Chơng VIII Rối loạn chuyể hoá protein Nguyễn hữu mô i đại cơng chuyển hoá Chuyển hoá protein có ý nghĩa vô quan trọng thể sinh vật : protein thành phần chủ yếu tế bào tổ chức ngời động vật Các men, hormon cần thiết cho sống nh chất cần cho vận chuyển chất khác (vitamin, hormon, sắt, đồng,vv ) hay chất bảo vệ thể (kháng thể ) protein Bất protein trình tự kết hợp khác 22 loại axit amin bản, mà ngời thứ hoàn toàn phụ thuộc vào tự nhiên , nghĩa thể không tự tổng hợp đợc : isolơxin, lơxin, lysin, methionin, treonin, tryptophan, valin Protein thức ăn đợc tiêu hoá ruột thành axit amin, axit amin qua tĩnh mạch gánh tới gan, để vào hệ thống tuần hoàn chung Mặt khác, protein tổ chức cúng không ngừng thoái biến, đa axit amin vào máu Tất axit amin tiêu hoá thức ăn (nguồn gốc ngoại sinh) thoái biến protein tổ chức (nguồn gốc nội sinh) hợp lại thành nguồn axit amin để sử dụng chung cho nhu cầu cđa c¬ thĨ Mäi tỉ chøc cđa c¬ thĨ lÊy nguồn axit amin axit amin thích hợp để tổng hợp thành protein riêng (hình 1) Đáng ý protein với cấu trúc vô phức tạp có đặc điểm mang theo tính chất đặc biệt loài, giống chí cá thể 1.Cân Nitơ Với ngời nh ®éng vËt cao cÊp, nguån cung cÊp N protein thức ăn, nhằm đáp ứng hai nhu cầu : - Tái tạo lại chất đà thoái biến xảy trình chuyển hoá thể - Tạo phân tử protein cho thể thời kỳ thể phát triển , có thai, cho bú Bình thờng, lơng N ăn vào lợng N đào thải (chủ yếu qua nớc tiểu) : tợng gọi cân N Cân dơng hay âm phụ thuộc vào lợng N đào thải hay nhiều lợng ăn vào a) Cân N dơng Trong trờng hợp này, N đào thải so với N ăn vào cân N dơng gặp trờng hợp thể lớn, có thai, thời kỳ lại sức sau ốm Ngoài gặp tăng tiết hormon tiến biến (STH, hormon nam,vv ) dùng nhiều hormon điều trị Những hormon có tác dụng tăng cờng tổng hợp protein so víi tho¸i biÕn Insulin gióp cho axit amin thấm qua màng tế bào dễ dàng, đồng thời hoạt hoá men tổng hợp protein, insilin hạn chế tân tạo glucose từ protein , giảm thoái biến protein b) Cân N âm trờng hợp này, N đào thải nhiều so với N ăn vào cân N âm phát sinh đói ¨n, protein niƯu, bƯnh nhiƠm trïng, chÊn th¬ng, báng, mỉ lớn, vv Ngoài gặp tăng tiết hormon thoái biến (ACTH, cortisol, thyroxin,vv ) dùng nhiều hormon điều trị 2.Chuyển hoá axit amin : a) Khư amin : ë ®éng vËt, trình khử amin cúng khử amin oxy hoá, tạo thành axit alpha xêtonic NH Đây phản ứng hai chiều : ngợc với phản ứng khử amin phản ứng amin hoá, nghĩa tổng hợp axit amin từ axit alpha xêtonic NH3 Phản ứng khử amin chịu ảnh hởng cña mét sè yÕu tè : men aminooxydaza, oxy, vitamin C, PP, B 2,) thấy phản ứng khử amin bị kìm hÃm, gây tăng đào thải axit amin theo nớc tiểu, giảm tổng hợp ure b) Trao đổi amin : phản ứng này, axit amin chuyển gốc amin cho axit alpha xêtônic, biễn axit thành axit amin axit amin gốc amin trở thành axit alpha xêtônic Sự trao đổi amin