Bài giảng Vị trí của Sulfonylurea trong các khuyến cáo và thực hành lâm sàng trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2

Bài giảng Vị trí của Sulfonylurea trong các khuyến cáo và thực hành lâm sàng trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 với các nội dung lợi ích của kiểm soát đường huyết; lịch sử phát hiện các thuốc hạ đường huyết; nhóm thuốc sulfonylureas; các thuốc SU hạ đường huyết; cơ chế tác dụng của SU; hiệu lực giảm HBA1C của các nhóm thuốc; những lo ngại khi dùng SU...

Vị trí Sulfonylurea khuyến cáo thực hành lâm sàng bệnh nhân đái tháo đường típ ThS.BS Trần Thế Trung Bộ môn Nội Tiết - Đại học Y Dược Tp.HCM Mở đầu ◼ ◼ ◼ ◼ ◼ Kiểm soát ĐH mục tiêu quan trọng điều trị ĐTĐ típ Hiện nay, nhiều nhóm thuốc hạ ĐH khám phá cạnh tranh vị trí phác đồ điều trị Nhiều nhóm thuốc hạ ĐH giúp đa dạng lựa chọn phác đồ phù hợp với đặc điểm bệnh nhân tình trạng bệnh Nhóm thuốc Sulfonylurea (SU) nhóm thuốc uống lâu đời nhất, có vai trị quan trọng 60 năm qua điều trị cho BN ĐTĐ típ Cho tới nay, SU có chiều dài thời gian thử thách, thẩm định sử dụng lâm sàng, với nhiều thông tin giúp sáng tỏ giá trị điều trị ĐTĐ típ Lợi ích kiểm soát đường huyết ▪ Kiểm soát tốt đường huyết giúp giảm nguy tim mạch bệnh đái tháo đường1 50% bệnh nhân đái tháo đường típ có biến chứng thời điểm chẩn đốn Mỗi % HbA1c giảm -14% Nhồi máu tim -37% Biến chứng mạch máu nhỏ -21% Tử vong liên quan đến đái tháo đường HbA1c -1% Holman, et al NEJM 2008;359:1577–89 UKPDS Diabetes Res 1990;13(1):1-11 Stratton, et al BMJ 2000;321(7258):405-12 Lịch sử phát thuốc hạ ĐH 1956: SU diện Mỹ Nhóm thuốc Sulfonylureas ▪ Sulfonylureas phát sử dụng nhóm kháng sinh sulfonamides ghi nhận xảy tượng hạ đường huyết ▪ Sulfonylureas phân loại – Thế hệ thứ nhất: tolbutamide, chlorpropamide… – Thế hệ thứ hai: glibenclamide (glyburide), gliclazide, glipizide glimepiride ▪ Thế hệ thứ hai có dược lực mạnh nên thường dùng với liều lượng thấp Các thuốc SU hạ đường huyết ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ Tolbutamide Acetohexamide Chlopropamide Glipizide Glyburide (Glibenclamide) Gliclazide Glimepiride Cơ chế tác dụng SU ▪ SU tác dụng trực tiếp tế bào β tụy: – Gắn vào thụ thể SUR1 (cytosolic face of ATP-binding cassette sub-family C member 8), phần phức hợp kênh kali nhạy cảm với ATP Kir6.2 – Ngăn cản dòng kali gây khử cực màng tế bào => phóng thích insulin SU: Hiệu giảm HbA1c Mức giảm SU DeFronzo RA Diabetes 2009 Apr;58(4):773-95 doi: 10.2337/db09-9028 Hiệu lực giảm HbA1c nhóm thuốc Sulfonylurea Biguanides (metformin) Glinides DPP-IV inhibitors TZDs GLP-1 agonists 0.5-1.0 0.8-1.0 0.5-1.0 SGLT2i 0.0 Giảm HbA1c (%) 0.5 1.5 1.0 1.5 1.5 1.0-1.5 * Nhóm thuốc (Gliptin) ** Thuốc Liraglutide 0.5-1.0 ≥2.5 *** Thuốc Dapagliflozin Empagliflozin 2.0 2.5 3.0 Hiệu đơn trị liệu Các nhóm thuốc hạ đường huyết (ngồi insulin) Những lo ngại dùng SU Thụ thể SUR diện tim, SU ảnh hưởng đến bệnh tim mạch: – Rối loạn chế tiền thích nghi – Tăng nguy biến cố tim mạch Kích thích tiết insulin – Nguy hạ đường huyết – Tăng cân Lựa chọn thuốc để kiểm soát ĐH ▪ Khi bệnh tiến triển … ▪ Khi thời gian mắc bệnh kéo dài … => Đường huyết HbA1c tăng dần => Cần sử dụng phối hợp nhiều thuốc để kiểm soát tốt ĐH: – Insulin thường hiệu nhất, cần thiết tình đặc biệt – SU thuốc lựa chọn đa số trường hợp, trước cân nhắc đến insulin Sử dụng SU nghiên cứu Trong nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng nhóm thuốc DPP4i (như TECOS), SGLT2i (như EMPAREG-Outcomes), GLP1RA (như LEADER), phần lớn bệnh nhân nghiên cứu phải dùng SU để kiểm soát đường huyết nhằm trì HbA1c mục tiêu SU BN nghiên cứu TECOS Sitagliptin n=7332 Placebo n=7339 11.6 ± 8.1 11.6 ± 8.1 7.2 ± 0.5 7.2 ± 0.5 Metformin 5936 (81.0%) 6030 (82.2%) Sulfonylurea 3346 (45.6%) 3299 (45.0%) 196 (2.7%) 200 (2.7%) 1724 (23.5%) 1684 (22.9%) 50 (33, 80) 50 (32, 80) Monotherapy 3496 (47.7%) 3498 (47.7%) Dual combination therapy 3766 (51.4%) 3768 (51.3%) Characteristic Duration of diabetes (years) HbA1c (%) Medication taken alone or in combination Thiazolidinedione Insulin Median daily dose (units) Values are mean ±SD or median (IQR) for continuous variables or n,% for categorical variables Green JB et al NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352 28 SU BN nghiên cứu EMPA-REG Outcome Placebo (n=2333) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) 8.08 (0.84) 8.07 (0.86) 8.06 (0.84) ≤5 423 (18.1) 406 (17.3) 434 (18.6) >5 to 10 571 (24.5) 585 (24.9) 590 (25.2) >10 1339 (57.4) 1354 (57.7) 1318 (56.3) Metformin 1734 (74.3) 1729 (73.7) 1730 (73.9) Sulphonylurea 992 (42.5) 985 (42.0) 1029 (43.9) Thiazolidinedione 101 (4.3) 96 (4.1) 102 (4.4) 1135 (48.6) 1132 (48.3) 1120 (47.8) 65 (50.6) 65 (47.9) 66 (48.9) HbA1c, % Time since diagnosis of type diabetes, years Glucose-lowering medication* Insulin Mean daily dose, U** Data are n (%) or mean (SD) in patients treated with ≥1 dose of study drug *Medication taken alone or in combination **Placebo, n=1135; empagliflozin 10 mg, n=1132; empagliflozin 25 mg, n=1120 29 SU BN nghiên cứu LEADER Antihyperglycemic medication at baseline TZD: thiazolidinediones Presented at the American Diabetes Association 76th Scientific Sessions, Session 3-CT-SY24 June 13 2016, New Orleans, LA, USA Kinh nghiệm lâm sàng với nhóm SU ▪ Hiệu giảm HbA1c mạnh ▪ Chi phí thấp ▪ Chú ý vấn đề: ❖ Hạ đường huyết: BN lớn tuổi, nhiều bệnh kèm, suy thận,… ❖ Tăng cân Khơng phải SU giống Vị trí SU guidelines ❑ ADA (Mỹ) EASD (Châu Âu) ưu tiên (DPP-4i) SU thuốc lựa chọn thứ hai thứ ba điều trị ĐTĐ típ ❑ WHO đề nghị sử dụng SU phối hợp (là thuốc thứ hai) ĐH không kiểm soát tốt với metformin ❑ Các nước khác (Nam Á, Ấn độ Nam Phi) đề nghị hai lựa chọn ADA EASD 2019 AACE 2019 © World Health Organization 2018 Guidelines on second-and third-line medicines and type of insulin for the control of blood glucose levels in nonpregnant adults with diabetes mellitus Hypoglycaemic agents for second and third-line treatment in type diabetes Give a sulfonylurea* to patients with type diabetes who not achieve glycaemic control with metformin alone or who have contraindications to metformin (strong recommendation, moderate quality evidence) Remarks * Glibenclamide should be avoided in patients aged 60 years and older Sulfonylureas with a better safety record for hypoglycaemia (e.g gliclazide) are