Chương XXIV SINH LÝ BỆNH NỘI TIẾT VŨ TRIỆU AN Tuyến nội tiết tổ chức biệt hóa làm nhiệm vụ sản xuất hocmon có vai trị quan trọng việc đảm bảo khả tự điều chỉnh tự tái tạo sinh vật I HOẠT ĐỘNG CỦA TUYẾN NỘI TIẾT Nguồn kích thích : Lượng hocmon tiết cao thấp tùy theo kích thích từ ngồi tới Nguồn kích thích sung động thần kinh từ trung não xuống thẳng lõi thượng thận làm tuyến tiết adrenalin Kích thích hocmon kích tố tuyến yên, ACTH, TSH…đối với tuyến trực thuọcc vỏ thượng thận tuyến giáp Ngồi kích thích cịn thành phần hóa học nội mơi canxi máu giảm kích thích tuyến cận giáp tiết hocmon cận giáp Tính chất kích thích : Đối với tuyến nội tiết, kích thích có tác dụng dương âm tính Kích thích có tính chất dương tính tăng hoạt động tuyến tăng đường máu kích thích tuyến tụy tăng tiết insulin Kích thích âm tính làm giảm hoạt động tuyến Tác dụng âm tính có vai trị quan trọng chế điều hòa nội tiết, thường gọi chế phản hồi âm tính Thường tăng độ đậm hocmon nội mơi có tác dụng ức chế tuyến tiết tuyến điều khiển bên trên, thí dụ tăng hocmon tuyến giáp máu kìm hãm tiết TFS (của vùng thị), TSH (của tiền yên) hocmon tuyến giáp (H1), (H2) 3- Phương thức tác dụng: Hocmon tác dụng tuyến nội tiết khác thường gọi kích tố, kích tố tuyến yên tuyến trực thuộc (ACTH với thượng thận, TSH với tuyến giáp,…) Hocmon tác dụng trực tiếp quan cảm thụ Cơ quan xa tuyến ADH với ống thận Có hocmon không cần đổ vào nội môi mà tác động thụ thể chỗ trường hợp axetylcholin thường coi hocmon thần kinh Một hocmon, ngồi tác dụng quan cảm thụ, cịn tác động hocmon khác Tác dụng hiệp đồng, nghĩa làm tăng sức mạnh nhan thyroxin tăng tác dụng co mạch adrenalin Nhưng tác dụng đối kháng,nghĩa làm giảm sức mạnh nhau, insulin đối kháng với catecholamin, glucagon, ACTH glucocorticoid, TSH…trong chuyển hóa gluxit lipit Chính đối kháng hocmon đảm bảo trạng thái định cua nội mơi Ngồi ra, tác dụng hocmon tăng hay giảm tùy theo tính chất lý hóa nội môi: adrenalin môi trường toan gây giãn mạch, pH kiềm làm tăng pH toan làm giảm tác dụng thyroxin Cơ chế tác dụng: Cơ chế tác dụng hocmon phần sáng tỏ nhờ cơng trình sinh tổng hợp protein chất 3’ AMP vòng Như biết, trình tổng hợp protein thực nhờ hoạt động bình thường đơn vị hoạt động gọi operon bao gồm gen khởi động (operator) nhiều gen cấu trúc nằm cạnh thể nhiễm sắc (H3) Sự hoạt động đơn vị lại tùy thuộc vào gen điều hịa có nhiệm vụ thúc đẩy việc tổng hợp chất kìm hãm (repressor), chất kết hợp gen khởi động ức chế đơn vị operon không hoạy động (H4) Dưới tác dụng chất (gọi chất cảm ứng), chất kìm hãm tác dụng operon giải ức chế hoạt động chất gen cấu trúc huy tổng hợp Đến lượt sản phẩm tổng hợp làm giảm chất khiến cho operon lại bị gen điều hòa ức chế trở lại Quá trình diễn diễn lại protein hình thành theo nhu cầu thể (H5) Như gen khởi động hoạt hóa cảm ứng thụ động (giải kìm hãm cách hủy tác dụng chất kìm hãm) Ngồi gen cịn hoạt hóa cảm ứng thụ động chất 3’ 5’ AMP vòng (H6) Hiện theo chế tác dụng, phân biệt hai