đợc thực nhờ tác dụng xúc tác men trao đổi amin (transaminase) mà coenzym pyridoxal photphat (vitiamin B6), phổ biến hoạt động mạnh men GOT GPT Hiện nay, đợc biết tất cae axit amin thiên nhiên trao đổi amin đợc, nhiên với mức độ khác Mạnh axit glutamic axit aspatic, alanin,vv Thiếu vitamin B86 gây rối loạn trao đổi amin c) Khử Cacboxyl : phản ứng phôr biến tổ chức động vật tạo amin tơng ứng Men xúc tác phản øng nµy lµ decacboxylaza cịng cã coenzym lµ pyridoxal photphat Men decacboxylaza cđa axit amin rÊt phỉ biÕn ë c¸c vi khn ®êng rt Do ®ã ë rt cã nhiỊu s¶n phÈm khư cacboxyl : histamin tõ histidin, tyramin tõ tyroxin, serotonin từ 5-hydroxytryptophan, vv Một phần sản phẩm đợc hấp thu qua màng ruột Các amin chất độc Trong điều kiện bình thờng, amin tạo thành đợc kịp thời khử amin oxy hoá, nhờ men aminooxydaza đủ tạo thành NH3 aldehyt Ngoài amin bị trung hoà cách kết hợp với protein Tăng lợng amin tổ chức máu xảy trờng hợp tăng hoati tính men decacboxylaza, giảm hoạt tính men aminooxydaza rối loạn kết hợp amin với protein Ngoài ra, tăng amin gặp thiếu oxy huỷ hoại tổ chức Trong trình bệnh lý, có ức chế phản ứng khử amin oxy hoá, chuyển thành axit amin chủ yếu đợc thực đờng khử cacboxyl dẫn tới tăng amin 3.Sản vật cuối trình tho¸i biÕn protein a) Sè phËn cđa NH3 NH3 tù độc thể, có máu.NH3 tạo thành đợc kịp thời kết hợp với axit glutamic để trở thành glutamin Glutamin không độc mà dạng vận chuyển NH3 máu glutamin đợc tạo thành hầu hết tổ chức, cần xúc tác men tổng hợp glutamic ATP Glutamin đợc máu vận chuyển tới gan thận, glutamin thuỷ phân thành axit glutamic NH3 với có mặt men glutaminaza, NH3 đợc giải phóng biến thành ure đào thải qua nớc tiểu dới dạng muối amoni Ure đợc tạo thành gan, từ NH3, vào máu, đợc vận chuyêủ tới thận để đào thải Do gan quan chủ yếu để tạo thành ure, thận quan đào thải ure nên lâm sàng thờng định lợng ure bệnh gan thận Quá trình tạo ure qua giai đoạn trình bị đảo lộn rối loạn hoạt động men có tính chất di truyền - Acgiosucxinat niệu mà đặc điểm tăng axit amin niệu tinh thần thiểu thiếu men acgiosucxinaza - Amoniac máu tăng thiếu men tổng hợp cacbonyl photphat mµ men OCT (ocnitin cacbamyl transferaza); bƯnh thấy glutamin tăng đào thải theo nớc tiểu - Xitrunin niệu : trờng hợp xitrunin máu tăng gấp 50 lần so với bình thờng sau 24 Cơ thể đào thải tới 15 g xitrunin Nguyên nhân thiếu men tổng hợp axit acgino sucxinic Hoạt tính men tổng hợp ure phát sinh rối loạn bệnh gan (viêm gan, xơ gan), giảm protein huyết tơng, ức chế phản ứng photphoryl oxy hoá Trong máu, NH tăng gây nhiễm độc Mẫn cảm với NH tổ chức thÇn kinh b) Sè phËn cđa axit uric Axit uric sản phẩm thoái biến bazơ purin Phần lớn axit uric ngời đợc đào thải qua thận Nớc tiểu dung dịch thể ngời lúc có axit uric purin thức ăn đói ăn mặt khác, chế độ ăn nhiều purin (nh phủ tạng gan, thận,vv ) làm tăng bìa xuật axit uric níc tiĨu Do ®ã, cã thĨ cho r»ng axit uric có nguồn gốc : nội sinh ngoại sinh Trong bệnh lý, axit uric máu tăng viêm thận , bệnh bạch cầu, đặc biệt bệnh Gút (Goutte) Trong bệnh axit uric đọng lại sụn, bao khớp, gân, gặp da, cơ, thận, gây đau đớn, viêm khớp bị méo mó, chức cuối bệnh nhân chết xơ thận Muối urat lắng đọng đờng tiết niệu tạo thành sỏi Về chế bệnh sinh, kể đến nguyên nhân sau : - Tổng hợp nhiều axit uric ã Tăng cêng tỉng hỵp trùc tiÕp qua inosin, hypoxanthin tíi axit uric (trong gút thông thờng) ã Tăng cờng tổng hợp qua axit inosinic, axit guanilic, guanin, råi xanthin Con ®êng thấy bệnh gút thứ phát với bệnh máu (hạ bạch cầu cấp) ã Rối loạn men nh rối loạn chế phản hồi ức chế nucleotit, đợc hình thành men amido transferaza khâu chuyển PRPP thành PRA, hay thiếu men bẩm sinh để chuyển hypoxanthin thành axit inosilic (men hypoxanthin guanin photphoribozyl transferaza) - ¡n nhiỊu purin qu¸ (c¸c chÊt có nhiều axit nhân) - Rối loạn thận không đào thải đợc urat (xơ thận) Hiện điều trị, ngời ta sử dụng thuốc làm giảm tái hấp thu axit uric ống thận nhng tốt dùng thuốc ức chế men xanthin oxydaza không cho chuyển thành axit uric Xanthin máu tăng nhng dễ dàng đợc đào thải dễ hoà tan 4.Tổng hợp protein : Nhờ công trình Watson Crick (giải thởng Nobel năm 1962) mà vai trò axit nucleic sinh tổng hợp protein đà đợc xác định ADN nhân tế bào đóng vai trò khuôn sẵn có di truyền sau mà thứ tự axit amin protein riêng biệt đà đợc kí hiệu thứ tự ba nucleotit gen ADN Kí hiệu đợc ARN thông tin (hay mARN) chép lại, đa đến nơi tổng hợp ribosom bào tơng nguyên liệu xây dựng axit amin đợc loại ARN khác (ARN hoà tan hay sARN) vận chuyển tới ribosom xếp theo trình tự đà quy định, sau chúng đợc nối với dây nối peptit Nh gen định cấu trúc loại protein điều kiện cần thiết để trình tổng hợp protein diễn biến bình thờng cung cấp đầy đủ cân xứng loại axit amin nh toàn vẹn hệ thống thông tin, tức ADN ARN (hình 2) Những công trình nghiên cứu Jacob Monod (1968) cho thấy gen cấu trúc bị chi phối gen điều hoà Theo khái niệm operon mà tác giả tìm thấy vi khn , th× ngêi ta cã thĨ kÕt ln r»ng , nhiỊu gen cÊu tróc cã liªn quan víi nằm cạnh hoạt động đợc mét gen khëi ®éng ( Gen operateur ) n»m kỊ thể nhiễm sắc khởi phát Gen khởi động với gen cấu trúc trực thuộc hình thành operon Sự hoạt động đơn vị lại tuỳ thuộc xào gen điều hoà , có nhiệm vụ thúc đẩy việc tổng hợp chÊt øc chÕ (represseur) ChÊt nµy , kÕt hợp với gen khởi động , ức chế đơn vị operon không hoạt động Dới tác dụng chất hay sản phẩm chuyển hoá , chất ức chế tác dụng operon đợc giải ức chế hoạt động chất gen cấu trúc huy đợc tổng hợp Đến lợt sản phẩm đợc tổng hợp làm giảm chất hay làm tác dụng giải ức chế operon lại bị gen điều hoà ức chế trở lại Quá trình nh diễn diễn lại