nghiên cứu bào chế vi cầu chứa leuprolid acetat định hướng dùng đường tiêm

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THẾ PHƯƠNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VI CẦU CHỨA LEUPROLID ACETAT ĐỊNH HƯỚNG DÙNG ĐƯỜNG TIÊM LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2020 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THẾ PHƯƠNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VI CẦU CHỨA LEUPROLID ACETAT ĐỊNH HƯỚNG DÙNG ĐƯỜNG TIÊM LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC 8720202 Người hướng dẫn khoa học: TS Trần Thị Hải Yến HÀ NỘI 2020 LỜI CẢM ƠN Đầu tiên em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến: TS Trần Thị Hải Yến Người tận tâm dẫn, hết lòng giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho em suốt thời gian nghiên cứu, thực đề tài Em xin chân thành cảm ơn quý thầy cô, anh chị kĩ thuật viên Bộ mơn Bào chế hết lịng quan tâm, giúp đỡ tạo điều kiện tốt để em hồn thành luận văn Em xin chân thành cảm ơn quý thầy cô Ban giám hiệu nhà trường, phòng ban cán nhân viên Trường Đại học Dược Hà Nội, người tạo điều kiện cho em học tập tiếp thu kiến thức suốt thời gian qua Cuối cùng, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, đồng nghiệp, bạn bè em sinh viên đồng hành, giúp đỡ em suốt q trình thực đề tài hồn thành luận văn Hà Nội, ngày 15 tháng năm 2020 Học viên Nguyễn Thế Phương MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN 1.1 Đại cương leuprolid acetat 1.1.1 Cơng thức hóa học 1.1.2 Tính chất lý hóa 1.1.3 Một vài thông số dược động học 1.1.4 Tác dụng dược lý 1.1.5 Chỉ định 1.1.6 Lịch sử phát triển thuốc giải phóng kéo dài leuprolid acetat 1.2 Tổng quan vi cầu PLGA mang dược chất 1.2.1 Tổng quan PLGA 1.2.2 Tổng quan vi cầu PLGA 1.2.3 Một số phương pháp bào chế vi cầu PLGA 1.2.4 Một số yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất nạp dược chất bào chế vi cầu phương pháp nhũ hóa kép 15 1.2.5 Một số nghiên cứu vi cầu PLGA-LA 24 Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27 2.1 Đối tượng nghiên cứu, nguyên liệu, thiết bị nghiên cứu 27 2.2 Nội dung nghiên cứu 28 2.3 Phương pháp nghiên cứu 29 2.3.1 Khảo sát tiền công thức vi cầu PLGA-LA 29 2.3.2 Phương pháp bào chế vi cầu PLGA-LA 30 2.3.3 Phương pháp đánh giá vi cầu PLGA-LA 32 2.3.4 Phương pháp định lượng dược chất 35 2.3.5 Phương pháp phân tích nhiệt quét vi sai (DSC) 40 2.3.6 Phương pháp quang phổ hồng ngoại chuyển đổi Fourier (FTIR) 40 2.3.7 Phương pháp xử lý số liệu 41 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 42 3.1 Thẩm định phương pháp định lượng leuprolid acetat vi cầu 42 3.1.1 Độ thích hợp hệ thống 42 3.1.2 Độ đặc hiệu phương pháp 42 3.1.3 Độ tuyến tính 44 3.1.4 Độ phương pháp 45 3.1.5 Độ xác 46 3.2 Khảo sát tiền công thức vi cầu PLGA-LA 48 3.2.1 Phổ nhiệt quét vi sai 48 3.2.2 Phổ FTIR 51 3.2.3 Hàm hượng leuprolid acetat 54 3.2.4 Khảo sát tương tác dược chất PLGA pH 7,4 56 3.3 Khảo sát ảnh hưởng số thông số kỹ thuật bào chế vi cầu phương pháp nhũ hóa kép 57 3.3.1 Ảnh hưởng phương pháp tạo nhũ tương N/D 57 3.3.2 Ảnh hưởng phương pháp rắn hóa vi cầu 60 3.3.3 Ảnh hưởng pH pha nước nội 63 