nghiên cứu bào chế viên hai lớp amoxicilin và acid clavulanic giải phóng kéo dài

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ ĐÌNH QUANG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN HAI LỚP AMOXICILIN VÀ ACID CLAVULANIC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÀ NỘI, NĂM 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ ĐÌNH QUANG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN HAI LỚP AMOXICILIN VÀ ACID CLAVULANIC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH : CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ 62720402 Người hướng dẫn khoa học : PGS TS Nguyễn Ngọc Chiến PGS TS Nguyễn Văn Long HÀ NỘI, NĂM 2019 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi Các số liệu, kết luận án trung thực chưa công bố công trình Lê Đình Quang LỜI CẢM ƠN Để hồn thành Luận án này, nhận tận tình giúp đỡ nhiều tập thể, cá nhân, thầy giáo, đồng nghiệp, bạn bè gia đình Cho phép tơi bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới: PGS TS Nguyễn Ngọc Chiến PGS TS Nguyễn Văn Long người thầy trực tiếp hướng dẫn, hết lịng giúp đỡ động viên tơi tâm hoàn thành luận án PGS TS Nguyễn Đăng Hịa tồn thể thầy Bộ mơn Bào chế - Trường Đại học Dược Hà Nội cung cấp cho kiến thức quý báu, tạo điều kiện thuận lợi động viên tơi q trình nghiên cứu thực luận án Các thầy cô anh chị em Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia, Bộ mơn Hóa đại cương – Vơ cơ, Bộ mơn Cơng nghiệp dược, Bộ mơn Hóa phân tích – Độc chất, Bộ mơn Vật lý – Hóa lý, Trường Đại học Dược Hà Nội tạo điều kiện giúp đỡ tơi hồn thành luận án Ban Giám Hiệu, Phịng Sau đại học- Trường Đại học Dược Hà Nội quan tâm, giúp đỡ tơi q trình học tập nghiên cứu Công ty cổ phần dược phẩm Hà Tây, Công ty cổ phần dược phẩm TW1, Công ty cổ phần dược phẩm TW2, Công ty cổ phần dược phẩm Sao Kim tạo điều kiện thuận lợi hỗ trợ cho tơi suốt q trình nghiên cứu thực luận án Tôi xin chân thành cảm ơn em sinh viên thực số nội dung luận án Tôi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới Gia đình người thân chia sẻ, động viên tơi có đủ nghị lực, tâm hoàn thành luận án Hà Nội, ngày 16 tháng năm 2019 Lê Đình Quang MỤC LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU, VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Đại cương amoxicilin kali clavulanat 1.1.1 Amoxicilin 1.1.2 Kali clavulanat 1.1.3 Độ ổn định amoxicilin kali clavulanat 1.1.4 Tỷ lệ phối hợp chế độ liều amoxicilin/acid clavulanic 10 1.1.5 Dược động học amoxicilin/acid clavulanic 12 1.2 Phương pháp định lượng amoxicilin kali clavulanat 12 1.3 Một số phương pháp đánh giá tương tác dược chất – tá dược 13 1.3.1 Phương pháp phân tích nhiệt 13 1.3.2 Phương pháp phân tích phổ 14 1.3.3 Đánh giá hình thái kính hiển vi điện tử quét 14 1.3.4 Phương pháp sắc ký 14 1.4 Đại cương viên nén nhiều lớp 15 1.4.1 Khái niệm 15 1.4.2 Ứng dụng viên nén nhiều lớp 15 1.4.3 Ưu, nhược điểm viên nén nhiều lớp 16 1.5 Hệ tác dụng kéo dài 16 1.5.1 Phân loại 16 1.5.2 Hệ giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước 16 1.5.3 Một số nghiên cứu dạng thuốc viên chứa amoxicilin giải phóng kiểm sốt 18 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24 2.1 Nguyên vật liệu 24 2.1.1 Nguyên liệu tá dược dùng cho bào chế 24 2.1.2 Hóa chất, dung mơi, chất chuẩn dùng cho kiểm nghiệm 25 2.2 Thiết bị nghiên cứu 25 2.3 Thuốc đối chiếu, thuốc thử 27 2.3.1 Thuốc thử 27 2.3.2 Thuốc đối chiếu 27 2.3.3 Địa điểm nghiên cứu 27 2.4 Nội dung nghiên cứu 27 2.5 Phương pháp nghiên cứu 27 2.5.1 Phương pháp xây dựng qui trình bào chế 27 2.5.2 Phương pháp đánh giá tiêu chất lượng độ ổn định