protein đợc hình thành theo nhu cầu thể sống Vai trò protein huyết tơng quan trọng : - Giữ độ nhớt huyết tơng , cần thiết máu , với hoạt động bạch cầu , với tính thấm mao mạch, vv - Giữ vững áp lực keo, cần cho việc đảm bảo chuyển hoá nớc, điện giải đợc bình thờng - Vận chuyển chất không tan nớc với chức nh chất dễ hoà tan - vai trò miễn dịch sức đề kháng không đặc hiệu (kháng thể ) - Đông máu : huyết tơng có nhiều yếu tố đông máu - vận chuyển hormon men Mặt khác cần biết men có chất protein thân hormon dẫn xuất protein - Là chất đệm có vai trò quan trọng trì pH máu vv ii rối loạn chuyển hoá protein Bao gồm : - Rối loạn tiêu hoá hấp thu protein - Rối loạn thành phần protein huyết tơng - Rối loạn tổng hợp protein tế bào tổ chức - Rối loạn chuyển hoá trung gian axit amin - Rối loạn giai đoạn cuối chuyển hoá protein A - Rối loạn tiêu hoá hấp thu protein Rối loạn tiết dịch dày, nói chung không ảnh hởng sâu sắc tới trình chuyển hoá protein Quá trình tách axit amin ống tiêu hoá diễn biến có khác, tuỳ thuộc loại axit amin thí dụ : tyrosin tryptophan bình thờng đà đợc tách dày, axit amin khác phải vào tới ruột non đợc tách Rối loạn tách tyrosin trypyophan phát sinh trờng hợp thiếu dịch vị cắt đoạn dày Rối loạn hấp thu axit amin phát sinh viêm phù niêm mạc ruột non Trong tế bào, dù thiếu loại axit amin cần thiết đủ gây rối loạn tổng hợp protein, đồng thời gây tăng tơng đối axit amin khác với hậu ứ sản vật trung gian axit amin Tổng hợp axit amin phát sinh rối loạn thiếu axit amin cần thiết mà rối loạn tỉ lệ lợng axit amin cần thiết đa vào thể Các axit amin cần thiết cho việc tổng hợp hormon, chất trung gian hoá học, chất có hoạt tính sinh vật Có thể thiếu axit amin cần thiết gây rối loạn chuyển hoá protein nói chung mà ảnh hởng sâu sắc tới tổng hợp protein nói riêng, gây rối loạn đặc hiệu Thí dụ : - Thiếu tryptophan kéo dài gây đục tuỷ tinh thể chuột nhắt, giảm nồng độ protein huyết tơng ỏ trẻ em - Thiếu lysin gây buồn nôn, chóng mặt, đau đầu, đà bị tiếng động kích thích - Thiếu acginin gây ức chế tạo tinh trùng - Thiếu histidin gây giảm nồng độ hemoglobin - Thiếu methionin gây thoái hoá mỡ gan, thiếu nguyên liệu ®Ĩ tỉng hỵp lexithin vv B – thay ®ỉi protein huyết tơng Trong bệnh lý, thờng phát sinh thay đổi protein toàn phần nh loại protein nói riêng 1.Thay đổi protein toàn phần Danh từ protein toàn phần bao gồm tất loại protein có máu, không kể protein huyết cầu đà bị loại bỏ Protein toàn phần bình thờng từ 7,1 8,3 % (phơng pháp Gornall) Trong trờng hợp bệnh lý khác nhau, tuỳ thuộc vào thể bệnh, giai đoạn bệnh mà thấy protein tăng, giảm, không thay đỏi Đứng trớc trờng hợp tăng giảm protein máu, cần xác định có tình trạng nớc tăng ngấm nớc máu, gây sai lạc kết hay không ? Khi tăng lợng nớc máu, protein máu giảm giảm tơng đối, nớc thấy tăng tơng đối Trong hai