3.3.4 Ảnh hưởng thời gian nhũ hóa lần 65 3.3.5 Ảnh hưởng thể tích pha lỗng 67 3.4 Một số đặc tính vi cầu PLGA-LA 71 Chương BÀN LUẬN 74 4.1 Nghiên cứu tiền công thức 74 4.1.1 Phân tích nhiệt quét vi sai 75 4.1.2 Phổ hồng ngoại FTIR 76 4.2 Một số thơng số kỹ thuật q trình bào chế vi cầu LA phương pháp nhũ hóa kép bốc dung môi 77 4.2.1 Về thông số kỹ thuật giai đoạn nhũ hóa 77 4.2.2 Về phương pháp rắn hóa vi cầu 78 4.2.3 Về thể tích pha loãng 79 4.2.4 Về pH pha nước nội 80 4.2.5 Đặc tính vi cầu PLGA-LA 81 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 83 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Danh mục ký hiệu, chữ viết tắt Tên viết tắt Tên đầy đủ CNH Chất nhũ hóa DCM Dicloromethan DMHC Dung mơi hữu DSC Phân tích nhiệt quét vi sai (Differential scanning calorimetry) EA Ethyl acetat EE% Hiệu suất nạp dược chất (Entrapment efficiency) EF Ethyl format FDA Cục quản lý thực phẩm dược phẩm Hoa Kì (Food and drug administration) FTIR Quang phổ hồng ngoại chuyển đổi Fourier (Fourier-transform infrared spectroscopy) GnRH Hormon giải phóng gonadotropin (Gonadotropin release hormon) HPLC Sắc ký lỏng hiệu cao (High-performance liquid chromatography) kl/kl Khối lượng/khối lượng kl/tt Khối lượng/thể tích KLPT Khối lượng phân tử KTTP Kích thước tiểu phân LA Leuprolid acetat LClt Hàm lượng phần trăm dược chất vi cầu lý thuyết LCtt Hàm lượng phần trăm dược chất vi cầu thực tế N/D Nước/dầu N/D/N Nước/dầu/nước NT1 Nhũ tương NT2 Nhũ tương O Pha dầu PEG Polyethylen glycol PLA Polylactic acid PLGA Poly(lactic-co-glycolic) acid PLGA - LA Vi cầu PLGA chứa dược chất leuprolid acetat PVA Alcol polyvinyl SKĐ Sắc ký đồ Td Nhiệt độ phân hủy Tg Nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh TKHH Tinh khiết hóa học TKPT Tinh khiết phân tích Tm Nhiệt độ nóng chảy tt/tt Thể tích/thể tích W1 Pha nước nội W2 Pha nước ngoại Danh mục hình vẽ, đồ thị Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo leuprolid acetat Hình 1.2 Cấu trúc poly(lactic-co-glycolic) acid Hình 1.3 Quá trình rắn hóa vi cầu PLGA [43] 12 Hình 2.1 Trình tự bào chế vi cầu PLGA-LA 32 Hình 3.1 Sắc ký đồ mẫu trắng 43 Hình 3.2 Sắc ký đồ mẫu placebo 43 Hình 3.3 Sắc ký đồ mẫu chuẩn 43 Hình 3.4 Sắc ký đồ mẫu thử 43 Hình 3.5 Phổ UV mẫu chuẩn 43 Hình 3.6 Phổ UV mẫu thử 43 Hình 3.7 Đồ thị biểu diễn mối tương quan diện tích peak nồng độ leuprolid acetat 44 Hình 3.8 Phổ nhiệt quét vi sai PLGA (A), LA (B), hỗn hợp vật lý LAPLGA thời điểm ban đầu (C), ngày thứ (D), ngày thứ 21 (E), ngày thứ 48 (F) 48 Hình 3.9 Phổ nhiệt quét vi sai gelatin (A), LA (B), hỗn hợp vật lý LAgelatin thời điểm ban đầu (C), ngày thứ (D), ngày thứ 21 (E), ngày thứ 48 (F) 49 Hình 3.10 Phổ nhiệt quét vi sai D-mannitol (A), LA (B), hỗn hợp vật lý LA-D-mannitol thời điểm ban đầu (C), ngày thứ (D), ngày thứ 21 (E), ngày thứ 48 (F) 49 Hình 3.11 Phổ nhiệt quét vi sai gelatin (A), LA (B), hỗn hợp đông khô LAgelatin thời điểm ban đầu (C), ngày thứ (D), ngày thứ 21 (E), ngày thứ 48 (F) 50 Hình 3.12 Phổ FTIR LA, gelatin, hỗn hợp vật lý LA-gelatin 51 Hình 3.13 Phổ FTIR LA, PLGA, hỗn hợp vật lý LA-PLGA 52 Hình 3.14 Phổ FTIR LA, D-mannitol, hỗn hợp vật lý