viên 36 2.5.3 Phương pháp xử lý số liệu 43 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 44 3.1 Kết nghiên cứu tiền công thức 44 3.1.1 Kết đánh giá tương tác dược chất – tá dược 44 3.1.2 Khảo sát ảnh hưởng độ ẩm tá dược đến độ ổn định dược chất viên 56 3.2 Kết nghiên cứu xây dựng công thức bào chế viên nén lớp 60 3.2.1 Kết đánh giá giải phóng dược chất từ viên đối chiếu 60 3.2.2 Kết xây dựng công thức bào chế viên nén lớp 61 3.3 Nâng cấp qui trình bào chế đề xuất tiêu chuẩn chất lượng viên 96 3.3.1 Đề xuất tiêu chuẩn sở viên nén lớp 96 3.3.2 Xây dựng qui trình bào chế viên nén lớp amoxicilin acid clavulanic giải phóng kéo dài qui mơ 10.000 viên 101 3.3.3 Xác định yếu tố trọng yếu qui trình 104 3.3.4 Thẩm định qui trình bào chế viên nén lớp giải phóng kéo dài 108 3.4 Kết đánh giá độ ổn định viên nén lớp 116 3.4.1 Kết hình thức cảm quan 117 3.4.2 Kết hàm lượng dược chất 117 3.4.3 Kết độ hòa tan dược chất 119 3.5 Kết đánh giá tương đương hòa tan in vitro so với viên đối chiếu 121 CHƯƠNG BÀN LUẬN 124 4.1 Về đánh giá tương tác dược chất tá dược 124 4.2 Khảo sát ảnh hưởng độ ẩm tá dược đến độ ổn định viên nén 126 4.3 Về nghiên cứu xây dựng công thức viên nén lớp giải phóng kéo dài 127 4.3.1 Về lựa chọn dạng bào chế 127 4.3.2 Về xây dựng công thức viên nén lớp theo phương pháp A 128 4.3.3 Về xây dựng công thức viên nén lớp theo phương pháp B 131 4.3.4 Về xây dựng công thức màng bao bảo vệ 134 4.3.5 Về tối ưu hóa cơng thức bào chế viên nén 137 4.3.6 Về thành phần công thức viên bào chế viên đối chiếu 139 4.3.7 Về phương pháp bào chế viên nén lớp 139 4.3.8 Về trình bào chế viên nén qui mô 1000 viên 140 4.3.9 Về thẩm định qui trình sản xuất 142 4.4 Về theo dõi độ ổn định 146 4.5 Những đóng góp luận án 148 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 150 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU, VIẾT TẮT KÝ HIỆU AC AM BP CT DC DĐVN DSC EC GP GPKD GPN GSK HPC HPMC IR KC LDPE MCC MIC PEG PK/PD RH RSD SKD SSG T > MIC TCNSX TDKD tđ USP UV VBC VĐC VIẾT TẮT Acid clavulanic Amoxicilin British Pharmacopoeia (Dược điển Anh) Công thức Dược chất Dược điển Việt Nam Differential Scanning Calorimeter (Quét nhiệt vi sai) Ethyl cellulose Giải phóng Giải phóng kéo dài Giải phóng GlaxoSmithKline Hydroxy propyl celulose Hydroxy propyl methyl celulose Infrared spectroscopy (Phổ hồng ngoại) Kali clavulanat Low density polyethylene (Polyethylen tỷ trọng thấp) Microcrystalline cellulose (Cellulose vi tinh thể) Minimum Inhibitory Concentration (Nồng độ ức chế tối thiểu) Polyethylen glycol Pharmacokinetic/Pharmacodynamic (Dược động học/Dược lực học) Relative humidity (Độ ẩm tương đối) Relative Standard Deviation (Độ lệch chuẩn tương đối) Sinh khả dụng Sodium starch glycolat (Natri starch glycolat) Time > Minimum Inhibitory Concentration (Thời gian trì nồng độ kháng sinh nồng độ ức chế tối thiểu) Tiêu chuẩn nhà sản xuất Tác dụng kéo dài tương đương The United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ) Ultraviolet (Bức xạ tử ngoại) Viên bào chế Viên đối chiếu DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Độ tan amoxicilin trihydrat nước .3 Bảng 1.2 Lựa chọn chế độ liều dùng theo PK/PD 11 Bảng 1.3 Các loại polyme HPMC 17 Bảng 2.1 Nguyên liệu, tá dược sử dụng bào chế 24 Bảng 2.2 Hóa chất, dung mơi, chất chuẩn dùng cho kiểm nghiệm 25 Bảng 2.3 Thiết bị sử dụng nghiên cứu 25 Bảng 2.4 Công thức bào chế viên nén khảo sát ảnh hưởng độ ẩm tá dược đến độ ổn định dược chất viên nén 29 Bảng 2.5 Phương pháp bào chế viên nén lớp 30 Bảng 2.6 Khối lượng chuẩn thêm vào thẩm định độ 40 Bảng 3.1 Sự thay đổi màu sắc