trờng hợp này, lợng protein tuyệt đói không thay đổi Giảm protein máu thờng gắn liền với giảm albumin máu tăng protein máu thờng kèm theo tăng globulin máu tăng tuyệt đói albumin đến cha gặp Giảm albumin máu thờng đợc bù đắp tăng globulin máu (nếu hệ võng nội mô hoạt động tốt) để giữ vững áp lực keo Trái lại, tăng globulin thờng đợc bù đắp giảm albumin a) giảm protein toàn phần Giảm protein huyết tơng dấu hiệu giảm protein toàn thể protein huyết tơng phản ánh tổng lơng protein thể Ngời ta đà tính đợc giảm 1g protein huyết tơng giảm độ 30g protein tổ chức Tuy nhiên, có trờng hợp thể protein nghiêm trọng song protein huyết tơng bình thờng Giảm protein huyết tơng chủ yếu giảm albumin Những nguyên nhân gây giảm protein huyết tơng rối loạn tổng hợp protein, tăng thoái biến protein, thể protein - Rối loạn tổng hợp protein : cung cấp thiếu, rối loạn tiêu hoá hấp thu (bệnh đờng ruột), không tổng hợp đợc (thiếu vitamin, thể suy kiệt nhiễm trùng, nhiễm độc kéo dài,vv ) Tổng hợp protein giảm phát sinh rối loạn chức quan tạo protein, đặc biệt bệnh gan (viêm gan, xơ gan) Thấy giảm nồng độ albumin, fibrinogen, brothrombin huyết tơng ra, giảm tổng hợp protein huyết tơng gặp bệnh di truyền (rất hiếm) nh giảm albumin máu, giảm fibrinogen máu, giảm globulin máu, vv - Tăng thoái biến protein Trong tất bệnh có tăng thoái biến protein nh sốt, nhiễm trùng, đái tháo đờng, u tuyến giáp, u độc, vv thấy giảm protein huyết tơng.Đáng ý bệnh nhân gÃy xơng , phải bất động thờng phát sinh cân N âm - Tăng ngoài, gặp chảy máu, vết thơng, rối loạn tiêu hoá : nôn mửa , ®i láng; protein niƯu (trong thËn h nhiƠm mì) ; tăng thẫm thành mao mạch, viêm, xung huyết tĩnh mạch (báng nớc suy tim, tăng huyết áp gánh) ; vết thơng chảy mủ lâu ngày, đặc biệt apxe phổi (bệnh nhân tới 200g ngày bệnh nhân khỏi đợc chừng trạng thái protein không đợc phát giải tốt.) - Thoát huyết tơng rộng lớn , đặc biệt bỏng rộng : bỏng (diện độ sâu, lớn), lên hàng đầu tợng giảm protein rõ rệt, tốc độ mức độ giảm protein lệ thuộc vào diện bỏng Trong bỏng nặng, protein giảm tới 3,38 g% vết bỏng đà lành, owr đa số bệnh nhân bỏng nặng, protein huyết tơng cha hồi phục Một nguyên nhân chủ yếu gây giảm protein huyết tơng protein qua vết bỏng, tăng thấm thành mạch, thoát huyết tơng (trong 24 thoát lít huyết tơng hơn), albumin thoát nhiều globulin phân tử lợng nhỏ Giảm protein huyết tơng thể rõ trạng thái suy mòn thơng tích Trong chiến tranh, giảm protein huyết tơng thơng binh thờng nhiều yếu tố kết hợp gây : trạng thái căng thẳng mệt mỏi hành quân chiến đấu (gây tiêu hao protein ), thức ăn tiếp tế không đều, chảy máu nhiều, lạnh kéo dài, nhiễm trùng ,vv dẫn tới giảm protein huyết tơng, ảnh hởng sâu sắc tới diễn biến vết thơng Giảm protein huyết tơng gây nhiều hậu : - Giảm protein huyết tơng dẫn tới giảm áp lực keo máu, gây