LA-D-mannitol 52 Hình 3.15 Phổ FTIR LA, gelatin, hỗn hợp đơng khơ LA-gelatin 53 Hình 3.16 Hàm lượng LA so với ban đầu hỗn hợp dược chất - tá dược thời điểm ngày đầu, ngày thứ 7, 21 48 55 Hình 3.17 Phổ nhiệt quét vi sai màng PLGA (A), tá dược PLGA (B), dược chất LA (C), hỗn hợp vật lý LA-PLGA (D) 56 Hình 3.18 Hình ảnh tiểu phân nhũ tương N/D/N sử dụng thiết bị đồng hóa tốc độ cao (A) ; siêu âm đầu dị (B) 58 Hình 3.19 Ảnh hưởng phương pháp rắn hóa vi cầu đến kích thước tiểu phân hiệu suất nạp dược chất 61 Hình 3.20 Ảnh hưởng pH pha nước nội đến hiệu suất nạp dược chất 64 Hình 3.21 Ảnh hưởng thời gian nhũ hóa lần đến kích thước tiểu phân hiệu suất nạp dược chất 66 Hình 3.22 Ảnh hưởng thể tích dung dịch pha lỗng đến kích thước vi cầu hiệu suất nạp dược chất 68 Hình 3.23 Trình tự bào chế vi cầu PLGA-LA 70 Hình 3.24 Đồ thị phân bố kích thước tiểu phân vi cầu PLGA-LA 72 Hình 3.25 Hình ảnh chụp FESEM vi cầu PLGA-LA: (A) phóng đại 100 lần, (B) phóng đại 1000 lần 72 Hình 3.26 Phổ nhiệt quét vi sai vi cầu PLGA-LA (A), PLGA (B), dược chất LA (C), gelatin (D) 72 dược tăng hàm lượng dược chất vi cầu tăng [41], [42] Nguyên nhân tá dược sử dụng nghiên cứu khác (PLGA 50:50 PLGA 75:25) với đặc điểm tính chất lý hóa khác (Tg, KLPT, số lượng nhóm chức acid cuối mạch/1mol tá dược ), nên khả tương tác với dược chất khác nhau, kết tính chất nhiệt tá dược PLGA vi cầu thay đổi khác [33] Khi so với nghiên cứu thực môn Bào chế trước đây, vi cầu bào chế theo trình tự bào chế nghiên cứu có hiệu suất nạp dược chất cao ~1,6 lần, kích thước tiểu phân lớn So sánh hình ảnh chụp hình thái bề mặt vi cầu nghiên cứu nghiên cứu nhóm tác giả Trần Thị Hải Yến, nhận thấy kích thước vi cầu lớn hơn, đa số vi cầu có bề mặt trơn nhẵn hơn, không quan sát thấy lỗ rỗng bề mặt độ phóng đại 1000x Nguyên nhân q trình sục khí nitơ giai đoạn rắn hóa vi cầu giúp cho vi cầu nhanh chóng rắn lại so với phương pháp loại bỏ dung môi hữu cách cất quay áp suất giảm [1] Ngồi ra, tiêu chí quan trọng để đánh giá vi cầu giải phóng kéo dài khả giải phóng dược chất Do số nguyên nhân nên nhóm nghiên cứu chưa thực khảo sát tiêu chí Và nội dung cần tiến hành thời gian tới 82 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN Sau thời gian thực hiện, nghiên cứu hoàn thành nội dung nghiên cứu cụ thể sau: Nghiên cứu tiền công thức khảo sát chứng minh tương hợp dược chất leuprolid acetat tá dược PLGA, gelatin, D-mannitol phương pháp FTIR, DSC HPLC; dược chất PLGA có tương tác tĩnh điện mơi trường đệm pH 7,4 phương pháp DSC Nghiên cứu khảo sát số thông số kỹ thuật bào chế vi cầu phương pháp nhũ hóa kép quy mơ phịng thí nghiệm với cơng thức đây: Pha Thành phần Pha nước nội 1ml dung dịch pha nước nội (pH 7,4) chứa 50 mg LA 25 mg gelatin Pha dầu 4ml DCM có 400 mg PLGA Pha nước ngoại 10 ml PVA 1% (kl/tt), NaCl 1,5% (kl/tt) Dung dịch pha loãng 40 ml PVA 1% (kl/tt), NaCl 1,5% (kl/tt) Từ đó, lựa chọn thơng số kỹ thuật: nhũ hóa lần máy siêu âm đầu dị (cơng suất 30% 60 giây), nhũ hóa lần máy đồng hóa tốc độ cao (4.000 vòng/phút 30 giây), loại bỏ dung mơi cách kết hợp pha lỗng (thể tích dung dịch pha lỗng 40ml) sục khí nitơ (tốc độ sục khí 