nghiên cứu tác dụng theo hướng chống sa sút trí nhớ của thạch tùng răng cưa huperzia serrata (thunb ) trevis trên một số mô hình thực nghiệm

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ THU HOÀI NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG THEO HƯỚNG CHỐNG SA SÚT TRÍ NHỚ CỦA THẠCH TÙNG RĂNG CƯA [HUPERZIA SERRATA (THUNB.) TREVIS.] TRÊN MỘT SỐ MƠ HÌNH THỰC NGHIỆM LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2020 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ THU HOÀI NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG THEO HƯỚNG CHỐNG SA SÚT TRÍ NHỚ CỦA THẠCH TÙNG RĂNG CƯA [HUPERZIA SERRATA (THUNB.) TREVIS.] TRÊN MỘT SỐ MƠ HÌNH THỰC NGHIỆM LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ- DƯỢC LÂM SÀNG MÃ SỐ: 8720205 Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Thùy Dương ThS.NCS Đặng Kim Thu HÀ NỘI 2020 LỜI CẢM ƠN Tôi xin cảm ơn Khoa Y dược – Đại học Quốc gia Hà Nội tài trợ cho đề tài này, phần đề tài “Triển khai mơ hình thử tác dụng ức chế enzym acetylcholinesterase áp dụng đánh giá hai dược liệu thuộc chi Huperzia thu hái Việt Nam”, mã số QG.19.57 Với tất lịng kính trọng biết ơn, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Nguyễn Thùy Dương lần rộng lịng trao cho tơi hội làm nghiên cứu thực nghiệm, cổ vũ, đồng hành đưa nhận xét nghiêm khắc, quan trọng suốt q trình làm nghiên cứu tơi; cẩn thận đọc câu chữ, hiệu đính tỉ mỉ nhiệt thành giúp tơi hồn thành luận văn Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn tới PGS.TS Bùi Thanh Tùng đưa ý tưởng, chia sẻ, ủng hộ ân cần góp ý hướng dẫn, giúp đỡ thực đề tài Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành sâu sắc tới NCS.Đặng Kim Thu, người chị làm thực nghiệm bảo điều quan trọng đầy lòng yêu thương tận tụy Cảm ơn em Bùi Thị Thắm, người cộng mà vô quý mến đồng hành giúp đỡ nhiều chặng đường làm đề tài Cảm ơn tồn thể thầy cơ, anh chị kỹ thuật viên, em sinh viên nghiên cứu khoa học khoa Y dược – Đại học quốc Gia môn Dược lực, trường Đại học Dược Hà Nội san sẻ công việc, giúp đỡ tơi q trình tơi thực hồn thiện luận văn này.Và cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn chân thành tới gia đình, bạn bè đồng hành, động viên, chia sẻ với gần hai năm học tập nghiên cứu mái trường Dược thân yêu Có thể nói, ngày tháng bộn bề cơng việc, sinh em bé đầu lịng, khơng có sự hỗ trợ tơi gặp nhiều khó khăn đến nhường Hà Nội, ngày 15 tháng năm 2020 Nguyễn Thị Thu Hoài MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH VẼ ĐẶT VẤN ĐỀ .1 Chương TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan sa sút trí nhớ 1.1.1 Định nghĩa 1.1.2 Các thể sa sút trí nhớ chế bệnh sinh liên quan 1.1.2.1 Sa sút trí nhớ bệnh Alzheimer 1.1.2.2 Sa sút trí nhớ bệnh mạch máu 1.1.2.3 Các thể sa sút trí nhớ khác 1.1.3 Các nhóm thuốc điều trị bệnh sa sút trí nhớ 1.1.3.1 Nhóm thuốc ức chế acetylcholinesterase (AChE) 1.1.3.2 Thuốc ức chế receptor NMDA (N-methyl-D-aspartate) 1.1.3.3 Chất chống oxy hoá thuốc khác 1.2 Thông tin dược liệu Thạch tùng cưa 10 1.2.1 Đặc điểm thực vật 10 1.2.2 Phân bố 10 1.2.3 Thành phần hóa học 11 1.2.4 Tác dụng dược lý 13 1.3 Một số mơ hình nghiên cứu tác dụng tăng cường trí nhớ 16 1.3.1 Các mơ hình gây sa sút trí nhớ động vật thực nghiệm 16 1.3.1.1 