phï Phï chØ xt hiƯn lỵng protein hut tơng giảm rõ rệt (có dới 2,4 g%), bệnh sinh phù, tác dụng áp lực keo protein huyết tơng đảm nhiệm, nhiều yếu tố khác tham gia Trong thực tế, cho ăn theo mét chÕ ®é thiÕu protein thÊy nång ®é protein huyết tơng bình thờng có phù xuất ; trái lại có trờng hợp protein huyết tơng giảm song phù kèm theo, protein huyết tơng giảm thấp song mức độ phù lại vừa phải - Giảm protein huyết tơng gây rối loạn vận chuyển nhiÒu chÊt : cation (Ca++, Mg++,vv ), hormon (thyroxin ) bitiamin (đặc biệt nhóm B), bilirubin nhiều chất khác, gây loạt rối loạn chức : bật lên hàng đầu thiếu vitamin Những biểu sớm giảm protein huyết tơng rối loạn hoạt động men chuyển hoá gluxit, lipit, protein; trớc tiên giảm hoạt tính men khử amin, chuyển amin, tổng hợp axit amin (đăc biệt rõ gan), ảnh hởng tới tổng hợp protein gan quan khác hoạt tính men tạo ure giảm, nên ure máu giảm, NH3 máu tăng - Khi thiếu haptoglobin loại alpha 2-globulin gây rối loạn kết hợp vận chuyển hemoglobin (do hồng cầu bị huỷ, giải phóng ra) , khiến cho hemoglobin bị huỷ, giải phóng theo nớc tiểu - Giảm tổng hợp yếu tố đông máu (fibrinogen, brothrombin,vv ) gây rối loạn đông máu - Thiếu transferin loại beta 1-globulin gây rối loạn vận chuyển sắt - Giảm tổng hợp gamma globulin (kháng thể ) dễ gây nhiễm trùng nhiễm trùng nặng b) Tăng protein toàn phần thờng tăng tơng đối (số lợng tuyệt đối không tăng ) máu cô, hậu nớc nghiêm trọng (nôn mửa, lỏng mồ hôi, vv ), trờng hợp tăng không nhiều lắm, khoảng 10% cao 12% Tăng tuyệt đối thờng tăng gamma globulin (kháng thể ), gặp bệnh nhiễm trùng Chú ý tăng globulin máu phát sinh nhằm bù đắp thiếu albumin , nh xơ gan, Tăng globulin máu đồng thêi gi¶m albumin dÉn tíi gi¶m hƯ sè albumin / globulin máu (bình thờng đến 2,5) Thay đổi thành phần protein huyết tơng Bình thờng, thành phần protein huyết tơng ngời Việt Nam tóm tắt bảng sau : Trong bệnh lý, tỉ lệ thành phần protein huyết tơng thay đổi a) Albumin giảm tất trờng hợp giảm protein huyết tơng nh giảm tổng hợp cung cấp không đủ (đói ăn), tổn thơng quan (xơ gan), tăng thoái biến (nhiễm trùng ), (bệnh thận, rối loạn tiêu hoá, vv ) b) Alpha globulin tăng tất trờng hợp viêm cấp nh mạn, hoại tử tổ chøc (nhåi m¸u) hay mét sè bƯnh chun ho¸ (thận h nhiễm mỡ, nhiễm bột) Thành phần làm tăng độ nhớt máu tăng tốc độ lắng máu c) Beta globulin thay đổi mà thấy tăng tăng mỡ máu nh bệnh xơ mạch, tắc mật, thận h nhiễm mỡ, vv Cần tránh nhầm lẫn tăng beta globulin thực với tăng giả tăng gamma globulin có tốc độ đợc sát beta globulin (IgA IgM) (hình 3) d) Gamma globulin tăng tất trờng hợp có tăng kháng thể nh nhiễm trùng , miễn dịch , mẫn cảm , xơ gan, u tơng bào, vv Cần ý bên cạnh tăng giảm tuyệt đối có tăng giảm tơng đối Một thành phần tăng hay giảm thực làm cho thành phần khác giảm hay tăng tỉ lệ phần trăm