loại hocmon khác nhau: a) Loại hocmon có tác dụng theo chế cảm ứng thụ động tức qua màng tế bào đích mà tác động lên yếu tố kìm hãm Thuộc loại kể steroit sinh dục, steroit thượng thận, hocmon tuyến giáp, hocmon trưởng thành…Phân tích trường hợp glucocorticoit thấy: bình thường chuỗi AND kép thể nhiễm sắc bị kìm hãm (khơng thực q trình chép) chất histon; có lẽ glucocorticoit kết hợp với chất histon thúc đẩy trình tổng hợp protein mà chủ yếu men tân tạo glucoza (H7) b) Loại hocmon thứ hai có tác dụng theo chế cảm ứng chủ động tức thơng qua AMP vịng để hoạt hóa men ARN polymeraza, từ tăng trình chép để tổng hợp protein cần thiết Thuộc loại kể catecholamin, glucagon, ACTH, ADH…Theo Wilmer, màng tế bào có nhiều loại men adenylcyclaza, thứ ứng với hocmon máu vận chuyển tới tổ chức tác động lên menadenylclaza thích hợp có sẵn màng tế bào đích (có ý kiến cho adenylclaza quan cảm thụ hocmon một) gây loại phản ứng dây chuyền sau (xem B1) Trường hợp ACTH,AMP tạo hoạt hóa protein kinaza, chất phosphoryl hóa histon, giải kìm hãmADN tổng hợp protein men đặc hiệu chi phối trình chuyển hóa cholesteron thành cortisol (H8) Như biết, hocmon chi phối khâu q trình tổng hợp protein: khâu chép (AND chuyển thành mARN, rARN,tARN), khâu dịch mã (mARN chuyển thành protein men) Cơ chế phá hủy: Để trì hocmon mức định,chúng thường xuyên bị phá hủy nhiều cách a)Hocmon bị trung hòa kết hợp với protein: biết, homon có hai thể: thể hoạt động dạng tự thể không hoạt động kết hợp Thí dụ, steroit thượng thận, 95% kết hợp với protein củ thể transcortin, mà có 5% tự hoạt động b)Hocmon bị phá hủy men đặc hiệu: insulin bị phá hủy insulinlaza, axetylcholin cholinesteraza c)Hocmon bị gan phân hủy thận đào thải ngoài: 17hydroxysteroit, ADH, estrogen, progesteron… d)Chất chống hocmon: Đó chất tự nhiên hay tổng hợp có tác dụng ngược lại tác dụng hocmom Trong thể, chất chống tự nhiên tạo thành với hocmon trạng thái cân nội tiết nhằm đảm bảo định nội mơi Thí dụ insulin glucagon, hocmon tuyến cận giáp cancitonin tuyến giáp Những chất chống hocmon tổng hợp ngày nghiên cứu nhiều áp dụng lâm sàng spirolacton đặc hiệu chống aldosteron, metopyron chống glucocorticoit (cortisol)…Những chất chống hocmon có cấu trúc hóa học giống cấu trúc hocmon nên chúng bám vào quan cảm thụ, tranh chỗ hocmon đ)Chất kháng hocmon: chất thể tạo nên, theo chế mẫn cảm: hocmon trở thành kháng nguyên thể sản xuất kháng thể chống lại Trong nhiều bệnh nội tiết, người ta phát kháng thể vậy: bệnh đái tháo đường có kháng thể chống insulin, bệnh Addison tiên phát có kháng thể chống vỏ thượng thận, bệnh Hashimoto có kháng thể chống thyreoglobulin II RỐI LOẠN CÂN BẰNG NỘI TIẾT Trước đây, người ta thường hay nói đến rối loạn tuyến nội tiết, ngày nay, mối liên quan chặt chẽ tuyến thần kinh nội tiết hiểu biết sâu sắc hơn, người ta nói nhiều đến bệnh nhiều tuyến Cũng mà biểu rối loạn nội tiết lâm sàng phức tạp Nhưng nói chung có hai hội chứng lớn tình trạng hoạt động tuyến hội tiết ưa nhược