Mơ hình tự phát 16 1.3.1.2 Mơ hình gây sa sút trí nhớ tác nhân hóa học 16 1.3.1.3 Mơ hình động vật chuyển gen 17 1.3.1.4 Mơ hình gây sa sút trí nhớ cách gây thiếu oxy .18 1.3.1.5 Các mô hình khác 18 1.3.2 Một số test hành vi đánh giá tác dụng tăng cường trí nhớ in vivo 18 1.3.3 Các phương pháp đánh giá tác dụng ức chế AChE/BuChE 19 1.3.4 Các phương pháp đánh giá tác dụng ức chế peroxy hóa lipid màng tế bào 20 Chương ĐỐI TƯỢNG, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .21 2.1 Đối tượng nghiên cứu 21 2.1.1 Dược liệu mẫu nghiên cứu .21 2.1.2 Động vật thí nghiệm .22 2.2 Nguyên vật liệu thí nghiệm 22 2.2.1 Hóa chất, thuốc thử .22 2.2.2 Thiết bị thí nghiệm .23 2.3 Nội dung nghiên cứu 23 2.4 Điều kiện tiến hành nghiên cứu 25 2.5 Phương pháp nghiên cứu .25 2.5.1 Phương pháp đánh giá tác dụng ức chế AChE/BuChE dọn gốc tự in vitro cao chiết Thạch tùng cưa 25 2.5.1.1 Phương pháp đánh giá tác dụng ức chế AChE/ BuChE in vitro 25 2.5.1.2 Phương pháp đánh giá khả dọn gốc tự DPPH 26 2.5.2 Phương pháp xác định LD50 28 2.5.3 Phương pháp đánh giá tác dụng tăng cường trí nhớ in vivo 29 2.5.3.1 Đánh giá tác dụng tăng cường trí nhớ in vivo test hành vi .30 2.5.3.2 Đánh giá tác dụng tăng cường trí nhớ in vivo thơng qua marker sinh học……… .33 2.6 Phương pháp xử lý số liệu 36 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .38 3.1 Kết đánh giá tác dụng ức chế AChE, BuChE dọn gốc tự DPPH in vitro cao chiết Thạch tùng cưa 38 3.1.1 Kết đánh giá tác dụng ức chế AChE, BuChE in vitro cao chiết Thạch tùng cưa .38 3.1.1.1 Kết đánh giá tác dụng ức chế AChE in vitro .38 3.1.1.2 Kết đánh giá tác dụng ức chế BuChE in vitro 39 3.1.2 Kết đánh giá tác dụng dọn gốc tự DPPH in vitro cao chiết Thạch tùng cưa .40 3.3 Kết đánh giá tác dụng tăng cường trí nhớ in vivo cao chiết Thạch tùng cưa 41 3.3.1 Kết xác định LD50 cao chiết Thạch tùng cưa chuột nhắt trắng 41 3.3.2 Kết đánh giá tác dụng tăng cường trí nhớ in vivo test hành vi 43 3.3.2.1 Kết đánh giá tác dụng tăng cường trí nhớ in vivo test hành vi mê lộ chữ Y 43 3.3.2.2 Kết đánh giá tác dụng tăng cường trí nhớ in vivo test hành vi mê lộ nước Morris .44 3.3.3 Kết đánh giá tác dụng tăng cường trí nhớ in vivo lên marker sinh học 48 3.3.3.1 Kết ức xác định hoạt tính AChE thể đồng não chuột 48 3.3.3.2 Kết đánh giá tác dụng ức chế peroxy hóa lipid màng tế bào não chuột 49 Chương BÀN LUẬN .51 4.1 Về tác dụng ức chế AChE, BuChE dọn gốc tự DPPH in vitro cao chiết Thạch tùng cưa 51 4.1.1 Về tác dụng ức chế AChE in vitro cao chiết Thạch tùng cưa 51 4.1.2 Về tác dụng dọn gốc tự DPPH in vitro cao chiết Thạch tùng cưa 53 4.2 Về tác dụng tăng cường trí nhớ in vivo cao chiết Thạch tùng cưa 55 4.2.1 Về kết xác định LD50 cao chiết Thạch tùng cưa chuột nhắt trắng 55 4.2.2 Về tác dụng tăng cường trí nhớ in vivo test hành vi 56 4.2.2.1 Về tác dụng tăng cường trí nhớ in vivo test hành vi mê lộ chữ Y .56 4.2.2.2 Về tác dụng tăng cường trí nhớ in vivo test hành vi mê lộ nước Morris 57 4.2.3 Về tác dụng tăng cường trí nhớ in vivo lên marker sinh học 58 4.2.3.1 Về tác dụng ức chế hoạt tính AChE thể đồng não chuột 58 4.2.3.2 Về tác dụng ức chế ức chế peroxy hóa lipid màng tế bào não chuột .59 Chương KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 62 TÀI LIỆU THAM