Bình thờng có tỉ lệ cân đối thành phần protein huyết tơng làm cho chúng khó tự kết tủa : cân keo Khi tỉ lệ cân bằng, huyết tơng dễ bị tủa , thí dụ nh thêm muối kim loại nặng chẳng hạn Đó nguyên lý nhiều phản ứng huyÕt (Takata-Ara, Mac Lagan Weltmann, Wunderley, vv ) thờng dùng để thăm dò bệnh gan, không đặc hiệu c rối loạn tổng hợp protein Nh đà nêu trên, điều kiện cần thiết để trình tổng hợp protein diễn biến bình thờng cung cấp đầy đủ cân xứng loại axit amin cịng nh sù toµn vĐn cđa hƯ thèng tin tøc ADN ARN Nếu thiếu hai điều kiện phát sinh rối loạn tổng hợp protein số lợng chất lợng Rối loạn tổng hợp protein đà đợc trình bày sau đề cập tới rối loạn chất lợng Tất rối loạn tổng hợp protein chất lợng ®Ịu liªn quan tíi sù thiÕu sãt cđa ADN nhân tế bào, thờng gặp bệnh bẩm sinh di truyền Qua tóm tắt đơn giản trình sinh tổng hợp protein đây, thấy rõ đột biến xảy :(hình 4) - ë gen cÊu tróc lµm cho cÊu tróc cđa chuỗi polypeptit, phân tử protein, men tổng hợp bị thay đổi - gen điều hoà làm cho cấu trúc khoá hÃm bị thay đổi , không hÃm, không mở dù dới tác dụng chất cảm ứng - gen khởi động làm gen không chịu ảnh hởng khoá hÃm, dẫn tới tổng hợp men không điều hoà, vô tổ chức Trờng hợp cấu trúc protein bị thay đổi, cã thĨ nãi r»ng ®ét biÕn ë gen cÊu tróc nguyên nhân gây bệnh Nếu cấu trúc phân tử protein không thay đổi song số lợng protein giảm rõ rệt nghĩ tới đột biến gen điều hoà Rối loạn tổng hợp chất lợng cã thĨ ph¸t sinh : - Do sai sãt cđa gen gây thiếu men tơng ứng khiến cho thiếu hẳn sản phẩm, đồng thời ứ đọng sản phẩm chuyển hoá thể - Do sai sãt cđa gen khiÕn cho c¬ thĨ tỉng hợp sản phẩm khác thờng Điển hình cho loại bệnh bệnh loạn hemoglobin loạn globulin (paraprotein) 1.Rối loạn tổng hợp protein thiếu men gây ứ đọng sản phẩm , đồng thời thiếu hẳn sản phẩm khác : Nh đà biết, tất trình chuyển hoá thể chịu chi phối yếu tố di truyền Mỗi trình chuyển hoá gồm chuỗi phản ứng , phản ứng thực đợc hoạt động xúc tác men định.Cờu tạo chức men lại gen định chi phối Đột biến gen gây rối loạn tổng hợp protein men, kìm hÃm phản ứng hoá học định, ảnh hởng tới loạt trình sinh hoá khác Đó chế di truyền nhiều bệnh di truyền đợc xếp vào loại bệnh lý men Các chặng trình chuyển hoá mô tả đơn giản nh sau : chất A biến thành chất D sau qua chặng B C phản ứng hoá học thực đợc nhờ men , , , hình thành dới tác dụng gen , , Nếu gen bị đột biến, men tơng ứng thay đổi cấu trúc chức năng, men không đợc tổng hợp phản ứng men chi phối bị kìm hÃm, bị chẹn lại chẹn phát sinh chặng trình chuyển hoá thí dụ chẹn xảy chặng B > C kết : - Giảm hình thành sản vật phản ứng (C) sản vật (D) - Cơ chất phản ứng bị kìm hÃm (B) tiền thân (A) ứ lại thể - Thay đổi hớng chủ yếu phản ứng tăng sản vật bình thờng có (x, y, z) Giảm hoạt tính men sở bệnh sinh bƯnh vỊ men, cã tÝnh chÊt di trun Sù ph¸t sinh