20ml/phút 25 phút) Vi cầu bào chế theo công thức bào chế thông số kỹ thuật có KTTP trung bình 27,24 µm; Span 1,24; hiệu suất nạp dược chất đạt 53,68% 83 KIẾN NGHỊ Tuy q trình nghiên cứu, nhóm nghiên cứu gặp nhiều khó khăn thời gian, thiết bị, hóa chất , dựa kết đạt cần thiết việc tiếp tục nghiên cứu bào chế vi cầu PLGA-LA, nghiên cứu đưa số kiến nghị sau: Tiếp tục khảo sát yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất nạp dược chất để làm tăng khả bao giữ dược chất vi cầu Khảo sát khả giải phóng dược chất in vitro vi cầu bào chế 84 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt: Trần Thị Hải Yến (2019), "Nghiên cứu bào chế đánh giá vi cầu leuprolid acetat giải phóng kéo dài sử dụng poly(lactic-co-glycolic) acid làm chất mang", Tạp chí Dược học, tập 59(số 3), tr 07-10 Tiếng Anh: Adjei Akwete Lex , Hsu L (1993), "Leuprolide and other LH-RH analogues", Stability and Characterization of Protein and Peptide Drugs Case Histories, pp 159-199 Alex Rainer , Bodmeier Roland (1990), "Encapsulation of water-soluble drugs by a modified solvent evaporation method I Effect of process and formulation variables on drug entrapment", Journal of microencapsulation, 7(3), pp 347355 Ansary Rezaul H, Awang Mohamed B et al (2014), "Biodegradable poly (D, Llactic-co-glycolic acid)-based micro/nanoparticles for sustained release of protein drugs-A review", Tropical Journal of Pharmaceutical Research, 13(7), pp 1179-1190 Astaneh Reyhaneh, Nafissi‐Varcheh Nastaran et al (2007), "Zinc–leuprolide complex: preparation, physicochemical characterization and release behaviour from in situ forming implant", Journal of peptide science: an official publication of the European Peptide Society, 13(10), pp 649-654 Avgoustakis Konstantinos (2005), "Polylactic-co-glycolic acid (PLGA)", Encyclopedia of biomaterials and biomedical engineering Taylor & Francis, pp 1-11 Azimi Bahareh, Nourpanah Parviz et al (2014), "Poly (lactide-co-glycolide) fiber: An overview", Journal of Engineered Fibers and Fabrics, 9(1), pp 47-66 Beck Lee R, Cowsar Donald R et al (1979), "A new long-acting injectable microcapsule system for the administration of progesterone", Fertility and sterility, 31(5), pp 545-551 Blasi Paolo (2019), "Poly(lactic acid)/poly(lactic-co-glycolic acid)-based microparticles: an overview", Journal of Pharmaceutical Investigation, 49(4), pp 337-346 10 Castellanos Ingrid J, Carrasquillo Karen G et al (2001), "Encapsulation of bovine serum albumin in poly (lactide‐co‐glycolide) microspheres by the solid‐in‐oil‐ in‐water technique", Journal of pharmacy and pharmacology, 53(2), pp 167178 11 Cebi Nur, Durak M Zeki et al (2016), "An evaluation of Fourier transforms infrared spectroscopy method for the classification and discrimination of bovine, porcine and fish gelatins", Food Chemistry, 190, pp 1109-1115 12 Chadha Renu , Bhandari Swati (2014), "Drug–excipient compatibility screening—role of thermoanalytical and spectroscopic techniques", Journal of pharmaceutical and biomedical analysis, 87, pp 82-97 13 Chaisri Wasana, Ghassemi Amir H et al (2011), "Enhanced gentamicin loading and release