KHẢO i PHỤ LỤC xii DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT AD Alzheimer (Alzheimer disease) ACh Acetylcholin AChE Acetylcholinesterase AMPK AMP activated protein kinase APOE Apolipoprotein APP Protein tiền chất amyloid (Amyloid precursor protein) ATCI Acetylthiocholin iodid Aβ BHT Beta-amyloid Butylated hydroxytoluen BuChE Butyrylcholinesterase BuOH Butanol BuTCI Butyrylthiocholin iodid ChAT Cholin acetyltransferase CH2Cl2 Dichloromethan CREB Protein liên kết yếu tố đáp ứng AMP vòng (cAMP response elementbinding protein) DMSO Dimethyl sulfoxid DTNB Acid 5,5’-Dithiobis-(2-nitrobenzoic) DPPH 2,2-Diphenyl-1-picrylhydrazyl EtOAc Ethylacetat EtOH Ethanol HPLC Sắc ký lỏng hiệu cao (High-performance liquid chromatography) Hup A IC50 Huperzin A Nồng độ ức chế 50% MDA Malonyl dialdehyd MWM Morris water maze NFTs Neurofibrillary Tangles NMDA N-methyl-D-aspartat ORT Object recognition task PUFA Polyunsaturated fatty acids (acid béo không no) ROS Các gốc oxy hoạt động (Reactive oxygen species) SOD Superoxye dismutase TBA Acid thiobarbituric TMP Tetramethoxypropan WHO Tổ chức y tế giới (World Health Organization) DANH MỤC BẢNG STT Bảng Tên bảng Trang Bảng 1.1 Các hợp chất phân lập từ Thạch tùng cưa 12,13 Bảng 3.1 Bảng 3.2 Bảng 3.3 Bảng 3.4 Kết đánh giá tác dụng ức chế AChE in vitro theo dãy nồng độ cao chiết Thạch tùng cưa donepezil Kết đánh giá tác dụng ức chế BuChE in vitro theo dãy nồng độ cao chiết Thạch tùng cưa rivastigmin Kết đánh giá tác dụng dọn gốc tự DPPH in vitro theo dãy nồng độ cao chiết Thạch tùng cưa Kết xác định tỷ lệ chết chuột nhắt trắng cao chiết Thạch tùng cưa 38 39 40 42 DANH MỤC HÌNH VẼ STT Hình Hình 1.1 Tên Hình Hoạt động acetylcholinesterase não Trang Các phận (thân, lá, túi bào tử) Thạch tùng Hình 1.2 cưa [Huperzia serrata (Thunb.) Trevis.] 10 Hình 1.3 Cấu trúc hóa học huperzin A 11 Hình 2.1 Hình 2.2 Hình 2.3 Sơ đồ thiết kế nội dung nghiên cứu 24 Hình 2.4 Sơ đồ phản ứng DPPH với chất chống oxy hóa 27 Hình 2.5 Hình 2.6 10 Hình 2.7 11 Hình 2.8 12 Hình 2.9 Cây Thạch tùng cưa Huperzia serrata (Thunb.) Trevis Quy trình chiết cao chiết Thạch tùng cưa theo hướng chiết alcaloid Sơ đồ mô tả nội dung nghiên cứu đánh giá tác dụng tăng cường trí nhớ in vivo Hình ảnh minh họa test mê lộ chữ Y di chuyển (A) (B) sai chuột test mê lộ chữ Y Sơ đồ mô tả thiết kế thí nghiệm test mê lộ nước Morris Sơ đồ phản ứng xác định hoạt tính AChE theo phương pháp Ellman Sơ đồ phản ứng tạo phức MDA acid thiobarbituric 21 22 30 31 33 34 35 Ảnh hưởng cao chiết Thạch tùng cưa đến tỷ lệ 13 Hình 3.1 chuyển tiếp cánh tay động vật thí nghiệm test mê lộ chữ Y 44 23 Chatterjee M., Verma P., et al (2010), "Comparative evaluation of Bacopa monniera and Panax quniquefolium in experimental anxiety and depressive models in mice", Indian J Exp Biol, 48(3), pp 306-13 24 Chuong Nguyen Ngoc, Trung Bui Huu, et al (2014), "Anti-amnesic effect of alkaloid fraction from Lycopodiella cernua (L.) Pic Serm on scopolamineinduced memory impairment in mice", Neuroscience Letters, 575, pp 42-46 25 Collier T J., Gash D M., et al (1988), "Transplantation of norepinephrine neurons into aged rats improves performance of a learned task", Brain Res, 448(1), pp 77-87 26 Cummings J., Farlow., et al (2002), "Understanding changes in cholinergic function: implications for treating dementia", J Clin Psychiatry, 63(3), pp 25969 27 Deng J., Mo Z C., et al (2010), "Antioxidant Activity of Extract from Balanophora spicata Hayata in vitro", Food science, 31, pp 28 Drever B D., Anderson W G., et al (2007), "Memantine acts as a cholinergic stimulant in the mouse hippocampus", J Alzheimers Dis, 12(4), pp 319-33 29 Elder G A., Gama Sosa M A., et al (2010), "Transgenic mouse models of Alzheimer's disease", Mt Sinai J Med, 77(1), pp 69-81 30 Ellman G L., Courtney K D., et al (1961), "A new and rapid colorimetric determination of acetylcholinesterase activity", Biochem Pharmacol, 7, pp 8895 31 Ferreira Ana, Rodrigues Márcio, et al (2016), "Huperzine A from Huperzia serrata: a review of its sources, chemistry, pharmacology and toxicology", Phytochemistry reviews, 15(1), pp 51-85 32 Flood D G., Lin Y G., et al (2009), "A transgenic rat model of Alzheimer's disease with extracellular Abeta deposition", Neurobiol Aging, 30(7), pp 107890 33 Francis P T., Palmer A M., et al (1999), "The cholinergic hypothesis of Alzheimer's disease: a review of progress", J Neurol Neurosurg Psychiatry, 66(2), pp 137-47 iii 34 Gasparini L., Ongini E., et al (2004), "Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) in Alzheimer's disease: old and new mechanisms of action", J Neurochem, 91(3), pp 521-36 35 Gauthier Serge (2002), "Advances in the pharmacotherapy of Alzheimer's disease", Canadian Medical Association Journal, 166(5), pp 616 36 Gerard-Monnier D., Erdelmeier I., et al (1998), "Reactions of 1-methyl-2phenylindole with malondialdehyde and 4-hydroxyalkenals Analytical applications to a colorimetric assay of lipid peroxidation", Chem Res Toxicol, 11(10), pp 1176-83 37 Greig Nigel H, Utsuki Tada, et al (2001), "A new therapeutic target in Alzheimer's disease treatment: attention to butyrylcholinesterase", Current medical research and opinion, 17(3), pp 159-165 38 Gugliandolo A., Bramanti P., et al (2017), "Role of Vitamin E in the Treatment of Alzheimer's Disease: Evidence from Animal Models", Int J Mol Sci, 18(12), pp 39 Guo B., Xu L., et al (2009), "[Research advances of Huperzia serrata (Thunb.) Trev]", Zhongguo Zhong Yao Za Zhi, 34(16), pp 2018-23 40 Ha G T., Wong R K., et al (2011), "Huperzine a as potential treatment of Alzheimer's disease: an assessment on chemistry, pharmacology, and clinical studies", Chem Biodivers, 8(7), pp 1189-204 41 Ham Y M., Yoon W J., et al (2012), "Investigation of the component of Lycopodium serratum extract that inhibits proliferation and mediates apoptosis of human HL-60 leukemia cells", Food Chem Toxicol, 50(8), pp 2629-34 42 Hardy J., Allsop D (1991), "Amyloid deposition as the central event in the aetiology of Alzheimer's disease", Trends Pharmacol Sci, 12(10), pp 383-8 43 Harman D (1981), "The aging process", Proc Natl Acad Sci U S A, 78(11), pp 7124-8 44 Huang Y., Mucke L (2012), "Alzheimer mechanisms and therapeutic strategies", Cell, 148(6), pp 1204-22 iv 45 Izquierdo I., Bevilaqua L R., et al (2006), "Different molecular cascades in different sites of the brain control memory consolidation", Trends Neurosci, 29(9), pp 496-505 46 Joseph T.D, et all (2017), Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach, 10e, MCGraw Hill Medical 47 Jung H A., Min B S., et al (2009), "Anti-Alzheimer and antioxidant activities of Coptidis Rhizoma alkaloids", Biol Pharm Bull, 32(8), pp 1433-8 48 Koleva, II, van Beek T A., et al (2012), "Alkaloids in the human food chain-natural occurrence and possible adverse effects", Mol Nutr Food Res, 56(1), pp 30-52 49 Kraeuter A K., Guest P C., et al (2019), "The Y-Maze for Assessment of Spatial Working and Reference Memory in Mice", Methods Mol Biol, 1916, pp 105111 50 Kumar K., Kumar A., et al (2018), "Recent advances in the neurobiology and neuropharmacology of Alzheimer's disease", Biomed Pharmacother, 98, pp 297307 51 Kumar Singh S., Patra A (2018), "Evaluation of phenolic composition, antioxidant, anti-inflammatory and anticancer activities of Polygonatum verticillatum (L.)", J Integr Med, 16(4), pp 273-282 52 Kwon S H., Lee H K., et al (2010), "Neuroprotective effects of chlorogenic acid on scopolamine-induced amnesia via anti-acetylcholinesterase and antioxidative activities in mice", Eur J Pharmacol, 649(1-3), pp 210-7 53 Lehmann D J., Johnston C., et al (1997), "Synergy between the genes for butyrylcholinesterase K variant and apolipoprotein E4 in late-onset confirmed Alzheimer's disease", Hum Mol Genet, 6(11), pp 1933-6 54 Lester-Coll N., Rivera E J., et al (2006), "Intracerebral streptozotocin model of type diabetes: relevance to sporadic Alzheimer's disease", J Alzheimers Dis, 9(1), pp 13-33 v 55 Liu Jia-Sen, Zhu Yuan-Long, et al (2011), "The structures of huperzine A and B, two new alkaloids exhibiting marked anticholinesterase activity", Canadian Journal of Chemistry, 64, pp 837-839 56 Lochner Martin, Thompson Andrew J (2016), "The muscarinic antagonists scopolamine and atropine are competitive antagonists at 5-HT3 receptors", Neuropharmacology, 108, pp 220-228 57 Lovell M A., Markesbery W R (2007), "Oxidative DNA damage in mild cognitive impairment and late-stage Alzheimer's disease", Nucleic Acids Res, 35(22), pp 7497-504 58 Ma X., Tan C., et al (2005), "Is there a better source of huperzine A than Huperzia serrata? Huperzine A content of Huperziaceae species in China", J Agric Food Chem, 53(5), pp 1393-8 59 Ma X., Tan C., et al (2007), "Huperzine A from Huperzia species an ethnopharmacolgical review", J Ethnopharmacol, 113(1), pp 15-34 60 Manjunatha Bukkambudhi, V Krishna, et al (2007), "Wound healing activity of Lycopodium serratum", Indian Journal of Pharmaceutical Sciences, 69, pp 61 Mansouri M T., Naghizadeh B., et al (2013), "Gallic acid prevents memory deficits and oxidative stress induced by intracerebroventricular injection of streptozotocin in rats", Pharmacol Biochem Behav, 111, pp 90-6 62 Markesbery W R (1997), "Oxidative stress hypothesis in Alzheimer's disease", Free Radic Biol Med, 23(1), pp 134-47 63 Markesbery W R., Lovell M A (1998), "Four-hydroxynonenal, a product of lipid peroxidation, is increased in the brain in Alzheimer's disease", Neurobiol Aging, 19(1), pp 33-6 64 Martin S., Gonzalez-Burgos E., et al (2011), "Neuroprotective properties of Spanish red wine and its isolated polyphenols on astrocytes", Food Chem, 128(1), pp 40-8 65 McGleenon B M., Dynan