preferred in patients for whom hypoglycaemia is a concern (people who are at risk of falls, people who have impaired awareness of hypoglycaemia, people who live alone, people who drive or operate machinery as part of their job) SU khuyến cáo: South Asian Federation of Endocrine Societies (SAFES) Kalra S, Aamir AH, Raza A, Das AK, Azad Khan AK, et al Place of sulfonylureas in the management of type diabetes mellitus in South Asia: A consensus statement Indian J Endocr Metab 2015;19:577-96 SU khuyến cáo: SAFES South Asian Federation of Endocrine Societies Chỉ định Sulfonylurea ❑ SU lựa chọn điều trị hiệu quả, an tồn, dung nạp tốt, chi phí thấp thuận tiện điều trị ĐTĐ típ (Grade A; EL1) ❑ SU thuốc thứ hai hiệu sau metformin điều trị ĐTĐ típ Đơn trị SU cân nhắc sử dụng metformin bị chống định/không dung nạp bệnh nhân MODY (Grade A; EL2) ❑ Các SU đại (Glimepiride Gliclazide MR) nên khởi trị sớm điều trị ĐTĐ típ nhằm đạt hiệu lợi ích kiểm sốt ĐH tối đa lợi ích trí nhớ chuyển hóa (Grade A; EL1) Kalra S, Aamir AH, Raza A, Das AK, Azad Khan AK, et al Place of sulfonylureas in the management of type diabetes mellitus in South Asia: A consensus statement Indian J Endocr Metab 2015;19:577-96 SU khuyến cáo: SAFES South Asian Federation of Endocrine Societies Lựa chọn loại Sulfonylurea ❑ Các SU đại (Glimepiride and Gliclazide MR) nên chọn so với SU cổ điển: ― Xét mặt lợi ích giảm tử vong (do nguyên nhân tim mạch), kết cục tim mạch (gộp NMCT, đột quị tử vong tim mạch) bảo vệ thận (Grade A; EL 1) ― Cho BN ĐTĐ típ có tăng nguy hạ ĐH (Grade A; EL1) ― Cho BN ĐTĐ típ có thừa cân/béo phì (Grade A; EL1) ― Cho BN ĐTĐ típ có tăng nguy tim mạch có bệnh tim mach (Grade A; EL 2) Kalra S, Aamir AH, Raza A, Das AK, Azad Khan AK, et al Place of sulfonylureas in the management of type diabetes mellitus in South Asia: A consensus statement Indian J Endocr Metab 2015;19:577-96 Kết luận ▪ Kiểm sốt ĐH BN ĐTĐ típ thách thức: – – – ▪ Tỉ lệ HbA1c đạt mục tiêu thấp Khó kiểm sốt ĐH theo thời gian mắc bệnh, bệnh tiến triển Thường cần phối hợp thuốc để kiểm sốt tốt ĐH SU nhóm thuốc có tác dụng giảm ĐH mạnh, giúp đạt mục tiêu điều trị: – ▪ Lưu ý hạn chế tác dụng phụ hạ ĐH sử dụng, đặc biệt nhóm BN nguy SU lựa chọn phù hợp cho phần lớn BN ĐTĐ típ 2: – – ▪ Khơng kiểm soát tốt ĐH với đơn trị metformin, đặc biệt nhóm BN có nguy hạ ĐH thấp nguy tim mạch khơng cao Với tình khác, SU lựa chọn cân nhắc kiểm soát ĐH chưa đạt mục tiêu Các SU đại (Glimepiride Gliclazide MR) lựa chọn quan trọng khuyến cáo điều trị Trân trọng cám ơn Quý vị! ... Sitagliptin n=73 32 Placebo n=7339 11.6 ± 8.1 11.6 ± 8.1 7 .2 ± 0.5 7 .2 ± 0.5 Metformin 5936 (81.0%) 6030 ( 82. 2%) Sulfonylurea 3346 (45.6%) 329 9 (45.0%) 196 (2. 7%) 20 0 (2. 7%) 1 724 (23 .5%) 1684 (22 .9%) 50... sáng tỏ giá trị điều trị ĐTĐ típ Lợi ích kiểm sốt đường huyết ▪ Kiểm soát tốt đường huyết giúp giảm nguy tim mạch bệnh đái tháo đường1 50% bệnh nhân đái tháo đường típ có biến chứng thời điểm... dõi ĐH cần thiết cho BN dùng SU Hạ ĐH bệnh nhân ĐTĐ típ Hạ ĐH xảy nhiều bệnh nhân dùng insulin sulfonylurea 5.5% Số bệnh nhân (%) 3.8% 1 .2% 0.3% 0.1% Tiết chế Sulfonylurea Metformin Basal insulin