of PLGA and PLHMGA microspheres by varying the formulation parameters", Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 84(2), pp 508-514 14 Cho Seong Wan, Song Seh Hyon et al (2000), "Effects of solvent selection and fabrication method on the characteristics of biodegradable poly (lactide-coglycolide) microspheres containing ovalbumin", Archives of pharmacal research, 23(4), pp 385-390 15 Cohen-Sela Einat, Chorny Michael et al (2009), "A new double emulsion solvent diffusion technique for encapsulating hydrophilic molecules in PLGA nanoparticles", Journal of controlled release, 133(2), pp 90-95 16 Du Lina, Cheng Junping et al (2006), "Biodegradable PLGA microspheres as a sustained release system for a new luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) antagonist", Chemical and pharmaceutical bulletin, 54(9), pp 12591265 17 Ficheux M-F, Bonakdar L et al (1998), "Some stability criteria for double emulsions", Langmuir, 14(10), pp 2702-2706 18 Fowler Jr Jackson E, Flanagan Michael et al (2000), "Evaluation of an implant that delivers leuprolide for year for the palliative treatment of prostate cancer", Urology, 55(5), pp 639-642 19 Freytag T, Dashevsky A et al (2000), "Improvement of the encapsulation efficiency of oligonucleotide-containing biodegradable microspheres", Journal of controlled release, 69(1), pp 197-207 20 Giri Tapan Kumar, Choudhary Chhatrapal et al (2013), "Prospects of pharmaceuticals and biopharmaceuticals loaded microparticles prepared by double emulsion technique for controlled delivery", Saudi Pharmaceutical Journal, 21(2), pp 125-141 21 Gorain Bapi, Choudhury Hira et al (2018), "Drug–Excipient Interaction and Incompatibilities", Dosage Form Design Parameters, pp 363-402 22 Graves Richard A, Pamujula Sarala et al (2004), "Effect of different ratios of high and low molecular weight PLGA blend on the characteristics of pentamidine microcapsules", International journal of pharmaceutics, 270(1-2), pp 251-262 23 Hara Takuji (2003), "LHRH analogues", Innovation in the pharmaceutical industry: the process of drug discovery and development, pp 106-130 24 ICH (2016), ICH guideline Q3C (R6) on Impurities: Guideline for Residual Solvents 25 Iqbal Muhammad, Zafar Nadiah et al (2015), "Double emulsion solvent evaporation techniques used for drug encapsulation", International journal of pharmaceutics, 496(2), pp 173-190 26 Jain Anjali, Kunduru Konda Reddy et al (2016), "Injectable formulations of poly (lactic acid) and its copolymers in clinical use", Advanced drug delivery reviews, 107, pp 213-227 27 Jamil George Leal (2013), Rethinking the Conceptual Base for New Practical Applications in Information Value and Quality, IGI Global, USA 28 Japanese Pharmacopoeia Commission (2016), "Leuprorelin Acetate", The Japanese Pharmacopoeia 17th edition (English version), pp 1150-1152 29 Jiao Jim , Burgess Diane J (2008), "Multiple emulsion stability: pressure balance and interfacial film strength", Multiple emulsions: technology and applications Hoboken, NJ: Wiley-Interscience, pp 1-28 30 Katou Hajime, Wandrey Anne Julia et al (2008), "Kinetics of solvent extraction/evaporation process for PLGA microparticle fabrication", International journal of pharmaceutics, 364(1), pp 45-53 31 Kissel T, Brich Z et al (1991), "Parenteral depot-systems on the basis of biodegradable polyesters", Journal of controlled release, 16(1-2), pp 27-41 32 Luan Xiaosong, Skupin Marc et al (2006), "Key parameters affecting the initial release (burst) and encapsulation efficiency of peptide-containing poly (lactideco-glycolide) microparticles", International journal of pharmaceutics, 324(2), pp 168-175 33 Makadia Hirenkumar K , Siegel Steven J (2011), "Poly lactic-co-glycolic acid (PLGA) as biodegradable controlled drug delivery carrier", Polymers, 3(3), pp 1377-1397 34 Mao Shirui, Xu Jing et al (2007), "Effect of WOW process parameters on morphology and burst release of FITC-dextran loaded PLGA microspheres", International journal of pharmaceutics, 334(1-2), pp 137-148 35 Martín-Sabroso C, Fraguas-Sánchez AI et al (2015), "Critical attributes of formulation and of elaboration process of PLGA-protein microparticles", International journal of pharmaceutics, 480(1-2), pp 27-36 36 Mehta Rahul C, Thanoo BC et al (1996), "Peptide containing microspheres from low molecular weight and hydrophilic poly (d, l-lactide-co-glycolide)", Journal of controlled release, 41(3), pp 249-257 37 Meng ZX, Wang YS et al (2010), "Electrospinning of PLGA/gelatin randomlyoriented and aligned nanofibers as potential scaffold in tissue engineering", Materials Science and Engineering: C, 30(8), pp 1204-1210 38 Mishra Munmaya (2015), "Emulsion-Solvent Removal System for Drug Delivery", Handbook of Encapsulation and Controlled Release, pp 1005-1058 39 Ogawa Yasuaki, Okada Hiroaki et al (1989), "Controlled release of LHRH agonist, leuprolide acetate, from microcapsules: serum drug level profiles and pharmacological effects in animals", Journal of pharmacy and pharmacology, 41(7), pp 439-444 40 Ogawa Yasuaki, Yamamoto Masaki et al (1988), "A new technique to efficiently entrap leuprolide acetate into microcapsules of polylactic acid or copoly (lactic/glycolic) acid", Chemical and pharmaceutical bulletin, 36(3), pp 10951103 41 Okada Hiroaki, Doken Yayoi et al (1994), "Preparation of three-month depot injectable microspheres of leuprorelin acetate using biodegradable polymers", Pharmaceutical Research, 11(8), pp 1143-1147 42 Okada Hiroaki, Yamamoto Masaki et al (1994), "Drug delivery using biodegradable microspheres", Advances in Drug Delivery Systems, pp 121-129 43 Park Kinam, Skidmore Sarah et al (2019), "Injectable, long-acting PLGA formulations: Analyzing PLGA and understanding microparticle formation", Journal of controlled release, 304, pp 125-134 44 Periti Piero, Mazzei Teresita et al (2002), "Clinical pharmacokinetics of depot leuprorelin", Clinical pharmacokinetics, 41(7), pp 485-504 45 Pharmatimes.com, Bayer discontinues Viadur due to 'diminished market demand', http://www.pharmatimes.com/news/bayer_discontinues_viadur_due_to_dimin ished_market_demand_991681, Ngày truy cập: 15/08/2019 46 Plosker Greg L , Brogden Rex N (1994), "Leuprorelin", Drugs, 48(6), pp 