chẹn trình chuyển hoá axit amin u tè g©y mét sè bƯnh di trun thÝ dụ chẹn đờng chuyển hoá phenylalanin tyroxin 2.Rối loạn tổng hợp protein sai sót gen điều khiển khiến cho thể tổng hợp sản phẩm Điển hình cho loại bệnh bệnh loạn hemoglobin loạn globulin a) bệnh loạn hemoglobin (Hb) Trong phân tử Hb ngời bình thờng có chuỗi polypeptit phân tử hem (H5) Các chuỗi polypeptit khác thành phần axit amin , chuỗi (có 141 axit amin ), chuỗi , , chuỗi có 146 axit amin phân tử Hb gồm đôi polypeptit giống Tuỳ thuộc vào kết hợp chuỗi polypeptit, Hb ngời đợc chia thành loại : - Hb A1 (kÝ hiƯu lµ α2β2) gåm 98% Hb cđa ngêi trëng thµnh - Hb A2 (kÝ hiƯu lµ α2δ2) chØ chiÕm 2% toµn bé Hb cđa ngêi lín - Hb F (kÝ hiƯu lµ α2γ 2) chØ thÊy trẻ sơ sinh bình thờng đứa trẻ lớn lên Tất loại Hb chứa chuỗi alpha khác đôi thứ (H5) Hiện đà rõ nhiều bệnh thiếu máu di truyền có thay đổi cấu tạo phân tử Hb , axit amin định chuỗi polypeptit đợc thay thÕ b»ng mét axit amin kh¸c thÝ dơ bệnh thiếu máu hồng cầu hình liềm, , có đột biến gen định cấu tạo chuỗi phân tử Hb , GAG bÞ thay thÕ bëi GUG, dÉn tíi thay đổi axit glutamic mang điện âm vị trí valin trung tính Kết tạo HbS bất thờng Không phải tất bệnh loạn di truyền thay đổi vị trí cđa mét axit amin ph©n tư Hb, nh HbF tồn lâu, phát sinh thiếu máu hồng cầu bia Trong bệnh này, tỉ lệ HbF có thĨ chiÕm tíi 15 – 100% Trong bƯnh lo¹n Hb hồng cầu dễ bị vỡ, cấu trúc thay đổi nên khả kết hợp oxy giảm hồng cầu thờng biến hình nh hồng cầu hình lỡi liềm với HbS Hiện ngời ta đà phát 40 thể loạn Hb khác (bảng) Tên Hb bất th- vị trí axit ờng amin M boston α 58 Histidin M norfork α 57 glyxin I α 16 Lyxin G Chinese α 30 S β6 C β6 E β 26 D β 121 Axit glutamic Axit glutamic Axit glutamic Axit glutamic Axit glutamic bÞ thay bëi Tyrosin Axit asparaginic Axit asparaginic Glutamin Valin Lysin Lysin Glutamin b) protein bất thờng: Nh đà biết, cấu trúc kháng thể (globulin miễn dịch ) giống chỗ chúng có đơn vị cuối gồm chuỗi polypeptit : chuỗi nặng chuỗi nhẹ nối với nhiều cầu nối disulfua Trong số trờng hợp bệnh lý gặp, thể tổng hợp globulin bất thờng, (gọi loạn globulin ) gồm chuỗi nhẹ, gồm chuỗi nặng (của IgG IgA), tổng hợp globulin phân tử lợng lớn (gọi lµ macroglobulin) ... tiêu hoá hấp thu protein - Rối loạn thành phần protein huyết tơng - Rối loạn tổng hợp protein tế bào tổ chức - Rối loạn chuyển hoá trung gian axit amin - Rối loạn giai đoạn cuối chuyển hoá protein... hai điều kiện phát sinh rối loạn tổng hợp protein số lợng chất lợng Rối loạn tổng hợp protein đà đợc trình bày sau đề cập tới rối loạn chất lợng Tất rối loạn tổng hợp protein chất lợng liên quan... chuyển hoá protein A - Rối loạn tiêu hoá hấp thu protein Rối loạn tiết dịch dày, nói chung không ảnh hởng sâu sắc tới trình chuyển hoá protein Quá trình tách axit amin ống tiêu hoá diễn biến có khác,