A- ƯU NĂNG NỘI TIẾT Đó tình trạng tăng cường hoạt động tuyến Nguyên nhân : tai tuyến hay từ tuyến a) Nguyên nhân tuyến : tăng sinh tổ chức tuyến ( phì đại nhu mô, u lành, ), tuyến tăng hocmon gây trạng thái ưu nội tiết b) Nguyên nhân tuyến : tuyến tăng cường hoạt động bị kích thích từ ngồi toqí q nhiều Một thí dụ điển hình hội chưng Cot sinh (Cushing), vỏ thượng thận trở nên phì đại tuyến yên tiết nhiều ACTH c) Phân biệt nguyên nhân ưu Để chuẩn đốn ưu tuyến, ngồi triệu chứng lâm sàng, cịn sử dụng thử nghiệm thăm dò chức đánh giá hoạt động tuyến Những thử nghiệm tĩnh đánh giá trực tiếp hay gián tiếp lượng hocmon, chất chuyển hóa chúng máu hay nước tiểu Thi dụ ưu thựơng thận, tổ chức thựong thân sản xuất nhiều cocticơit địng lượng huyết tương (glucococticoit bình thường 12-15mg/100) qua định lượng sản phẩm chuyển hóa chúng nước tiểu (17-CS 17OHCS) Trong ưu cận giáp, canxi máu tăng, photphat máu giảm, đồng thời canxi niệu giảm, phophat niệu tăng Khi có ưu tụy glucoza máu tăng Nhưng thử nghiệm tĩnh không cho biết nguồn gốc ưu năng, ngày người ta dùng thêm thử nghiệm động để chuẩn đoán nguyên nhân tuyến hay ngồi tuyến Ngun lí chung thử nghiệm kìm hãm tuyến định thăm dị (bằng cách giảm kích thích tối tuyến đó) quan sát phản ứng Nếu ưu tuyến, thấy lượng hocmon trì mức cao (thử nghiệm âm tính), chứng tỏ hoạt động tuyến khơng cịn chịu điều hịa bình thường Trái lại, tuyến tăng hoạt động kích thích bên ngồi, dùng thử nghiệm kìm hãm thấy lượng hocmon giảm (thử nghiệm dương tính) Trường hợp tuyến phụ thuộc tuyến yên, cho vào thể lượng lớn hocmon (tự nhiên hay tổng hợp) theo tác dụng phản hồi âm tính, hocmon ức chế tuyến n giảm tiết kích tố, tuyến trực thuộc khơng bị kích thích từ xuống giảm tiết ưu tuyến, trái lại tăng tiết trứơc ưu tuyến (H9) Bình thường tiêm vào thể chất triiodothyronin (hocmon tuyến giáp tiết), thấy đậm độ hocmon máu giảm 25% sau 24h (thử nghiệm Werner) ưu tuyến, đậm độ hocmon không giảm mà cao Cũng vậy, vào thể cocticoit tổng hợp (như desamethanson) thấy nước tiểu giảm chất 17OOWCS- sản phẩm chuyển hóa coctison; trái lại ưu tuyến thượng thận, chất cao Nếu tuyến không phụ thuộc tuyến yên (tuyến tụy, cận giáp…) cần làm thay đổi tính chất lý hóa nội mơi cách tương ứng đánh giá hoạt động tuyến (H10) Bình thường ,nếu gây tăng canxi máu cách tiêm vào thể lượng canxi lớn, tuyến cận giáp giảm tiết, biểu canxi máu giảm photphat máu tăng, đồng thời canxi niệu tăng photphat niệu giảm Song có ưu tuyến, thử nghiệm kìm hãm âm tính tức hocmon cận giáp cao máu Hoặc bình thường cho ăn mặn, tiêm huyết mặn ưu trương, tiêm DOCA tăng thể tích máu thấy vỏ thượng thận giảm tiết aldosteron, song có ưu tuyến, aldosteron máu cao (thử nghiệm kìm hãm âm tính) Tóm lại, tuyến tăng hoạt động bị kích thích thử nghiệm kìm hãm làm cho tuyến trở lại hoạt động bình thường; cịn ưu tuyến, thử nghiệm âm tính khơng rõ rệt Hậu ưu tuyến: a) Đối với thân tuyến: tuyến tăng cường hoạt động trở nên phì đại, phát sinh u, chuyển hóa tổ chức tuyến tăng mạnh, ưu tuyến giáp, tiêm iod đánh dấu vào thể, thấy chất nhanh chóng tập trung vào tuyến gắn vào hocmon để vào máu b) Đối với quan cảm thụ: tăng hocmon gây thay đổi hoạt động Thí dụ, ưu tuyến giáp, tăng thyroxin làm tăng chuyển hóa bản, ưu tụy, tăng insilin gây giảm máu, ưu cận giáp, thấy canxi máu tăng, photphat máu giảm, đồn thời canxi niệu giảm, phptphat niệu tăng c) Đối với tuyến nội tiết khác: thí dụ ưu tế bào axit tuyến yên gây chứng cực đại, bệnh đái tháo đường (do tăng tiết yếu tố sinh đái đường), suy sinh dục (do ức chế kích tố sinh dục) Ưu giảm Có trường hợp bệnh nhân có triệu chứng bên trạng thái ưu năng, song thực tuyến hoạt động bình thường Có thể do: a) Tăng độ nhạy cảm quan cảm thụ với hocmon: thí dụ, nhiều trạng thái tăng chuyển hóa mà khơng có ưu tuyến giáp, thường gọi ưu tuyến giáp giả b) Giảm tốc độ phân hủy hocmon: làm cho lượng hocmon hoạt động tích lại thể, khơng khác ưu thực Trong suy gan, không kịp thời phân hủy aldosteron,ADH, estrogen nên hay có biểu lâm sàng ứ nước, rụng lông, da mịn… B- THIỂU NĂNG NỘI TIẾT Đây tình trạng tuyến khơng tiết hay tiết không đủ hocmon cần thiết cho thể hoạt động bình thường Nguyên nhân: ưu nội tiết, nguyên nhân gây thiểu nội tiết tuyến hay ngồi tuyến a) Nguyên nhân tuyến là: - Rối loạn tuần hoàn tuyến: tắc mạch, huyết khối… - Tổ chức tuyến bị tổn thương chấn thương, viêm, nhiễm khuẩn, nhiễm độc, nhiễm phóng xạ… - Rối loạn hoạt động tuyến suy dinh dưỡng: thiếu iot vùng cao gây thiểu tuyến giáp, thiếu ăn gây rối loạn tuyến sinh dục (tắt kinh, nhược tinh trùng…) - Rối loạn trình tự mẫn cảm: nguyên nhân chưa rõ, tổ chức tuyến hay thân hocmon tiết trở thành kháng nguyên tạo kháng thể chống lại dẫn tới thiểu nội tiết Đôi dùng hocmon điều trị lấy từ sinh vật khác (lợn, bị) dù có tác dụng song cấu trúc khác nên gây tượng mẫn cảm chéo b) Nguyên nhân tuyến :hoạt động tuyến nội tiết giảm ngun nhân bên ngồi, thí dụ thiểu thượng thận thứ phát tổn thương tuyến yên thường gạp kèm thiểu tuyến khác (tuyến sinh dục, tuyến giáp ) Kích thích từ xuống chủ yếu ức chế phản hồi mạnh Trường hợp hay gặp dùng hocmon tổng hợp để điều trị: dùng nhiều hydrococtanxyl hay loại steroit tổng hợp khác, đậm độ hocmon máu cao ức chế tuyến yên tiết ACTH dẫn tới giảm hoạt động vỏ thượng thận Đó lý khơng nên ngừng điều trị đột ngột mà phải giảm liều nhằm phục hồi lại hoạt động tuyến c) phân biệt nguyên nhân gây thiểu năng: Cũng ưu năng, để chuẩn đoán phân biệt thiểu tuyến hay tuyến, người ta dùng thử nghiệm động, chủ yếu thử nghiệm kích thích mà nguyên lý dùng kích kích bình thường tuyến quan sát hoạt động thay đổi tuyến (H11a, H11b) Nếu nguyên nhân tuyến (nghĩa nhu mơ tuyến có vấn đề ) thử nghiệm kích thích âm tính, tức nồng độ hocmon thấp cũ; trái lại, tuyến bị ức chế ngun nhân bên ngồi , kích thích tuyến tăng cường hoạt động (thử nghiêm kích thích dương tính) Trong thiểu tuyến nói chung, thử nghiệm tĩnh cho kết hoạt động tuyến thấp bình thường, thiểu tụy, glucoza