930967 47 Rahimi Mehdi, Mobedi Hamid et al (2016), "Aqueous stability of leuprolide acetate: effect of temperature, dissolved oxygen, pH and complexation with βcyclodextrin", Pharmaceutical development and technology, 21(1), pp 108115 48 Ramazani F, Chen W et al (2015), "Formulation and characterization of microspheres loaded with imatinib for sustained delivery", International journal of pharmaceutics, 482(1-2), pp 123-130 49 Ramazani Farshad, Chen Weiluan et al (2016), "Strategies for encapsulation of small hydrophilic and amphiphilic drugs in PLGA microspheres: state-of-theart and challenges", International journal of pharmaceutics, 499(1-2), pp 358367 50 Rosca Iosif Daniel, Watari Fumio et al (2004), "Microparticle formation and its mechanism in single and double emulsion solvent evaporation", Journal of controlled release, 99(2), pp 271-280 51 Rowe Raymond C, Sheskey Paul et al (2009), Handbook of pharmaceutical excipients, Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association, USA 52 Sah Hongkee (2000), "Ethyl formate - alternative dispersed solvent useful in preparing PLGA microspheres", International journal of pharmaceutics, 195(12), pp 103-113 53 Schally Andrew V, Arimura A et al (1971), "Isolation and properties of the FSH and LH-releasing hormone", Biochemical and biophysical research communications, 43(2), pp 393-399 54 Sharma Vikas K , Kalonia Devendra S (2004), "Effect of vacuum drying on protein-mannitol interactions: the physical state of mannitol and protein structure in the dried state", Aaps Pharmscitech, 5(1), pp 58 55 Sophocleous Andreas M (2009), Mechanistic Investigation of Peptide Sorption and Acylation in Poly (lactic-co-glycolic acid), The University of Michigan, USA 56 Sophocleous Andreas M, Desai Kashappa-Goud H et al (2013), "The nature of peptide interactions with acid end-group PLGAs and facile aqueous-based microencapsulation of therapeutic peptides", Journal of controlled release, 172(3), pp 662-670 57 Stevenson Cynthia L, Leonard John J et al (1999), "Effect of peptide concentration and temperature on leuprolide stability in dimethyl sulfoxide", International journal of pharmaceutics, 191(2), pp 115-129 58 Takada Naoki , Kawabe Hideo (2019), "Leuprorelin (Leuplin, Lupron, Viadur)", Drug Discovery in Japan, pp 65-84 59 Tolis G, Ackman D et al (1982), "Tumor growth inhibition in patients with prostatic carcinoma treated with luteinizing hormone-releasing hormone agonists", Proceedings of the National Academy of Sciences, 79(5), pp 16581662 60 Tornberg Eva , Hermansson A‐M (1977), "Functional characterization of protein stabilized emulsions: effect of processing", Journal of Food Science, 42(2), pp 468-472 61 U.S Food and Drug Administration, FDA Approved Drug Products, https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm, Ngày truy cập: 15/04/2020 62 United States Pharmacopeial Convention (2018), "Injections and Implanted Drug Products (Parenterals)-Product Quality Tests", United States Pharmacopeia and National Formulary (USP 41‐NF 36), pp 5915-5921 63 US National Library of Medicine, Drug Label