dõi diễn tiến suy tạng (điểm APACHE II SOFA), can thiệp ngoại khoa giải ổ nhiễm khuẩn (viêm tụy cấp hoại tử, dẫn lưu ổ áp xe…) - Các xét nghiệm máu: xét nghiệm huyết học, sinh hóa, miễn dịch, chẩn đốn hình ảnh, khí máu động mạch, định lượng cytokin, cấy máu, kháng sinh đồ… 2.2.3.3 Quy trình kỹ thuật lọc máu liên tục lọc oXiris Theo quy trình lọc máu liên tục nhóm nghiên cứu xây dựng Hội đồng Khoa học Bệnh viện Quận Thủ Đức, Bệnh viện Nhân dân 115 Bạch Mai phê duyệt 2.2.3.4 Quy trình định lượng nồng độ cytokin (TNF-α, IL-1b, IL- 11 cộng VIS vào thời điểm: trước lọc máu liên tục sau lọc máu giờ, 24 giờ, 48 - Tỉ lệ biến chứng trình lọc máu (xuất huyết, hạ thân nhiệt, rối loạn điện giải, cố kỹ thuật) - Kết điều trị (sống, tử vong) 2.2.4 Các tiêu chuẩn - Tiêu chuẩn chẩn đoán sốc nhiễm khuẩn: theo tiêu chuẩn SCC 2016 (sepsis -3) - Tiêu chuẩn chẩn đoán suy tạng: đánh giá tạng theo tiêu chuẩn Knaus - Tiêu chuẩn ngừng lọc máu liên tục: bệnh nhân thoát sốc (tiêu chuẩn bệnh nhân thoát sốc: huyết áp tâm thu > 90 mmHg ngừng thuốc vận mạch mà huyết động ổn định); giảm tình trạng suy thận (có nước tiểu > 50 ml/giờ creatinin máu 250 - Giá trị bình thường cytokin nghiên cứu Trong máu: TNF