hàm lượng amoxicilin mẫu khảo sát (nguyên liệu amoxicilin trihydrat) sau tháng bảo quản (n=3) 44 Bảng 3.2 Sự thay đổi màu sắc hàm lượng amoxicilin (nguyên liệu natri amoxicilin) mẫu khảo sát sau tháng bảo quản (n=3) 45 Bảng 3.3 Sự thay đổi màu sắc hàm lượng kali clavulanat mẫu khảo sát sau tháng bảo quản (n=3) 47 Bảng 3.4 Pic thu nhiệt dược chất (n=2) 48 Bảng 3.5 Số sóng đặc trưng số nhóm chức quan trọng hỗn hợp dược chất thời điểm t=0 50 Bảng 3.6 Các nhóm tá dược đánh giá tương hợp dược chất – tá dược 51 Bảng 3.7 Tần số hấp thụ liên kết nhóm chức quan trọng phổ IR hỗn hợp dược chất thời điểm ban đầu (H0), mẫu chứa hỗn hợp dược chất nhóm tá dược, mẫu chứa hỗn hợp dược chất toàn tá dược .52 Bảng 3.8 Hình thức vỉ màu sắc viên mẫu T1, T2 58 Bảng 3.9 Công thức khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ Avicel PH102, talc, magnesi stearat lớp giải phóng .62 Bảng 3.10 Công thức khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ dicalci phosphat, natri starch glycolat lớp giải phóng .65 Bảng 3.11 Công thức khảo sát tỷ lệ polyme, magnesi stearat lớp giải phóng kéo dài .67 Bảng 3.12 Công thức khảo sát ảnh hưởng thơng số tạo hạt lớp giải phóng kéo dài 69 Bảng 3.13 Công thức khảo sát ảnh hưởng loại nguyên liệu tỷ lệ polyme 73 Bảng 3.14 Công thức bào chế mẫu M23 M24 73 Bảng 3.15 Cơng thức khảo sát polyme lớp giải phóng kéo dài 75 Bảng 3.16 Công thức mẫu khảo sát tỷ lệ amoxicilin lớp 76 Bảng 3.17 Công thức bào chế viên nhân 77 Bảng 3.18 Kết khảo sát vài thông số viên nhân 77 Bảng 3.19 Công thức màng bao khảo sát thơng số q trình bao phim 78 Bảng 3.20 Thông số bao loại màng bao 79 Bảng 3.21 Công thức khảo sát ảnh hưởng công thức màng bao .80 Bảng 3.22 Công thức bào chế viên nén trần biến đầu vào 88 Bảng 3.23 Danh sách yêu cầu biến đầu 88 Bảng 3.24 Các giá trị thống kê phương trình hồi qui 89 Bảng 3.25 Công thức tối ưu viên nén lớp .93 Bảng 3.26 Thơng số dự đốn, xác suất thất bại biến đầu 94 Bảng 3.27 Kết khảo sát viên bao công thức tối ưu 95 Bảng 3.28 Thông số q trình bao phim qui mơ 1000 viên/lơ .96 Bảng 3.29 Kết khảo sát phân bố kích thước tiểu phân nguyên liệu đầu vào số tiêu chất lượng viên nhân 97 Bảng 3.30 Kết khảo sát thông số máy ảnh hưởng đến chất lượng viên bao .98 Bảng 3.31 Chỉ tiêu độ đồng khối lượng, độ cứng viên bao qui mô 1000 viên .99 giai ph6ng duqc I 04.1 % d6 tlwc t� gicr dfiu tien da giai ph6ng htt cac gio sau khong gi d� giai ph6ng nCra): - Trang 64, ktt qua nghien Cl.Ill l09i bo hJa ch9n ta du9·c 6n dinh dicalci phosphat nhtrng chtra thfiy tac gia nghien cuu lo�i khac d� thay th�: - M(>t s6 ph�n nhAm !fin gifra acid clavulanic va kali clavulanat (trang 40, 60, 68); - T�i tac gi:i str d�111g cac moi tnrong pH 1,2; 4,5 va 6,8 d� danh gia? Cac moi trnong acid ki�m se :inh lmcrng nlm th� nao t6i d(> 611 djnh cua ho�t chfit n:iy u6ng? - B6 sung tieu chdn v:i th:\nh ph:\11 ct"1a enc lwt compact da s!'.r d�mg; - Phdn k�t lu:�11 ccrn so s:\i c:\n b6 sung t6m tftt kJt qua va s6 li�u da nghien ct'.ru: - Con nhi�u loi chinh tn (trang 22, 26, 39, 41, 61,62, 63, 66, 67, 75) N{li dung c1i:1 111()11 :'111 d:i ctm,rc c6ng hti trcn de t::ip chi chuycn nganh v:i gi:i tri ld1oa h9c c,b de ding trinh d:'i cfrng bf1: Ba bai b:io du9·c d:'mg tn:n 1,1p chi Duc;,c hQc ph(1 hgp voi n(>i dung ct"ia lu?n an, ph:in anh du·qc nhi)'ng n◊i dung chinh ct'ia d� tai lu�n an va c6 gia tri khoa h9c 161 Nh�n xct ba11 16m dt: 13an 16111 I�! da phan anh dtrQ'C 16m (�I nhfrng n◊i dung chinh CLl8 luJn an phu hc;rp v6'i cac q·ui djnh chung v� b6 q1c va n◊i dung ct'1a_ m◊t ban t6m tAt lu�n an tien si K�t lu�n chung: M�c du m