máu tăng, thiểu thượng thận, lượng cocticoit máu sản phẩm chuyển hóa chúng nước tiểu giảm Đối với tuyến trực thuộc tuyến yên, thường dùng kích tố tuyến yên tương ứng Trường hợp thiểu tuyến giáp, kích thích trực tiếp tuyến giáp kích tố tuyến giáp, hocmon tuyến giáp thấp (thử nghiệm kích thích âm tính) ngun nhân tuyến giáp trái lại, hocmon tuyến giáp tăng (thử nghiệm kích thích dương tính), ngun nhân tuyến.Nếu nguyên nhân tuyến, hai trường hợp xảy ra: tuyến yên vùng thị: kích thích trực tiếp tuyến n chất TRF (yếu tố giải phóng kích tố tuyến giáp) hocmon tuyến giáp không tăng, nguyên nhân vùng thị, kích thích gián tiếp vùng thị cách giảm tiết hocmon tuyến giáp (bằng cachimazon-một chất chống tuyến giáp tổng hợp), hocmon tuyến gíap không tăng, nguyên nhân vùng thị Nếu tuyến không trực thuộc tuyến yên (tuyến tụy, cận giáp…)thì kích thích cách thay đổi tính chất nội mơi Bình thường tăng áp lực thẩm thấu huyết tương (bằng cách hạn chế nước tiêm huyết mặn ưu trương), thấy ADH tăng tiết gây thiểu niệu Nếu lượng nước tiểu không giảm (thử nghiệm kích thích âm tính), trường hợp xảy ra: giảm tiết ADH ống thận giảm nhạy cảm ADH (vẫn tiết với số lượng bình thường) Nếu tiêm ADH thấy nước tiểu khơng thay đổi ,đó ống thận giảm nhạy cảm; trái lại lượng nước tiểu giảm, giảm tiết ADH, nguyên nhân tổn thương vùng thị (nhân thị cạnh thất tiết ADH), tổn thương đường vận chuyển ADH tổn thương hậu yên- kho dự trữ ADH Trong thiểu tuyến cận giáp, néu gây giảm canxi máu (bằng EDTA, etradiol benzoat), thấy canxi máu giảm rõ sau khơng trở lại bình thường tuyến khơng cịn khả tiết hocmon để điều canxi dự trữ (thử nghiệm kích thích âm tính) Hoặc bệnh đái tháo đường tụy thử nghiệm gây tăng glucoza máu cho đường biểu diễn đặc trưng bệnh ấy: glucoza máu tăng sau ăn kéo dài không tiết đủ insulin cần thiết 2.Hậu thiểu tuyến: Tuyến không hoạt động teo đi, tổ chức xơ phát triển thiểu vỏ thượng thận, đơi lớp vỏ cịn mỏng tờ giấy bọc lấy lõi Đối với quan nhận cảm, tuyến tuyến teo, giảm kích dục tố tuyến sinh dục teo lại phận sinh dục phát triển ; nơi nhận cảm chất có lượng định thể lượng chất thay đổi thiểu tuyến cận giáp thấy canxi máu giảm photphat máu tăng, đồng thời canxi niệu tăng photphat niệu giảm 2.Thiểu tuyến giả : Cũng ưu giả trường hợp có biểu thiểu tuyến bình thường : a) Tăng thối biến hocmon : gây giảm đậm độ hocmon máu, có nhiều chất chống hocmon kháng hocmon Thí dụ bệnh đái tháo đường tăng hoạt động insulinaza hay kháng thể chống insulin b) Giảm nhậy cảm quan cảm thụ hocmon : bệnh đái tháo nhạt xảy ống thận giảm cảm thụ ADH Bệnh đái đường cịn tổ chức nhạy cảm insulin Nói tóm lại, ngày nay, nhờ thử nghiệm động chức nội tiết với tiến phương pháp định lượng phóng xạ miễn dịch hocmon máu, nên chuẩn đốn xác trạng thái ưu thiểu nội tiết ... tiêm vào thể chất triiodothyronin (hocmon tuyến giáp tiết), thấy đậm độ hocmon máu giảm 25% sau 24h (thử nghiệm Werner) ưu tuyến, đậm độ hocmon không giảm mà cao Cũng vậy, vào thể cocticoit tổng