K B., et al (1999), "Acetylcholinesterase inhibitors in Alzheimer's disease", British journal of clinical pharmacology, 48(4), pp 471480 vi 66 Morris R (1984), "Developments of a water-maze procedure for studying spatial learning in the rat", J Neurosci Methods, 11(1), pp 47-60 67 Muthiah Maridass, Raju Ganapathy (2009), "Investigation of phytochemical and antimicrobial activity of Huperzia species", Pharmacologyonline, 3, pp 688-692 68 Naskar S Islam A., et al (2010), "In vitro and in vivo antioxidant potential of hydromethanolic extract of phoenix dactylifera fruits", Journal of Scientific Research, 2, pp 144-157 69 Neha, Sodhi R K., et al (2014), "Animal models of dementia and cognitive dysfunction", Life Sci, 109(2), pp 73-86 70 Niki E (2008), "Lipid peroxidation products as oxidative stress biomarkers", Biofactors, 34(2), pp 171-80 71 Nikolaev A., McLaughlin T., et al (2009), "APP binds DR6 to trigger axon pruning and neuron death via distinct caspases", Nature, 457(7232), pp 981-9 72 Nunez Joseph (2008), "Morris Water Maze Experiment", Journal of visualized experiments : JoVE, (19), pp 897 73 Ohba T., Yoshino Y., et al (2015), "Japanese Huperzia serrata extract and the constituent, huperzine A, ameliorate the scopolamine-induced cognitive impairment in mice", Biosci Biotechnol Biochem, 79(11), pp 1838-44 74 Park Ju-Yeon, Kim Hyuck, et al (2018), "Ethanol Extract of Lycopodium serratum Thunb Attenuates Lipopolysaccharide-Induced C6 Glioma Cells Migration via Matrix Metalloproteinase-9 Expression", Chinese Journal of Integrative Medicine, 24(11), pp 860-866 75 Perry E K., Tomlinson B E., et al (1978), "Correlation of cholinergic abnormalities with senile plaques and mental test scores in senile dementia", British medical journal, 2(6150), pp 1457-1459 76 Plosker G L (2015), "Memantine extended release (28 mg once daily): a review of its use in Alzheimer's disease", Drugs, 75(8), pp 887-97 77 Prince M Wimo A, Guerchet M, Ali G, Wu Y, Prina M (2015), "World Alzheimer Report 2015 The Global Impact of Dementia", Alzheimer’s Disease International (ADI), London, 2015 vii 78 Rafii M S., Walsh S., et al (2011), "A phase II trial of huperzine A in mild to moderate Alzheimer disease", Neurology, 76(16), pp 1389-94 79 Rajesh Venugopalan, Riju Tharayil, et al (2017), "Memory enhancing activity of Lawsonia inermis Linn leaves against scopolamine induced memory impairment in Swiss albino mice", Oriental Pharmacy and Experimental Medicine $V 17, (2), pp 127-142 80 Ramassamy C., Longpre F., et al (2007), "Ginkgo biloba extract (EGb 761) in Alzheimer's disease: is there any evidence?", Curr Alzheimer Res, 4(3), pp 25362 81 Riedel G., Kang S H., et al (2009), "Scopolamine-induced deficits in social memory in mice: reversal by donepezil", Behav Brain Res, 204(1), pp 217-25 82 Santo-Yamada Y., Yamada K., et al (2001), "Posttraining administration of gastrin-releasing peptide improves memory loss in scopolamine- and hypoxiainduced amnesic mice", Physiol Behav, 74(1-2), pp 139-43 83 Saxena A., Qian N., et al (1994), "Identification of amino acid residues involved in the binding of Huperzine A to cholinesterases", Protein Sci, 3(10), pp 17708 84 Shang Y Z., Ye J W., et al (1999), "Improving