Information, https://dailymed.nlm.nih.gov/, Ngày truy cập: 15/04/2020 64 Wang Juan , Schwendeman Steven P (1999), "Mechanisms of solvent evaporation encapsulation processes: prediction of solvent evaporation rate", Journal of pharmaceutical sciences, 88(10), pp 1090-1099 65 Wilson Andrea C, Vadakkadath Meethal Sivan et al (2007), "Leuprolide acetate: a drug of diverse clinical applications", Expert opinion on investigational drugs, 16(11), pp 1851-1863 66 Wischke Christian , Schwendeman Steven P (2008), "Principles of encapsulating hydrophobic drugs in PLA/PLGA microparticles", International journal of pharmaceutics, 364(2), pp 298-327 67 Woo Byung H, Kostanski Janusz W et al (2001), "Preparation, characterization and in vivo evaluation of 120-day poly (D, L-lactide) leuprolide microspheres", Journal of controlled release, 75(3), pp 307-315 68 Woo Byung Ho, Na Kyu-Heum et al (2002), "In vitro characterization and in vivo testosterone suppression of 6-month release poly (D, L-lactide) leuprolide microspheres", Pharmaceutical Research, 19(4), pp 546-550 69 Yang Yi-Yan, Chia Hui-Hui et al (2000), "Effect of preparation temperature on the characteristics and release profiles of PLGA microspheres containing protein fabricated by double-emulsion solvent extraction/evaporation method", Journal of controlled release, 69(1), pp 81-96 70 Yang Yi-Yan, Chung Tai-Shung et al (2000), "Effect of preparation conditions on morphology and release profiles of biodegradable polymeric microspheres containing protein fabricated by double-emulsion method", Chemical Engineering Science, 55(12), pp 2223-2236 PHỤ LỤC Phụ lục 3.1 Phổ nhiệt quét vi sai LA Phụ lục 3.2 Phổ nhiệt quét vi sai PLGA Phụ lục 3.3 Phổ nhiệt quét vi sai D-mannitol Phụ lục 3.4 Phổ nhiệt quét vi sai gelatin Phụ lục 3.5 Phổ nhiệt quét vi sai hỗn hợp vật lý LA-PLGA Phụ lục 3.6 Phổ nhiệt quét vi sai màng PLGA Phụ lục 3.7 Phổ nhiệt quét vi sai vi cầu PLGA-LA Phụ lục 3.8 Phổ FTIR LA Phụ lục 3.9 Phổ FTIR gelatin Phụ lục 3.10 Phổ FTIR PLGA Phụ lục 3.11 Phổ FTIR D-mannitol Phụ lục 3.12 Phổ FTIR hỗn hợp vật lý LA-gelatin Phụ lục 3.13 Phổ FTIR hỗn hợp vật lý LA-PLGA Phụ lục 3.14 Phổ FTIR hỗn hợp vật lý LA-D-mannitol Phụ lục 3.15 Phổ FTIR hỗn hợp đông khô LA-gelatin Phụ lục 3.16 Sắc ký đồ hỗn hợp vật lý LA-PLGA Phụ lục 3.17 Sắc ký đồ hỗn hợp vật lý LA-D-mannitol Phụ lục 3.18 Sắc ký đồ hỗn hợp vật lý LA-gelatin Phụ lục 3.19 Sắc ký đồ hỗn hợp đông khơ LA-gelatin Phụ lục 3.20 PLGA tích điện âm pH7,4 Phụ lục 3.21 Các vị trí tích điện dương LA pH7,4 ... ứng yêu cầu hiệu quả, an tồn ổn định Vì thế, chúng tơi tiến hành thực đề tài: « Nghiên cứu bào chế vi cầu chứa leuprolid acetat định hướng dùng đường tiêm » với mục tiêu sau: Nghiên cứu tiền... NỘI NGUYỄN THẾ PHƯƠNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VI CẦU CHỨA LEUPROLID ACETAT ĐỊNH HƯỚNG DÙNG ĐƯỜNG TIÊM LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC 8720202 Người hướng dẫn khoa học:... dùng bào chế (mg) mgelatin: khối lượng gelatin dùng bào chế (mg) mPLGA: khối lượng PLGA dùng bào chế (mg) mvi cầu: khối lượng vi cầu khô cân để định lượng (mg) mLA: khối lượng LA vi cầu khô định