effects of huperzine A on abnormal lipid peroxidation and superoxide dismutase in aged rats", Zhongguo Yao Li Xue Bao, 20(9), pp 824-8 85 Staehelin H B (2005), "Micronutrients and Alzheimer's disease", Proc Nutr Soc, 64(4), pp 565-70 86 Sugimoto Hachiro, Ogura Hiroo, et al (2002), "Research and development of donepezil hydrochloride, a new type of acetylcholinesterase inhibitor", The Japanese journal of pharmacology, 89(1), pp 7-20 87 Takeda T., Hosokawa M., et al (1981), "A new murine model of accelerated senescence", Mech Ageing Dev, 17(2), pp 183-94 88 Tan C C., Yu J T., et al (2014), "Efficacy and safety of donepezil, galantamine, rivastigmine, and memantine for the treatment of Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis", J Alzheimers Dis, 41(2), pp 615-31 viii 89 Taylor P., Radic Z (1994), "The cholinesterases: from genes to proteins", Annu Rev Pharmacol Toxicol, 34, pp 281-320 90 Tung B T., Hai N T., et al (2017), "Antioxidant and acetylcholinesterase inhibitory activities in vitro of different fraction of Huperzia squarrosa (Forst.) Trevis extract and attenuation of scopolamine-induced cognitive impairment in mice", J Ethnopharmacol, 198, pp 24-32 91 Upadhyaya Prerna, Seth Vikas, et al (2010), "Therapy of Alzheimer’s disease: An update", Afr J Pharm Pharmacol, 4(6), pp 408-421 92 van Asperen K (1962), "A study of housefly esterases by means of a sensitive colorimetric method", Journal of Insect Physiology, 8(4), pp 401-416 93 Venkat P., Chopp M., et al (2015), "Models and mechanisms of vascular dementia", Exp Neurol, 272, pp 97-108 94 Vorhees Charles V., Williams Michael T (2006), "Morris water maze: procedures for assessing spatial and related forms of learning and memory", Nature protocols, 1(2), pp 848-858 95 Wang C Y., Zheng W., et al (2011), "Huperzine A activates Wnt/beta-catenin signaling and enhances the nonamyloidogenic pathway in an Alzheimer transgenic mouse model", Neuropsychopharmacology, 36(5), pp 1073-89 96 Wang R., Yan H., et al (2006), "Progress in studies of huperzine A, a natural cholinesterase inhibitor from Chinese herbal medicine", Acta Pharmacol Sin, 27(1), pp 1-26 97 Wang Y., Tang X C., et al (2012), "Huperzine A alleviates synaptic deficits and modulates amyloidogenic and nonamyloidogenic pathways in APPswe/PS1dE9 transgenic mice", J Neurosci Res, 90(2), pp 508-17 98 Wasowicz W., Neve J., et al (1993), "Optimized steps in fluorometric determination of thiobarbituric acid-reactive substances in serum: importance of extraction pH and influence of sample preservation and storage", Clin Chem, 39(12), pp 2522-6 99 Watkins P B., Zimmerman H J., et al (1994), "Hepatotoxic effects of tacrine administration in patients with Alzheimer's disease", Jama, 271(13), pp 992-8 ix 100 West M J., Coleman P D., et al (1994), "Differences in the pattern of hippocampal neuronal loss in normal ageing and Alzheimer's disease", Lancet, 344(8925), pp 769-72 101 Winslow J T., Camacho F (1995), "Cholinergic modulation of a decrement in social investigation following repeated contacts between mice", Psychopharmacology (Berl), 121(2), pp 164-72 102 World Health Organization (1992), "The ICD-10 Classification of Mental and Behavioural Disorders Clinical descriptions and diagnostic guidelines", pp 4546 103 Xiao X Q., Wang R., et al (2000), "Protective effects of huperzine A on betaamyloid(25-35) induced oxidative injury in rat pheochromocytoma cells", Neurosci Lett, 286(3), pp 155-8 104 Xiao X Q., Yang J W., et al (1999), "Huperzine A protects rat pheochromocytoma cells against hydrogen peroxide-induced injury", Neurosci Lett, 275(2), pp 73-6 105 Y.C Chen., Y.A Sugiyama., et al (2005), "DPPH Radical-Scavenging Compounds from Dou-Chi, a Soybean Fermented Food", Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry, 69(5), pp 999-1006 106 Yamada M., Hayashida M., et al (2011), "Ameliorative effects of yokukansan on learning and memory deficits in olfactory bulbectomized mice", J Ethnopharmacol, 135(3), pp 737-46 107 Yang Y F., Qu S J., et al (2010), "Lycopodium alkaloids from Huperzia serrata", J Asian Nat Prod Res, 12(11), pp 1005-9 108 Yang Ya-Bing, Yang Xue-Qiong, et al (2008), "A New Flavone Glycoside from Huperzia serrata", Chinese Journal of Natural Medicines, 6(6), pp 408-410 109 Ying You‐Min, Liu Xiao‐Sa, et al (2014), "Lycopodium Alkaloids from Huperzia serrata", Helvetica Chimica Acta, 97, pp 110 Yu B P (1994), "Cellular defenses against damage from reactive oxygen species", Physiol Rev, 74(1), pp 139-62 x 111 Yuede C M., Dong H., et al (2007), "Anti-dementia drugs and hippocampaldependent memory in rodents", Behav Pharmacol, 18(5-6), pp 347-63 112 Zhang X Z., Qian S S., et al (2016), "Salvia miltiorrhiza: A source for antiAlzheimer's disease drugs", Pharm Biol, 54(1), pp 18-24 113 Zhao Q., Tang X C (2002), "Effects of huperzine A on acetylcholinesterase isoforms in vitro: comparison with tacrine, donepezil, rivastigmine and physostigmine", Eur J Pharmacol, 455(2-3), pp 101-7 114 Zhou H., Tan C H., et al (2003), "Serratene-type triterpenoids from Huperzia serrata", J Nat Prod, 66(10), pp 1328-32 xi PHỤ LỤC xii PHỤ LỤC Ảnh mẫu nghiên cứu xiii PHỤ LỤC Biên giám định tên khoa học xiv xv PHỤ LỤC Kết định lượng Huperzin A cao chiết Thạch tùng cưa theo hướng chiết alcaloid xvi Datafile Name:std-0.159-mg-ml-10ul-003.lcd Sample Name:std-0.159-mg-ml Sample ID:01 m AU 306nm,4nm 3115900 200 150 100 50 -50 0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 m in Hình Sắc ký đồ mẫu chuẩn huperzin A nồng độ 0,159 mg/ml Dataf ile Name:Cao-Thach-tung-PL5-10ul-004.lcd Sample Name:Cao-TD-PL5 Sample ID:01 mAU 250 306nm,4nm 225 200 2496591 175 150 125 100 75 50 25 0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 Hình Sắc ký đồ mẫu thử nồng độ 936 mg/ml xvii ... HÀ NỘI NGUYỄN THỊ THU HOÀI NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG THEO HƯỚNG CHỐNG SA SÚT TRÍ NHỚ CỦA THẠCH TÙNG RĂNG CƯA [HUPERZIA SERRATA (THUNB. ) TREVIS. ] TRÊN MỘT SỐ MƠ HÌNH THỰC NGHIỆM LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC... thể sa sút trí nhớ khác Một số thể sa sút trí nhớ nguyên nhân khác khơng phải bệnh Alzheimer hay bệnh mạch máu, kể đến sa sút trí nhớ thể Lewy, sa sút trí nhớ thể thái dương, sa sút trí nhớ bệnh... vitro 23 - Thực mục tiêu 2: Để nghiên cứu tác dụng tăng cường trí nhớ in vivo cao chiết Thạch tùng cưa, nhóm nghiên cứu tiến hành đánh giá tác dụng tăng cường trí nhớ mơ hình gây sa sút trí nhớ scopolamin